NO155010B - Forbedret fremgangsmaate for fremstilling av 3-brommetyl-3-cefem-sulfoksydderivater. - Google Patents

Forbedret fremgangsmaate for fremstilling av 3-brommetyl-3-cefem-sulfoksydderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO155010B
NO155010B NO783042A NO783042A NO155010B NO 155010 B NO155010 B NO 155010B NO 783042 A NO783042 A NO 783042A NO 783042 A NO783042 A NO 783042A NO 155010 B NO155010 B NO 155010B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
cephem
methyl
general formula
bromomethyl
debromination
Prior art date
Application number
NO783042A
Other languages
English (en)
Other versions
NO155010C (no
NO783042L (no
Inventor
Cornelis Adrianus Bruynes
Jan Jacobus De Koning
Original Assignee
Gist Brocades Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gist Brocades Nv filed Critical Gist Brocades Nv
Publication of NO783042L publication Critical patent/NO783042L/no
Publication of NO155010B publication Critical patent/NO155010B/no
Publication of NO155010C publication Critical patent/NO155010C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av 3-brommetyl-3-cefem-sulfoksydderiva-ter.
3-brommetyl-3-cefem-sulfoksydderivater med den generelle formel:
hvori angir en acylamidogruppe og R2 angir en gruppe som beskytter karboksyresten, er verdifulle mellomprodukter for fremstilling av forskjellige terapeutisk brukbare cefalosporan-syrederivater. Bromatomet kan lett erstattes av forskjellige nukleofile atomer eller grupper slik som f.eks. beskrevet i GB-PS 1.326.531 for å oppnå 3'-nukleofilsubstituerte desacet-oksy-cefalosporansyrederivater som er eller som på i og for seg kjente måter kan omdannes til antibiotisk virksomme cefa-losporanderivater.
Når det gjelder kjent teknikk på dette området, er det allerede siden 1962 kjent å benytte fosfin- og fosfitt-forbindelser for å dehalogenere a-halogenketoner og a-halogen-sulfoner.
På tidspunktet for foreliggende oppfinnelse var det imidlertid ikke fagmessig for fagmannen at det samme dehalo-geringsmiddel ville gi slike gode resultater med a-halogen-sulfoksyder.
Opp til oppfinnelsens tidspunkt var det eneste dehalogeneringsmiddel som var benyttet for å dehalogenere et a-halogensulfoksyd,Zn/eddiksyre, dvs. omsetning av metyl-2,2-diklor-7B-fenoksyacetamldodesacetoksycefalosporinsulfoksyd til det tilsvarende deklorerte derivat, det skal her vises til D.H. Bremner i "Tetraheron Letters" (1976) 2909. Dette debromeringsmiddel ble også benyttet i det ovenfor angitte GB-PS 1.326.531. Som det imidlertid fremgår, dehalogenerer Zn/eddiksyre ikke selektivt i a-posisjon.
Acylamidogruppen R, i formel I ovenfor kan være
en hvilken som helst gruppe, hittil beskrevet i den kjemiske litteratur inkludert patentlitteraturen eller kjent for fagmannen på penicillin- og cefalosporinområdet, bundet til 6-stillingen i naturlige eller syntetiske penicillinforbin-delser eller bundet til 7-stilling i naturlige eller syntetiske cefalosporinforbindelser. Fortrinnsvis er acylamidogruppen en som er tilstede i 6B-sidekjeden i penicilliner som kan oppnås ved fermenteringsprosedyrer, hvilke penicilliner lett kan omdannes til cefem-sulfoksyder ved kjente metoder. Egnede grupper som representeres av R-^ er f. eks. fenylacet-amido, fenoksyacetamido, benzamido og formamido.
Gruppen R^, kan være en hvilken som helst gruppe som er kjent for fagmannen for beskyttelse av karboksyresten i penicillansyrer eller cefalosporansyrer, men fortrinnsvis representerer R,, en estergruppe som lett kan innføres og lett •kan fjernes igjen etter at reaksjonen er ferdig. Egnede ester-;rupper er f.eks. rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper med 1-4 karbonatomer, eventuelt substituert med et eller flere halogenatomer eller med en eller fro fenylgrupper, hvilke fenylgrupper selv kan bære en eller flere substituenter slik som nitro-og metoksygrupper, -.5 silylgrupper, f.eks. trialkylsilylgrupper. Spesielt egende estergrupper er metyl-, t-butyl-, 2-brometyl-, 2,2,2-trikloretyl-, benzyl-, 4-nitrobenzyl-, 4-metoksybenzyl-, benzhydryl- og trimetylsilylgruppen.
