NO130113B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO130113B
NO130113B NO01381/68A NO138168A NO130113B NO 130113 B NO130113 B NO 130113B NO 01381/68 A NO01381/68 A NO 01381/68A NO 138168 A NO138168 A NO 138168A NO 130113 B NO130113 B NO 130113B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
indolyl
compound
acetate
methyl
Prior art date
Application number
NO01381/68A
Other languages
English (en)
Inventor
M Sherlock
Original Assignee
Scherico Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Scherico Ltd filed Critical Scherico Ltd
Publication of NO130113B publication Critical patent/NO130113B/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av den terapeutisk aktive a-glycerylester av indomethacin.
Foreliggende oppfinnelse, angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av den terapeutisk aktive a-glycerylesteren av indomethacin av formelen
Antiinflammatoriske midler som' avstedkommer et minimum
av uonskede bivirkninger har vært etterspurt i lang tid. Steroider med cortison-lignende aktivitet har vært anvendt for behandling av be-tennelser, men slike steroider frembringer uonskede bivirkninger såsom elektrolytforstyrrelser og tilbakeholdelse av vann. Derivater av
3-indolyl-alkansyrer har vist seg å være effektive antiinflammatoriske midler som er hovedsakelig fri for de bivirkninger som hefter ved steroider. Disse syrer har også antipyretiske og analgetiske virkninger. Imidlertid oppviser disse derivater av 3-indolyl-alkansyrer uheldigvis andre bivirkninger, f.eks. en tendens til å medfore ulcer-dannelse i mage- og innvollsregionene ved oral administrering. Ennskjont således anvendelsen av disse 3-indolyl-alkansyrer representerer en forbedring sammenlignet med steroid-terapien, har også disse syrer visse uonskede egenskaper. De vanlige salter og estere viste seg ikke å gi noen ve-sentlige fordeler fremfor de frie syrer, og de er ofte svakere enn de frie syrer med hensyn på antiinflammatorisk, antipyretisk og analgetisk virkning.
Indomethacin, eller 1-(p-klorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl-eddiksyre er en kjent forbindelse med gode antiinflammatoriske egenskaper, men er beheftet med de ovenfor angitte uonskede egenskaper.
Det har nå ganske overraskende vist seg at a-glycerylesteren av indomethacin praktisk talt utviser den samme antiinflammatoriske, antipyretiske og analgetiske virkning som indomethacin, men tolereres langt bedre i mage- og innvollsregionene enn denne.
Indomethacin og dens glycerylestere ble biologisk sammenlignet i 3-dagers carrageenin rottepot-test.
Indomethacin ble administrert oralt med en daglig dose på 9 mg/kg, og ga 99% inflammasjonsinhibering men fremkalte magesår hos lO0% av de testede rotter. På den andre side ga glycerylesteren, når denne ble administrert oralt med en daglig dose på 11 mg/kg, 79% inflammasjonsinhibering, men fremkalte magesår bare hos 67% av de testede rotter.
Test-resultatene viser at mens glycerylesteren ikke er så effektiv ved inhibering av inflammasjoner, er den sammenlignende mindre toksisk enn indomethacin og har et mer fordelaktig terapeutisk for-hold.
US patentskrift nr. 3-271.394 omtaler en rekke estere av. indomethacin som angis å ha samme terapeutiske virkning som indomethacin roen som er mer skånsomme overfor pasienter som dessuten er dis-
ponerte for intestinal ulcers.
Forsok utfort med a-glycerylesteren, ^-glycerylesteren
og l,3-dimethoxy-2-propylesteren av indomethacin ved den kjente 3-dagers carrageenin rottepot-testen har imidlertid gitt folgende resul-tater:
Forbindelsene ble administrert oralt med en dose på 10
mg/kg pr. dag. 10 rotter.ble anvendt i hver test.
