NO155725B - Heveplattform med festeanordning for aa feste plattformen til en bakre heveanordning paa et lastekjoeretoey. - Google Patents

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk virksomme tropyltropatderivater.

Foreliggende oppfinnelse angår frem-stillingen av nye tropyltropatderivater med verdifulle terapeutiske egenskaper.

Det er kjent at atropin er et klassisk

sterkt anti-krampevirkende middel og har gastrisk antisekretorisk virksomhet, men den høye giftighet og uønskede systemiske bivirkninger begrenser imidlertid dets terapeutiske anvendelse sterkt.

Det er tidligere utført flere permuta-sjoner av molekylstrukturen av atropin for å fremstille en droge som har samme grad av anti-krampe- og gastrisk antisekretorisk virksomhet som atropin, men som samtidig ikke har dettes kjente bivirkninger såsom tørrhet i munnen, tilbakeholdelse av urin, nedsettelse eller opphør av transpirasjon, reduksjon av andre legemsutskillelser, ut-videlse av pupillene og forstyrrelser i hjerterytmen. Skjønt noen nyttige syn-tetisk forbindelser har resultert fra disse forskningsresultater, er det alminnelig er-kjent at en slik droge ennu ikke er blitt funnet. (A. Burger, Medicinal Chemistry, side 463, Interscience Publishers Inc. N.Y., 1960).

Det har nu vist seg at ved foreliggende fremgangsmåte kan der fremstilles en rekke tropyltropatderivater som har vist seg å ha en sterk anti-krampevirkning og gastrisk antisekretorisk virkning, men ingen uønsk-ede virkninger selv når de gis i doser opptil 5—6 ganger de som er klinisk mest nyttige.

De nye forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen representeres av følg-ende strukturformel:

hvor X er halogen.

Det vil innseees at når der refereres

bare til de stereoisomere former av tropin-

syre, kan tropyltropatet som anvendes som utgangsmateriale ved foreliggende oppfinnelse, såvel som de kvaternære ammonium-

forbindelser av ovestående strukturformel som erholdes som produkter fra dette, eksisterer i tre stereoisomere former.

Foreliggende oppfinnelse angår der-ivatene av alle tre stereoisomere former, nemlig dl-tropyltropat (atropin), 1-tropyltropat (1-hyoscyamin) og d-tropyltropat (d-hyoscyamin).

Blant tropyltropatderivatene ifølge oppfinnelsen er p-fenylfenacyl-l-hyoscy aminiumbromid den foretrukne forbindelse i lys av dens sterke og langvarige anti-krampevirkende og gastrisk antisekretiske egenskaper. Dens farmakologiske egenskaper kan oppsummeres som følger: a) parasympatolytisk virkning utøves hovedsaklig på nivået av periferal gang-lion-synapser på hvilken forbindelsen er tre ganger så virksom som hexa-methonium og ti ganger så virksom som tetraethylammonium. Derimot er den ca. tyve ganger mindre effektiv enn hexa-methonium på orthosympatetisk gang-lion-synapser. b) Den motvirker effektivt såvel motorisk som sekretorisk virksomhet på fordøyel-seskanalen frembragt enten ved peri-ferisk stimulasjon av vagus-nerven eller inntagelse av acetyl-(3-methylcholin. Spyttutskillelse og pupillemusklene på-virkes bare svakt. c) Blodtrykket, hjerterytmen og ECG (elektrokardiografisk) opptegning syntes uforandret i såvel katt som hund etter inngivelse av doser av derivatet opptil 20 til 40 ganger den minimalt

virksomme.

d) Parasympatolytisk virksomhet av forbindelsen undersøkt ved å opptegne

bradycardia og blodtrykkfallet bevirket ved stimulering av den perifere ende av den overskårne høyre vagus i såvel katt som hund, viste seg å være meget langtvarende: 4—5 timer etter 50 meg/ kg intravenøse doser. I de andre dyre-arter såsom gnagere syntes såvel inten-siteten som varigheten av virkningen

å være mindre utpreget.

e) Resultater på mennesker var sammen-lignbare med dem som ble erholdt i

katter og hunder: 10—12 mg intraven-øse doser, 5 til 6 ganger så høy som dem som viste seg effektivt anti-krampevirkende og gastrisk anti-sekretoriske, medførte ikke xerostomia, mydriasis, eller Æortetyrretøer i hjerterytmen.

f) Toxikologiske data for denne forbindelse var som følger: LD-0 intravenøst er 10

mg/kg i katt (400 ganger den minimalt virksomme dose), 12,1 mg/kg i mus og 11,6 mg/kg i rotte. Ved subkutan og oral

tilførsel syntes LD-fl i mus å være høyere enn 400 mg/kg. Død syntes å skyldes respirasjonsmuskelparalyse, idet hjerte-virksomheten er det siste som forsvin-ner.

Fremgangsmåten ved fremstiildiiinigen' av de nye forbinldielser lifølge oppfinnelsen inn-befatter omsetningen av et p-fenylfenacyl-haloeenid av formelen:

hvor X har den ovenfor angitte betydning, med et tropyltropat i nærvær av et inert oppløsningsmiddel ved en temperatur fra 0°C til 60°C.

De etterfølgende eksempler belyser foreliggende fremgangsmåte, men oppfinnelsen er ikke begrenset til eksemplene.

Eksempel I.

1,14 g (0,004 mol) p-fenylfenacylbro-mid ble oppløst ved oppvarmning til ca. 45° C i 15 1 vannfri aceton.

Til denne oppløsning ble tilsatt under omrøring en oppløsning av 1,19 g (0,004 mol) dl-tropyltropat i 16 ml vannfri aceton, idet oppvarmningen og omrøringen ble fortsatt i ca. 6 timer.

Etter henstand over natten i kjøle-skap ble bunnfallet samlet ved filtrering og tørret i våkum ved 50°C. Utbyttet var 2 g, smeltepunktet 190—129°C.

Eksempel II.

5,50 g (0,02 mol) p-fenylfenacylbro-mid ble oppløst i 56 ml vannfri aceton på forhånd opphetet til ca. 40°C.

Denne oppløsning ble tilsatt under om-røring til en oppløsning av 5,80 g (0,02 mol) 1-hyosciamin i 43 ml vannfri aceton og reaksjonsoppløsningen ble holdt ved 45°C og omført i ca. 6 timer.

Etter henstand over natten i kjøle-skap ble bunnfallet oppsamlet ved filtrering og tørret i vakuum ved 60°C. Utbyttet var 10,2 g med smeltepunkt 193 — 194°C. Ana-lyse: Beregnet for C^H^C^NBr: C 65,95, H 6,07, N 2,48, Br 14,16"

Funnet: C 65,74, H 6.09, N 2,49, Br 14,04

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er forenlig med andre terapeutiske midler som kan anvendes i forbindelse med dem, såsom analgetika, sedativer, berolige-lsesmidler, syredempende midler, volum-inøse forstoppelsesmidler, og kan gis oralt, subkutant, intravenøst eller rektalt i en hvilken som helst av de kjente farmasøy-tiske former som vanligvis anvendes ved disse tilførselsmåter.

Claims (3)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av | nye terapeutisk virksomme tropyltropatderivater, med den generelle formel: hvor X er halogen, karakterisert ved at et tropyltropat av formelen: omsettes med et p-fenylfenacylhalogenid med formelen: hvor X er som ovenfor angitt, i nærvær av et inert oppløsningsmiddel, ved en temperatur mellom 0°C og 60°C.

2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at p-fenylfena-cylbromid omsettes med 1-hyosciamin.

3. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at p-fenylfena-cylbromid omsettes med dl-tropyltropat.