Hittil er kjente forbindelser med den generelle formel I fremstilt ved bromering på i og for seg kjent måte av tilsvarende desacetoksy-3-cefem-sulfoksyder med den generelle formel:
hvori R^ og R2 er som angitt ovenfor, og separering av de ønskede 3-brommetyl-3-cefem-sulfoksyder med den generelle formel I fra reaksjonsblandingen.
Denne "rettfrem"-prosedyre gir ikke meget tilfreds-stillende utbytter av de ønskede produkter, delvis fordi side-reaksjoner kan inntre hvor brom innføres i andre stillinger enn den for 3-metylgruppen i forbindelsene med den generelle formel II, f.eks. i 2-stilling.
Det er nå funnet at utbyttene av 3-brommetyl-3-cefem-sulfoksyder med den generelle formel I vesentlig kan forbedres hvis reaksjonsproduktene som oppnås ved bromeringen av sulfoksydene med den generelle formel II og som inter alia inneholder 2-brom-3-brommetyl-3-cefem-sulfoksyder med den generelle formel:
der R^ og Rr> er som angitt ovenfor, behandles med et debromeringsmiddel for å erstatte bromatomet i 2-stilling med et hydrogenatom, for således å omdanne et uønsket biprodukt av bromeringsreaksjonen til det ønskede 3-brommetyl-3-cefem-sulfoksydderivat med den generelle formel I.
Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes det en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av 3-brommetyl-3-cefem-sulfoksydderivater med den generelle formel
hvori betyr en acylamidogruppe og R2 betyr en gruppe som beskytter karboksyresten, ved bromering på i og for seg kjent måte av et desacetoksy-3-cefem-sulfoksyd med den generelle formel hvori R^ og R^ er som angitt ovenfor, og denne fremgangsmåte karakteriseres ved at reaksjonsblandingen som oppnås etter at bromeringen er gjennomført, inneholdende en forbindelse med den generelle formel
hvori R^ og R^ er som angitt ovenfor, eller eventuelt en forbindelse med den generelle formel III som er separert fra en slik reaksjonsblanding, behandles med et debromeringsmiddel valgt blant gruppen
a) fosfitter med den generelle formel
hvori Rg, R4 og R5 individuelt er valgt blant rettkjedet eller forgrenet alkyl, eventuelt substituert med et klor-atom, og med 1-18 karbonatomer, fenyl, eventuelt substituert med metyl eller klor, allyl eller benzyl; b) fosfitter valgt blant fenylneopentylglykolfosfitt, poly-(dipropylenglykol)fenylfosfitt, tris(tetradecyl)fosfitt (tris-25-f*osfitt, kommersielt tilgjengelig under betegnelsen "Weston k' 7k") og tris (dipropylenglykol )f osf itt ; c) di- og trifosfitter valgt blant diisodecylpentaerytritol-difosfitt, tetrafenyldipropylenglykoldifosfitt, distearyl-pentaerytritoldifosfitt, difenyldidecyl-(2,2,4-trimetyl-1,3-pentandiol)difosfitt, tetrakis(nonylfenyl)polypropylen-glykoldifosfitt og heptakis(dipropylenglykol)trifosfitt; d) di(laverealkyl)fenylfosfonitter; e) laverealkyldifenylfosfinitter; f) klordifenylfosfin; g) trivalente fosfor-forbindelser valgt blant heksametyl-fosfortriamid, 2-etoksy-4-metyl-l,3,2-dioksafosfolan, 4-metyl-2-piperidino-l,3,2-dioksafosfolan, dietyl-N-metyl-N-fenylfosforamiditt og bis-o-fenylen-pyrofosfitt; og h) et uorganisk salt valgt blant gruppen tinn(II)klorid, natriumsulfitt og natriumditionitt; ;i alle alternativer i nærvær av en hydrogendonor ,for selektivt å fjerne brom i 2-posisjon. ;Et uønsket biprodukt som kan være tilstede i reaksjonsblandingen som oppnås etter bromering av forbindelsene med den generelle formel II er det tilsvarende 2-brom-3-metyl-3-cefem-sulfoksyd. Når dette produkt er tilstede i reaksjonsblandingen, vil det omdannes tilbake til utgangsmaterialet med den generelle formel II under debromeringsreaksjonen som er beskrevet ovenfor. ;Denne omdanning er en ytterligere fordel ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fordi den forhindrer tap av utgangsmateriale i form av uønsket 2-brom-3-metyl-derivat, men tilbakefører dette utgangsmateriale og dette kan deretter brukes igjen ved