Som det fremgår fra tabellen er forskjellen mellom den
prosentvise inhibering av pot-inf1ammasjonen forårsaket av de respek-tive forbindelser ikke så stor, og det er ikke signifikant at a-glycerylesteren er den minst aktive. Det fremgår imidlertid at a-glycerylesteren er betydelig mindre magesår-fremkallende enn de andre estere av indomethacin.
a-glycerylesteren (eller [3,y-dihydroxypropylesteren) av indomethacin fremstilles ved en analogifremgangsmåte ved hvilken
a) en syre av formelen
eller et reaktivt derivat derav, hvor den stiplede linje angir en enkel- eller dobbelt-binding, forestres med en alkohol av formelen eller et reaktivt derivat derav, hvor Q er valgt fra gruppene: etterfulgt av de folgende trinn i en hvilken som helst egnet rekke-folge: dihydroxylering av dobbeltbindingen ved oxydasjon når Q repre- senteres av formel VB,
dehydrogenering av produktet når den stiplede linje angir en
enkelbinding, under dannelse av onskede indolyl forbindelse, eller
b) en forbindelse a<y>formelen
eller et salt derav, hvor.den stiplede linje betegner en enkel-eller dobbeltbinding, og Q har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et reaktivt derivat av syren av formelen: etterfulgt av folgende trinn i en hvilken som'helst egnet rekke-folge: dihydroxylering av dobbeltbindingen ved oxydasjon når Q repre- senteres av formel VB,
dehydrogenering av produktet når den stiplede linje angir en
enkelbinding, under dannelse av onskede indolyl forbindelse, eller
c) et cyklisk acetal eller ketal av forbindelsen av formel I underkastes åpning av ,acetal- eller- ketal-ringen.. -
De foretrukne cykliske ketaler og acetaler av gruppen
-CH0H.CH20H har formelen:
1 2
hvor R og R som kan være like eller forskjellige, betegner hydrogen-atomer, alkyl-, aryl eller aralkylgrupper eller sammen danner en poly-methylengruppe.
Egnede par av reaktive grupper Y og Z i fremgangsmåteal-ternativ a) vil lett kunne velges av fagmannen, men enkelte eksempler angis i det nedenstående.
I a-glycerylesteren av indomethacin av formel I er det en esterbinding og en amidbinding, og enten esterbindingen eller amidbindingen kan dannes under kondensasjonen, idet den annen binding er dannet på forhånd.
Når esterbindingen dannes under kondensasjonen foretrekkes det å omsette en forbindelse av formelen .
med en forbindelse av formelen hvor L betegner gruppen og Q betegner en av gruppene et cyklisk ketal eller acetal derav, og
1 2
og T og T ' betegner reaktive grupper som elimineres under reaksjonen under etterlatelse av et oxygenatom som forbinder gruppene L og Q, og deretter, når Q betegner formel (VIB), å. oxydere og hydrolysere produktet.
Når T 2 i forbindelsen av formel (V) betegner en hydroxylgruppe kan forbindelsen av formel (IV) være en syre eller en ester av denne. Når T 2er en hydroxylgruppe kan forbindelsen av formel (V) kondenseres direkte med syren i nærvær av et dehydratiseringsmiddel.Foretrukne dehydratiseringsmidler innbefatter carbodi-imider,spesielt dicyclohexylcarbodi-imid.
Ved en utforelsesform omsettes dehydratiseringsmidlet med syren av formel (IV), vanligvis i et basisk løsningsmiddel slik som pyridin. Reaksjonsproduktet kan deretter kondenseres med forbindelsen av formel (V) under omestringsbetingelser.
En særlig foretrukket metode er å omestre en reaktiv ester av syren av formel (IV) med en forbindelse av formel (V). I sær-deleshet anvendes cyanomethylesteren av syren, som fås ved omsetning av syren med kloracetonitril i nærvær av en tertiær base, f.eks. triethylamin.
