NO157643B

NO157643B - Anvendelse av sitronsyre for forhindre nedbrytning av farmastisktlbare syreaddisjonssalter av tienopyridinderiv ater.

Info

Publication number: NO157643B
Application number: NO812556A
Authority: NO
Inventors: Zaka-Ud-Din T Chowhan
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1980-07-29
Filing date: 1981-07-27
Publication date: 1988-01-18
Also published as: EP0045238A2; GB2080683A; GR74953B; DK159590B; NO157643C; GB2080683B; AU7351881A; IE51419B1; DK159590C; DK321081A; CA1176170A; AU546492B2; EP0045238B1; DE3175410D1; JPH0243725B2; IL63315A; PT73442B; IL63315A0; IE811650L; JPS5753414A

Description

Foreliggende oppfinnelse består i anvendelse av sitronsyre

for å forhindre nedbrytning av farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter av tienopyridinderivater med formel

hvori:

R er fenyl, eventuelt substituert med 1-3 halogenatomer, og

n er 1 eller 2.

På grunn av behovet for å lette fremstilling, anvendelse og forbruk av en medisin, styring av enhetsdosen, og lettere pakning og håndtering, blir medisiner vanligvis fremstilt og solgt i kombinasjon med andre bestanddeler med liten eller ingen terapeutisk verdi. Mot disse betraktninger må stilles opp behovet for å opprettholde stabiliteten av blandingen i lagrings-levetiden av blandingen for å opprettholde enhets-

dosen og unngå eventuelle uheldige virkninger som kan skrive seg fra nedbrytningen av den medisinske bestanddel eller tilsetninger.

Initialt fremstilte piller og kapsler av blandinger inne-

holdende et tieno^-pyridinderivert medisinsk preparat benevnt tiklopidin-hydroklorid( sé US patentskrift 4.051.141) misfarges under vanlig lagring. Analyse av disse materialer viste at nedbrytningen av tiklopidinet var ansvarlig for misfargingen. Nærvær av visse tilsetningsmidler som gelatin, povidon og magnesiumstearat ble fastslått å være den initierende faktor i denne nedbrytning. For å selge en effektiv og brukbar medisin av denne type med den foreslåtte sammensetning, var det behov for et middel som kunne forhindre denne nedbrytning og som ikke ville forstyrre virkningen av den medisinske komponent eller ha noen skadelig eller nedsettende virkning på brukeren.

Litteraturen omhandler ikke direkte forhindring av nedbrytning i blandinger vi tienopyridinforbindelser. Anti-oksydasjonsmidler og chelaterende tilsetningsmidler er tilgjenge-ligefor kjemikeren, men seleksjonen, når det dreier seg om medisinske sammensetninger, er begrenset ved det krav at til-setningsmidlene må være farmasøytisk tålbare i mengder som kreves for å stabilisere forbindelsene i blandingene.

En klasse av anti-oksydasjonsmidler og chelaterende midler som tilsetningsmidler for stabilisering av organiske forbindelser og blandinger er ikke-flyktige organiske syrer. F.eks. har askorbinsyre og sitronsyre såvel som eplesyre

og vinsyre alle vært anvendt som stabiliseringsmidler. Spesielt sitronsyre har vært anvendt for å stabilisere fett og oljer, (se US patentskrift 2.197.269 og 3.294,825), hydrokinonoppløsninger, se US patentskrift 3.855.150, og medisiner som f.eks. fluocinolon-acetonid, se britisk patentskrift 41034/62, PGE-serieforbindelser, se tysk patentskrift 2.353.797 og L-Dopa blandinger, se japansk patentskrift 7 9014-167. Ingen av disse litteraturhenvisninger foreslår imidlertid at sitronsyre eller andre av denne til-setningsmiddelklasse ville være nyttige for stabilisering

av syre-addisjonssalter av tieno-pyridinforbindelser i fast doserings-preparatblanding som kapsler og tabletter.

Det er funnet at tilsetning av sitronsyre til syreaddisjonssalter av tienopyridinderiverte forbindelser i tørre blandinger effektivt forhindret misfarging under normale beting-elser for fremstilling og lagring og ikke virker forstyrrende med hensyn til medisinens effektivitet.

Av spesiell interesse er stabilisering av forbindelsen 5-(2-klorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno(3,2-c)-pyridin HC1 (tiklopidin-HCl).

Andre farmasøytisk tålbare tilsetningsmidler kan være til stede som smøremidler, oppløsningsmidler, fortynningsmidler og bindemidler.

Oppfinnelsen utøves typisk ved å danne en sammensetning av syreaddisjonssalter av tienopyridinderiverte forbindelser med formel I som angitt og som inkluderer den medisinske forbindelse i en farmasøytisk terapeutisk mengde, sitronsyren, et smøremiddel, et bindemiddel, et oppløsningsmiddel og et for-tynningsmiddel. Både tabletter og kapsler kan fremstilles fra denne blanding. Oppfinnelsen er anvendelig for et hvilket som helst syresalt av den tienopyridinderiverte forbindelse med formel I som angitt, f.eks. salter med uorganiske syrer som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, salpetersyre eller fosforsyre, eller organiske syrer som eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, melkesyre, pyro-druesyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, eplesyre, maleinsyre, fumar-syre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, sali-sylsyre og liknende. Saltsyresaltet foretrekkes. Generelt vil en terapeutisk effektiv mengde av syresaltet være den mengde som er nødvendig til å gi den ønskede farmakologiske virkning og vil utgjøre omtrent 40 til 90 vektprosent pr. enhetsdose.

