NO155867B - Am stereo-dekoder. - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av delvis

nye aminometylderivater av tetracyklin.

Foreliggende oppfinnelse vedrorer en ny fremgangsmåte til fremstilling av delvis nye aminometylderivater av antibistikumet tetracyklin.

Det er kjent å fremstille vannopploselige tetracyklinderi-vater ved Mannich-reaksjonen. Denne reaksjon består i å kondensere en forbindelse som inneholder aktive hydrogenatomer med formaldehyd og et primært eller sekundært amin, under dannelse av forbindelser som er kjent under.den alminnelige definisjon Mannich-baser. For tetracyklin, ble Mannich-basene fremstilt med utgangsmateriale be-stående i mange organiske baser, enten alifatiske, aromatiske eller heterocykliske, som beskrevet f.eks. i de tyske patenter 1 044 806,

1 O63 598 og 1 O88 Q. 8l. Selv om disse derivater er temmelig godt opploselige i vann, har de imidlertid alle en lav stabilitet, og flere av dem er ikke egnet for administrering ad parenteral vei.

For å forbedre stabiliteten og muligheten av administrering parenteralt (toleransen), ble det fremstilt andre derivater som inneholdt en karboksylgruppe, ved som utgangsmateriale å bruke noen aminosyrer. Selv om det herved ble.oppnådd forbindelser som var mer stabile, gikk den antibiotiske aktivitet mer eller mindre ned. Dette skyldtes at ved de betingelser som hersket ved de fremstillinger som er beskrevet i litteraturen, vil tetracyklin lett omdannes til den in-aktive isomer. epitetracyklin.

Ved foreliggende fremgangsmåte oppnåes det produkter i et hoyt utbytte og disse produkter omfatter et hoyt innhold av aktiv anti-biotisk forbindelse og et lavt innhold av praktisk talt inaktiv epimer. De fremstilte forbindelser har en bedre topisk toleranse etter intramuskulær administrasjon enn tidligere kjente forbindelser og de innehar den enestående egenskap at de kan administreres ad rektal vei. De nye fremstilte forbindelser har også en storre stabilitet innen et bredt pH-område enn nevnte tidligere kjente forbindelser.

Ifolge foreliggende oppfinnelse er det således tilveiebragt en fremgangsmåte til fremstilling av delvis nye aminometylderivater av tetracyklin og med formelen: hvor enten R er hydrogen og R-^ er resten av en alifatisk eller aromatisk aminosyre eller R og R-^ danner sammen med nitrogenet en substituert heterocyklisk ring med formelen:

hvor n er 0 - 3, ved omsetning av 1 mol tetracyklin, 1-2 mol formaldehyd og omtrent 1 mol av en alifatisk eller aromatisk aminosyre eller en piperidinkarboksylsyre med ovenfor angitte formel, ved en temperatur på mellom 10° og 50°C i et tidsrom på fra 5 "til 15 minutter, kjennetegnet ved at omsetningen foretaes i nærvær av en tertiær aminbase i en mengde

som er tilstrekkelig til å gi reaksjonsblandingen en pH-verdi på 7-5 - 8.5, og at det, etter at reaksjonen er avsluttet, tilsettes saltsyre i en mengde som akkurat er tilstrekkelig til å noytralisere den tertiære aminbase, hvoretter det utskilte aminometylderivat av tetracyklin fraskilles.

Selv om reaksjonen går ganske tilfredsstillende i alle opplosningsmidler som vanligvis benyttes i Mannich-reaksjonen, oppnåes de beste resultater ved å arbeide i en lavere alifatisk alkohol, slik som metanol eller etanol. Som tertiær organisk base er det hensikts-messig å anvende trietylamin, trimetylamin eller pyridin, hvilket således gjor at blandingen blir svakt alkalisk. Med slike betingelser som definert ovenfor dannes det meget lite epitetracyklin, og etter tilsetning av en mineralsyre som gir pH lik 4 - 5> felles produktet ut og oppsamles. Utbyttet er vanligvis meget h5yt.