Når amidbindingen dannes ved. kondensasjonen skjer dette ved at en forbindelse av formelen
hvor Q har den tidligere angitte betydning, eller et salt derav, og den stiplede linje er som angitt for formel (I), omsettes med p-klorbenzoylklorid. Det er særlig fordelaktig a omsette natriumsaltet av" forbindelsen av formel (VII), dannet ved omsetning av en forbindelse-av formel. (VII) med nat r iumhydr id under, ni.trogenatmosfære. med. kloridet i et vannfritt losningsmidde1, f.eks. dimethylformamid, benzen, tolueii eller xylen, fortrinnsvis ved rpm'temperat"ur-'eIler ved lavere temperatur' Når den stiplede linje i de ovenfor angitte formler betegner en enkelbinding, kan den erholdte in<d>oli<ny>lforb<i>ndeIse d<e>h<y>dro-' generer til indolylforbindelsen ved hjelp av marigaridioxyd. Når X i forbindelsen av formel (II) er. en vinyl.gr.uppe, kan P,y-dihydroxypropylesteren fås ved oxydasjon og hydrolyse, f.eks. ved oxydasjon med osmiumtetroxyd. I de ovenfor omtalte fremgangsmåter betegner Q fortrinnsvis et cyklisk acetal eller ketal av formelen
12
hvor R..pg.R... har de oven f or. angit te .betydninger.
Den foretrukne'reaktånt■av formelen QOH er'2,2-dimethy1-
Zi-hydroxymethyl- 1,3-dioxp.lan..
Ifulge. fremgangsmåtealt.e.rhåtiv c.)..underkastes et slikt cyk-
lisk; acetal, ell.er. ketal .av ■ forbindelsen (tI). en ..åpning av acetal- eller ketal ringen.i; Denne reaksjon kan ut f iires^yed • selektiv, hydrolyse, for-... trinnsvis-' i-.svakt surt mil jo, f.eks. ved.hjelp av,, vandig eddiksyre ... eller p-toluens.ulf.onsyre; i et- lavtkokende lpsningsmiddel,slik som di-oxan j. ol ler: tetrahydrof uran,. e,l l.er ved-,omsetning .av-dioxolanet med bortriklorid • ved redusert-temperatur, f ortrinnsvis ,ved. ca.. ■» 6p°C,. hensiktsmessig i nærvær av-et. i.ner-t organisk ldsningsmiddel, .slik. som methy.lenklorid, med påfblgende hydrolyse; av det. erholdte bora.tkompleks..Alter-nativt kan dioxolåner dannet med-aromatiske aldehyder.(R = hydrogen, Rfaromatisk gruppe) spaltes-til g-glycerylesteren ved hydrogenering, f.eks. ved anvendelse av palladium på tr,ekul 1.....Dioxolaner dannet med benzaldehyd .(R1. = H, R2 = fenyl) er særlig foretrukne for hydrogeno-
lyse.
De et.ter folgende eksempler illustrerer oppfinnelsen: De 3-indolyl-alifatiske syrer som benyttes som utgangs-materialer kan fremstilles etter kjente metoder, f.eks. i henhold til US nr. 3.161.654 og hollandsk patentsoknad nr. 6.510.648.
Eksempel 1
g- glyceryl- 1-( p- klorbenzoyl)- 2- methyl- 5- methoxy- 3- indolyl- acetat Trinn A: Cyanomethyl- 5- methoxy- 2- methyl- 3- indolyl- acetat
En blanding av 452 g 5-methoxy-2-methyl-3-indolyl-eddiksyre, 3 g triethylamin, 2,3 g kloracetonitril og 15 ml aceton omrores og oppvarmes med tilbakelopskjoling i 2 timer. Acetonet tillates å fordampe, og 100 ml isvann tilsettes. Produktet frafiltreres, torres og omkrystalliseres fra benzen-hexan. Smeltepunkt 119,5 - 120,5°C.