En enhetsdose er en pille eller kapsel som inneholder den terapeutiske mengde av den medisinsk virkende forbindelse pluss tilsetningsmidler.

Sitronsyre krystalliserer ved romtemperatur og forblir krystallisert i hele det område av temperaturer som normalt forekommer ved fremstilling og lagring av farmasøytiske pre-parater . Den har en pKa-verdi mellom 2 og 6. Generelt anvendes den i en mengde på 0,5 til 5 vektprosent av preparatet .

Et smøremiddel er generelt en fettsyrederivert forbindelse eller mineralolje som er blandet med sammensetningen for å smøre maskineriet anvendt for å forme piller og fylle kapsler. Hvilke som helst smøremidler som er kjent for den fagkyndige kan anvendes, f.eks. magnesiumstearat, kalsium-stearat, stearinsyre, lubrivoks, mineralolje og liknende, men magnesiumstearat foretrekkes og en foretrukket mengde er 0,2 til 3 vektprosent av preparatet.

Et eller flere bindemidler i en mengde av 1 til 5 vektprosent kan velges fra bindemidler som fås i handelen som f.eks. polyvinylpyrrolidinon, stivelsespasta eller polymerer, men polyvinylpyrrolidinon (povidon) foretrekkes.

Et oppløsningsmiddel for å hjelpe til med å bryte opp og desintegrere den fremstilte sammensetning, er inkludert i denne blanding i en mengde på 5 til 15 vektprosent på tørr basis og hvilket som helst kjent oppløsningsmiddel kan anvendes heri, maisstivelse foretrekkes.

Valget av fortynningsmidler (eller strekkmidler) foretas av den fagkyndige, men vanlig laktose foretrekkes og denne tilsettes i de nødvendige prosentmengder til å bringe det tørre pulver til enhetsdoser.

Oppfinnelsen er ytterligere illustrert ved hjelp av de etter-følgende eksempler på fremstillingen av tabletter og piller av tiklopidin-HCl.

Eksempel 1

Tabletter fremstilles som følger: Tiklopidinhydroklorid og laktose blandes i en planet-blandeinnretning i 10 minutter. Povidon og sitronsyre oppløses i 1.350 ml renset vann og tilsettes sakte under kontinuerlig blanding til tiklopidin-hydroklorid og laktoseblandingen. Den resulterende våte granuleringsblanding blandes i 5 minutter og føres deretter gjennom en sikt nr. 4 eller nr. 8. Granuleringspreparatet tørkes ved 40 °C til mellom 0,5 og 1,53: fuktighetsinnhold og føres gjennom en sikt nr. 16. Magnesiumstearatet og mais-stivelsen blandes grundig og blandingen føres sammen med det tørkede, siktede granuleringspreparat og blandes i 5 minutter. Hvis fuktighetsinnholdet er mellom 1,5 og 2,5 % presses granuleringspreparatet til tabletter. Som et endelig trinn forsynes tablettene med et passende belegg.

Et eksempel på et slikt belegg er gitt i det følgende for en 250 mg tablett.

Sammenliknende tester for blandinger med eller uten sitronsyre (anvendt-som stabiliseringsmiddel) er gitt i det følgende.

Eksempel 2 Kapsler

Kapsler fremstilles som følger:

Tiklopidin-hydroklorid og laktose blandes i et planetblande-verk i 10 minutter, Povidon og sitronsyre oppløses i 700 ml renset vann og tilsettes sakte under fortsatt omrøring til blandingen av tiklopidin-hydroklorid og laktose. Blandingen fortsettes i 5 minutter etter tilsetning av povidon/sitron-syreoppløsningen. Det fuktige granuleringsprodukt føres så gjennom en sikt nr. 4 eller nr. 8 hvoretter det tørkes ved 40°C til 0,5 til 1% fuktighetsinnhold. Dette tørkede granuleringsprodukt føres så gjennom en sikt nr. 20. Magnesiumstearat og maisstivelse blandes og blandes så sammen med det tørkede granuleringspreparat og blandes i mer enn 5 minutter. Fuktighetsinnholdet kontrolleres for å være sikker på at det er mellom 1,5 og 2, 5% og deretter overføres 390 milligram pr. kapsel til brune, ugjennomsiktige gelatin-kapsler med størrelse nr. 1.

Sammenlikningstester gjennomført med to-delte ugjennomsiktige lysebrune hård-gelatin-kapsler med størrelse nr. 1 fylt med en sammensetning som definert ovenfor (porsjon A)

og med en liknende sammensetning uten sitronsyre (porsjon B) ble gjennomført. Kapslene lagres i bulk.

Claims

Anvendelse av sitronsyre for å forhindre nedbrytning av farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter av tienopyridinderivater med formel hvori: R er fenyl, eventuelt substituert med 1-3 halogenatomer, og n er 1 eller 2.