Folgende er en tabell som sammenligner utbytter og epi-tetracyklindannelse oppnådd ved A) oppfinnelsens fremgangsmåte, B) ved fremgangsmåten beskrevet i Farmaco, Fd. Prat l6, 65, 196l, °g C) ved fremgangsmåten beskrevet i US patent nr. 3 042 7lS til fremstilling av y-aminosyrederivatene, under anvendelse av noen representative utgangsstoffer.

De mest interessante derivater er de som fremstilles ut fra 3-piperidinkarboksylsyre, 4-piperidinkarboksylsyre og 3-piperidineddiksyre, hvor det antibakterielle eller baktericide spektrum over-for noen representative bakterier er vist i nedenstående tabell, sammenlignet med tetracyklin.

De nye Mannich-baser av tetracyklin med nevnte piperidin-syrer viser en stabilitet som ligger meget hSyere enn for Mannich-baser med organiske baser som pyrrolidin, morfolin, N-hydroksyetyl-piperazin og basiske aminosyrer som lysin. De er meget opploselige i vann ved pH mellom 3 og 8. De vandige oppløsninger gir ingen felling ved henstand og det kan ikke observeres noen hydrolyse av de opp-loste forbindelser.

Den topiske toleranse etter intramuskulær administrasjon er bedre enn for alle andre tetracyklin Mannich-baser. Det folgende er

en sammenligning på dette grunnlag mellom (3-karboksymetyl-l-piperidino)-metyltetracyklin og andre kommersielt vanlige Mannich-baser av tetracyklin. Stoffene ble innsproytet intramuskulært i mus (grupper på 5 dyr) i en konsentrasjon som tilsvarer lOOmg tetracyklin per ml opplosning.

( 3- karboksymetyl- l- piperidino) - metyltetracyklin {.opplost i 2%- ig vandig NaHCO^, pH 7.75). Produktet ble godt absorbert. Svak blodning i muskulærmassen. Musklene får svakt oket volum. /~ 4-( P- hydroksyetyl)- l- piperidino7- metyltetracyklin (vandig opplosning

pH 5»9)« Svakt gul farve på grunn av noe residumprodukt. I noen dyr, små mengder av et grotaktig produkt. Musklene får oket volum. Subkutant odem, noen ganger tilstede.

Pyrrolidinometyltetracyklin (vandig opplosning pH 5»6), rester av gult residum-produkt, en smule blodning i muskulærmassen. Musklene får oket volum. Subkutant odem, leilighetsvis med utbredt odem-væske. Lysinometyltetracyklin (vandig opplosning pH 4«5)- Spor av rester-ende grotlignende produkt, i noen tilfeller meget utbredt. Sterkt markert odem i to tilfeller. Mindre blodninger i muskulærmassen.

Vårt produkt var derfor den eneste forbindelse under obser-vasjon som ble helt absorbert etter intramuskulær administrasjon.

En annen enestående egenskap for oppfinnelsens forbindelser er muligheten for administrering ad rektal vei. Det er velkjent at tetracyklin-antibiotika ikke absorberes når det gis i form av suppo-sitorier. Derimot gir karboksypiperidinmetyltetracykliner meget tilfredsstillende blodnivåer for antibiotikumene.

Folgendetabell angir blodbildet i mennesket ved forskjellige' tidspunkter etter administrering av et suppositorium som inneholder 500 mg (3-karboksy-^-piperidino)-metyltetracyklin. Verdiene ut-trykkes i Y/ml og er middelverdien av de observerte verdier for 10 pasienter:

Blodbildet etter

Disse tall tilsvarer de terapeutisk anvendbare doser av tetracyklin.