Trinn B: (3,y>-isopropylidendioxypropyl-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl-acetat
En oppldsning av 6,3 g cyanomethyl-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl-acetat i 31 g 2,2-dimethyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan hvori det er opplost et lite stykke natrium, oppvarmes ved 125°C i 30 minutter. Overskuddet av alkohol fjernes i vakuum, vann tilsettes residuet, oljen ekstraheres med ether og etherekstraktene torres og konsentreres. Produktet renses ved kromatografering på en syrevasket aluminiumoxyd-soyle ved eluering med ether-petrolether (1:1).
Trinn C: (3 , y- isopropylidendioxypropyl - 5-met hoxy-1- (p-klorbenzoyl )-2-methy1- 3- indolyl- acetat
Til en omrort opplosning av 10,49Pisopropylidendioxy-propyl-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl-acetat i 150 ml vannfritt dimethylformamid tilsettes under kjoling 2,4 g natriumhydrid (50%-ig disper-sjon i mineralolje) under nitrogenatmosfære. Etter omroring i 20 minutter tilsettes dråpevis 8,4 Q p-klorbenzoylklorid. Reaksjonsblandingen omrores natten over (16 timer) ved romtemperatur, helles over i kald fortynnet eddiksyre og ekstraheres med ether. Etherekstrakten vaskes med fortynnet natriumbicarbonatoppldsning og vann, torres over natriumsulfat og konsentreres i vakuum. Produktet renses ved kromatografering på en soyle av syrevasket aluminiumoxyd, ved eluering med cyclo= hexan-benzen (5:1). Smeltepunkt 80 - 8l°C.
Trinn D: (3 ,'^>-dihydroxypropyl- 5-met hoxy-1- (p-klorbenzoyl) -2-me thy 1-3-indolyl- acetat
En opplosning av 1 g p/^-isopropylidendioxypropyl-5-methoxy-1-(p-klorbenzoyl)-2-methyl-3-indolyl-acetat i 8 ml 85%-ig eddiksyre oppvarmes på et dampbad i 15 minutter. Opplosningen helles over i is og vann og ekstraheres med ether, hvoretter etherekstraktene vas-kes med fortynnet natriumbicarbonatopplosning og vann, torres og konsentreres i vakuum. Produktet renses ved kromatografering på syrevasket aluminiumoxyd ved eluering med benzen-kloroform (10:1). Smeltepunkt 88 - 89°C.
Eksempel 2
g- glyceryl- 1-( p- klorbenzoyl)- 2- methy1- 3- indolyl- acetat Trinn A: p,y»-isopropylidendioxypropyl-l-(p-klorbenzoyl )-5-methoxy-2-methy1- 3- indolyl- acetat
Til en kald opplosning av 1,0 g a-1-(p-klorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-eddiksyre i 3 ml vannfritt pyridin tilsettes under rystning 600 mg dicyclohexylcarbodi-imid, hvoretter der til den erholdte kalde opplosning tilsettes 740 mg 2,2-dimethyl-4-hydroxy-methyl-1,3-dioxolan. Den erholdte reaksjonsblanding omrores i 16 timer ved O - 4°C Blandingen fortynnes deretter med 15 ml ether, det farve-lose dicyclohexylurea, og etherfiltratet vaskes deretter suksessivt med 5%-ig eddiksyre, vann, fortynnet natriumbicarbonatopplosning og vann. Filtratet destilleres deretter til torrhet, hvorved man får p ,'^-isopr opylidendioxypropyl-1- (p-klorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl-acetat i form av en viskos gul olje. Smeltepunkt 80 - 8l°C.
Trinn B: g- glyceryl- 1-( p- klorbenzoyl)- 2- methy1- 3- indolyl- acetat
En opplosning av 1,2 g p,^-isopropylidendioxypropyl-1-(p-klorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl-acetat i 10 ml 75%-ig eddiksyre oppvarmes på et dampbad i 1/2 time. Den erholdte gule opplosning heles over i isvann og den erholdte blanding ekstraheres med ether. Etherskiktet vaskes så suksessivt med vann, fortynnet natriumbicarbonatopplosning og vann. Etherskiktet torkes, konsentreres til et residuum og g<->glyceryl-1-(p-klorbenzoyl)-2-methy1-3-indolyl-acetatet omkrystalliseres fra ethanol-vann. Smeltepunkt 88 - 89°C..
Eksempel 3
g- glyceryl- 1-( p- klorbenzoyl)- 5- methoxy- 2- methy1- 3- indolyl- acetat
En opplosning av 0,173 mol P ,|>-isopropylidendioxypropyl-1-(p-klorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolinyl-acetat i 600 ml tort methylenklorid omrores i 24 timer med 120 g mangandioxyd. Reaksjonsblandingen filtreres deretter, og filtratet konsentreres, hvorved man får p isopropylidendioxypropyl-1-(p-klorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl-acetat, som kan hydrolyseres til g<->glyceryl-esteren etter. y fremgangsmåten ifolge. eksempel 1 trinn D.
Utgang?matériålét som benyttes''i ek erope r -3' kan fremstil-' le* ut fra' 5-methbxy-'2-met hy-1- 3- indol'ih'y 1 -ed.iiksy ro ott or '■•' f re mg a no s-måten beskrevet i eksempel 1,'trinn A, B og C. ;Eksempel i+ ;Fremstilling av a-glyceryl - i -(p-klorben?oy1 ) - 2 - mo> thy l- 5- me t hoxy - 3- indolyl- acetat ~. J ..-En opplosning av 2 , 22 ~'g "2-f eny F- 1', 3-dioxol an-4-y l - me t hy 1 - 1 - (p-klorbenzoy 1 ) - 2- met hy 1 - 5- methoxy- 3- i'ndo l 'v 1 ) - pr opi ina t i ,^0 ml e t ha- • noi ble behandlet med 1 g pa 1 ladiumsort oq hydrogen (under ét trykk på 1,5 atmosfærer): ved romtemperatur inntil 2 mq l. hydrogen var absorbert. Katalysatoren ble fra f i 11rert , og f i 11ratet.ble konsentrert til et residuum. Residuet ble opplost iimethanol, .og. vann ble t i l sat t , hvorved man fikk krystallinsk-Q-glyceryl-l-(p-klorbeni;oyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indoly1-ace tat. ;2-fenyl-l,3-dioxolan-4-yl-methyl-l-(p-klorben>-oyl)-2-me-t hy 1 - 5-me t hoxy-3-indo ly 1-acet a t , som benyttes som u t ;:ang sma t e r i a 1 e i dette eksempel , kan fremstilles ved oriif ores t r ing av cyanomethy 1- 1 -(p-klorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-i ndo lyl-acetat med 2-fenyl-l-,3-dioxo-lan-4-yl-methanol. ' ;Eksempel 5 ;Fremstilling av a-glyceryl-l-(p-klorben^oyl)-2 -nu*thyl-5-methoxy-3-indo-ly 1 - acetat
' 2 , 22 g p ,y- isopropy 1 idendioxy.propy 1 - l-( p-k lorbenzoy 1 ) -2-methy 1-5-methoxy-3-indo1y1-acetat .ble opplost i methyl.enklorid og til-satt et overskudd av bortriklorid i methy lenklorid ved -80°C (et bad av aceton, og fast carbondioxyd). Blandingen fikk anta,romtemperatur, ble konsentrert (i vakuum) ogidet erholdte residuMm ble behandlet med methanol og deretter med vann.. Ved filtrering f ties krystallinsk a-glyceryl- 1- (p-klorbenzoyl )-2-methyl-5-methoxy-3- indol vl-acetat.
P.,y.- i sopropy1idendioxy pr opy 1 - 1 - (p- k 1 orbenzoy 1 )- 2-met hyl-'" 5-me thoxy- 3-indo1y1-acetat , som beriy t te>' som - ut gang små ter i ale -i 'eksempel 5, kan fremstilles ved omf ores t r i ng av cya'nomet hy 1-1-(p-k 1 orbenzo-yl )-2-met hy 1- 5-me t hoxy-"3- indo1 y 1 -acetå't' med P .y-isopropylidendipxypro- , panol..