Folgende eksempler gis for bedre å illustrere oppfinnelsen: Eksempel 1 ( 4- karboksy- l- piperidino)- metyltetracyklin

En blanding av 2.2 g tetracyklin, 0.7 ml trietylamin og 40 ml etanol varmes til /\ 0°C og tilsettes deretter O.65 g 4_PiPeridin-karboksylsyre i 1.5 ml vann, fulgt av 0.5 ml /{. 0%- lg vandig formaldehyd. Etter 5 minutter ved 40°C kjoles oppløsningen ned til 25°C og det tilsettes 0.5 ml 10 N saltsyre. Den lysegule krystallinske felling oppsamles og torkes. Utbytte 2.25 g, med spektrofotometrisk im-hold på 72.7 %• Prosentvis innhold epitetracyklin er 1.2% bestemt ved kromatografi.

Eksempel 2 ( 3- karboksymetyl- l- piperidino)- metyltetracyklin

En blanding av 11.0 g tetracyklin, 3-5 ml trietylamin og 25O ml etanol varmes til 40°C, hvoretter tilsettes en opplosning av 3.6 g 3-piperidineddiksyre i 7 «5 ral vann, fulgt av 2.5 ml 40%-ig vandig formaldehyd. Etter 5 minutter ved 40° C kjoles oppløsningen ned til 25°C og det tilsettes 2.5 ml 10 N saltsyre. Det gule kry-

stallinske utfellingsprodukt oppsamles og torkes. Utbyttet 10.5 g,

med et spektrofotometrisk innhold på 73»9$- Prosentvis innhold av et epitetracyklin ifolge kromatografisk bestemmelse er under 1 %.

Eksempel 3 ( 3- karboksy- l- piperidino)- metyltetracyklin

En blanding av 22.0 g tetracyklin, 7-0 g trietylamin og 500

ml etanol varmes til 40°C, og tilsettes deretter en opplosning av 6.5 g 3-piperidinkarboksylsyre i 15 ml vann fulgt av 5 ml 40$-ig vandig formaldehyd. Etter 5 minutter ved 40°C kjoles opplosningen ned til 25°C og tilsettes 5 ml 10 N saltsyre. Det gule krystallinske fellingsprodukt oppsamles og torkes. Utbyttet 22 g, med et spektro-

fotometrisk innhold på 76.9%- Prosentinnholdet epitetracyklin som bestemt ved kromatografisk analyse er 1.4$.

Eksempel 4 ( V- karboksypropylamino)- metyltetracyklin

En blanding av 22 g tetracyklin, 7 ml trietylamin og 400 ml

etanol varmes til 40°C, og tilsettes deretter 5.1 g Y-aminosmorsyre opplost i 8 ml vann, fulgt av 5 ml 40$ vandig formaldehyd. Etter 5 minutter ved 40°C kjoles opplosningen til 25°C og det tilsettes

5 ml 10 N saltsyre. Den lysegule krystallinske felling oppsamles og

torkes. Utbyttet 20.5 g> med spektrofotometrisk innhold på 77«3$« Epitetracyklininnholdet er under 1%.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av delvis nye aminometyl-

   ■ derivater av tetracyklin og med formelen: hvor enten R er hydrogen og R-^ er resten av en alifatisk eller aromatisk aminosyre eller R og R-^ danner sammen med nitrogenatomet en substituert heterocyklisk ring med formelen: hvor n er 0 - 3, ved omsetning av 1 mol tetracyklin, 1-2 mol formaldehyd og ca. 1 mol av en alifatisk eller aromatisk aminosyre eller en piperidinkarboksylsyre med den ovenfor angitte formel, ved en temperatur på mellom 10° og 50°C i lopet av et tidsrom på fra 5 til 15 minutter, karakterisert ved at omsetningen foretaes i nærvær av en tertiær aminbase i en mengde som er tilstrekkelig til å gi reaksjonsblandingen en pH-verdi på 7-5 - 8 «5» °g a"t det, etter at reaksjonen er avsluttet, tilsettes saltsyre i en mengde som akkurat er tilstrekkelig til å noytralisere den tertiære aminbase, hvoretter det utskilte aminometylderivat av tetracyklin fraskilles.