Eksempel; 6 ..... •,...,- ■ ...
<. ' •'•<•. '- <i\ «cx x .• vo-.vk],.-g- g lyce' ry 1- 1- (' p- k lor benzoy 1 ) - 2- me thy 1- 5- me t hoxy- 3- in -- lo lyl- acetat
a-allyl- 1- (p-klorbenzby1) - ?.- 'mét ny 1 - 5-'tno t hoxy- 3- indo l-y Ir - • acetat fremstilles ved omforestring av cyanome thy 1 - -(;»- '.■irbenzoyl)-
2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-acetat som beskrevet i eksempel 1, trinn B, med allylalkohol.
En opplosning av 0,25. mol av denne allylester i 300 ml pyridin kjoles til 5°C og behandles med en opplosning av 69,9 g (0,274 mol) osmiumtetroxyd i 400 ml pyridin. Reaksjonsblandingen omrores ved romtemperatur i 24 timer, fortynnes med vann og ether og mettes med hydrogensulfid. Osmiumdioxydet frafiltreres, og a-glycerylesteren iso-leres på vanlig måte.
Den aktive forbindelse som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, kan administreres i form av farmasoytiske preparater sammen med en farmasoytisk bærer. Slike preparater vil foreligge i former som egner seg for de vanlige administreringsmåter, såsom oral, rektal, ente-ral, topisk og transcutan administrering.
De farmasoytiske preparater kan f.eks. foreligge i fast form eller i væskeform og tilberedes hensiktsmessig i form av enhets-doser, idet hver doseenhet inneholder en fastsatt dose aktiv bestanddel, fortrinnsvis fra 15 til 150 ml. Eksempler på enhetsdoseformer er tabletter, drageer, kapsler, pastiller og stikkpiller. Preparatene kan også tilberedes i form av pulvere, granulater, suspensjoner, elik-sirer, væsker og salver.
En total daglig dose aktiv bestanddel i området fra 1,5 til 5 mg/kg kroppsvekt er vanligvis passende, avhengig av tilstanden som skal behandles.
Preparater som er tilpasser for innvortes administrering kan anvendes for behandling av smerte og betennelse, f.eks. forbundet med reumatisme og osteoporosi som has samtidig, collagensyke, bursitis, giktisk arthritis og spondylitis.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av den terapeutisk aktive a-glycerylesteren av indomethacin av formelen
    karakterisert vedat a) en syre av formelen
    eller et reaktivt derivat derav, hvor den stiplede linje angir en enkel- eller dobbelt-binding, forestres med en alkohol av formelen
    eller et reaktivt derivat derav, hvor Q er valgt fra gruppene:
    etterfulgt av de folgende trinn i en hvilken som helst egnet rekke-folge: dihydroxylering av dobbeltbindingen ved oxydasjon når Q repre- senteres av formel VB, dehydrogenering av produktet når den stiplede linje angir en enkelbinding, under dannelse av onskede indolyl-forbindelse, eller b) en forbindelse av formelen et salt derav, hvor den stiplede linje betegner en enkel-eller dobbeltbinding, og Q har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et reaktivt derivat av syren av formelen:
    etterfulgt av folgende trinn i en hvilken som helst egnet rekke-folge: dihydroxylering av dobbeltbindingen ved oxydasjon når Q repre- senteres av formel VB,<*>dehydrogenering av produktet når den stiplede linje angir en enkelbinding, under dannelse av onskede indolyl-forbindelse, eller c) et cyklisk acetal eller ketal av forbindelsen av formel I underkastes åpning av acetal- eller ketal-ringen.
NO01381/68A 1967-04-10 1968-04-09 NO130113B (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62936367A 1967-04-10 1967-04-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO130113B true NO130113B (no) 1974-07-08

Family

ID=24522687

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO01381/68A NO130113B (no) 1967-04-10 1968-04-09

Country Status (16)

Country Link
US (1) US3468907A (no)
AT (2) AT286979B (no)
BE (1) BE713500A (no)
CH (2) CH534152A (no)
DE (1) DE1770166A1 (no)
ES (1) ES352581A1 (no)
FR (1) FR7471M (no)
GB (2) GB1229866A (no)
IE (1) IE32512B1 (no)
IL (1) IL29776A (no)
NL (1) NL6805078A (no)
NO (1) NO130113B (no)
OA (1) OA03855A (no)
PL (1) PL79313B1 (no)
SE (1) SE359832B (no)
SU (2) SU361564A3 (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1237008A (en) * 1968-12-18 1971-06-30 Pfizer Ltd Novel indoline derivatives
US3988446A (en) * 1974-11-07 1976-10-26 Abbott Laboratories Glycerides with anti-inflammatory properties
JPS61100565A (ja) * 1984-10-22 1986-05-19 Green Cross Corp:The インド−ル酢酸誘導体

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT290523B (de) * 1962-01-05 1971-06-11 Merck & Co Inc Verfahren zur Herstellung neuer α-(3-Indolyl)-carbonsäuren

Also Published As

Publication number Publication date
SU390717A3 (no) 1973-07-11
IE32512B1 (en) 1973-09-05
OA03855A (fr) 1971-12-24
IL29776A (en) 1971-11-29
GB1229866A (no) 1971-04-28
US3468907A (en) 1969-09-23
IL29776A0 (en) 1968-06-20
AT286979B (de) 1971-01-11
CH546238A (de) 1974-02-28
IE32512L (en) 1968-10-10
AT284836B (de) 1970-09-25
FR7471M (no) 1969-12-01
NL6805078A (no) 1968-10-11
CH534152A (de) 1973-02-28
SE359832B (no) 1973-09-10
SU361564A3 (no) 1972-12-07
PL79313B1 (no) 1975-06-30
GB1229865A (no) 1971-04-28
ES352581A1 (es) 1969-07-01
DE1770166A1 (de) 1971-09-30
BE713500A (no) 1968-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Boekelheide et al. Syntheses of pyrrocolines unsubstituted in the five-membered ring1
US4395423A (en) Polycyclic cyanoketones
NO137440B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive pleuromutiliner
US3320267A (en) 2, 3-dicarboxylic acid and derivatives of norbornanes and the corresponding norbornenes
GB1599863A (en) Pharmaceutical compositions for use in the inhibition of the biosynthesis of mevalonic acid
NO140977B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 2-amino-1,4-dihydropyridiner
JPS5921850B2 (ja) 新ナフタレン誘導体の製法
US4102886A (en) Process for the preparation of benzo(a)quinolizidine derivatives
US2824874A (en) Reserpic acid and derivatives
NO140978B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isokinolinderivater
NO130113B (no)
NO132093B (no)
Culvenor et al. The Total Synthesis of Senecic and Integerrinecic Acids1
US3070624A (en) Glycyrrhetinic acid dialkylaminoalkyl esters
US2788347A (en) Reserpic acid lactone
DE2338838A1 (de) 9h-pyrido eckige klammer auf 3,4 eckige klammer zu indol-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
JPS5839840B2 (ja) プレグナン誘導体の製造方法
US3974282A (en) Hypoglycemic stilbazolte derivatives
US3983156A (en) Substituted ω-nitroacetophenones
US3547911A (en) Synthesis of antheridiol and its derivatives
US3445502A (en) 2-methyl-2(beta-substituted ethyl)-1,3-cyclopentanedione derivatives
US2694068A (en) Ag-desoxymorphine compounds and proc-
JPS6112660A (ja) 新規２−ピロリドン誘導体及び抗炎症剤
NO750175L (no)
Highet et al. Absolute configuration of alkaloids related to crinine, tazettine, and manthine