den forbedrede bromeringsprosess ifølge oppfinnelsen. ;Ved fremgangsmåten ifblge oppfinnelsen kan utbyttene av 3-brommetyl-3-cefem-sulfoksydderivatene med den generelle formel I forbedres betydelig sammenlignet med de kjente pro-sesser for bromering av desacetoksy-3-cefem-sulfoksyder med den generelle formel II ;Bromering av et desacetoksy-3-cefem-sulfoksyd med den generelle formt1 II for inter alia å omdanne metylgruppen i 3-stilling til en brommetylgruppe kan gjennomføres ved hjelp av kjente bromeringsmidler som N-bromimider eller N-bromamider. Egnede bromeringsmidler er f.eks. 1,3-dibrom-5,5-dimetylhydan-toin og N-bromsuccinimid. ;Den nodvendige aktivering av bromeringsmidlet kan oppnås ved å tilsette en friradikalinitiator til reaksjonsblandingen eller ved bestråling av reaksjonsblandingen med ultrafiolett eller synlig lys, f.eks. elektrisk lys fra en 150 - 500 watt lampe. Egnede friradikalinitiatorer er f.eks. azo-forbindelser slik som azoisobutyronitril og peroksyder slik som benzoylperoksyd. ;Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et egnet inert organisk opplosningsmiddel, f.eks. metylenklorid eller 1,2-dikloretan. ;Når en friradikalinitiator benyttes for aktivering ;av bromeringsmidlet, blir reaksjonen fordelaktig gjennomfort ved en temperatur mellom 40 og 90°C, hvis aktiveringen gjennom-føres ved bestråling av reaksjonsblandingen med lys, er tempe-raturen i reaksjonsblandingen fortrinnsvis mellom -20° og +30°C. ;Det oppnås vanligvis en blanding av bromeringsprodukter bestående av 2-brom-, 2-brom-3-brom-metyl og 3-brom-metylderivatene av de opprinnelige 3-cefem-sulfoksyder med den generelle formel II. ;Mengdene av de forskjellige bromeringsprodukter som således oppnås kan bestemmes ved hjelp av HPLC-analyse ("High Performance Liquid Chromatography") og avhenger av arten av utgangssulfoksydet med den generelle formel II, av bromeringsmidlet og av den bromeringsteknikk som virkelig brukes og generelt, av de andre reaksjonsbetingelser som anvendes under bromeringen. ;De forskjellige bromeringsprodukter kan isoleres ;fra reaksjonsblandingen på i og for seg kjent måte, f.eks. ;kan reaksjonsblandingen fordampes til torr tilstand og produktene kan separeres ved kromatografi av resten på silikagel. ;Som nevnt ovenfor, kan mengdene av de forskjellige produkter i reaksjonsblandingen bestemmes ved hjelp av HPLC-analyse. I denne metode blir bromeringsproduktene forst isolert på den ovenfor beskrevne måte. Deretter blir innholdet av produktene og av utgangsstoffene bestemt ved hjelp av kvantitativ NMR-analyse. Disse forbindelser blir deretter benyttet som referanse i en HPLC-analyse for å bestemme mengdene av de forskjellige produkter i reaksjonsblandingen, for og etter debromering er utfort. ;For denne analyse gjennomføres må reaksjonsblandingen fortynnes for å oppnå konsentrasjoner som er egnet for denne metode. Verdiene som er gitt i de nedenfor folgende eksempler er alltid i forhold til slike fortynnede blandinger. Denne ana-lysemetode har en noyaktighet på ca. 10%. ;Etter bromeringen av desacetoksy-3-cefem-sulfoksydene med den generelle formel II, inneholder reaksjonsblandingen 2-brom-, 2-brom-3-brommetyl- og 3-brommetyl-3-cefem-sulfoksyder og blandingen behandles med et debromeringsmid- ;del i nærvær av en hydrogendonor for å omdanne 2-brom-3-brommetyl-forbindelsen med den generelle formel III til den bnskede 3-brommetyl-forbindelse med den generelle formel I, ;og samtidig altså et 2-brom-3-cefem-sulfoksyd tilbake igjen til et utgangsmateriale med den generelle formel II, som deretter kan brukes om igjen. ;Etter at bromeringen og debromeringen er utfort oppnås det i henhold til dette vanligvis en blanding som hoved-sakelig består av et 3-brommetyl-3-cefem-sulfoksyd med den generelle formel I i blanding' med noen av de tilsvarende opprinnelige utgangsstoffer med den generelle formel II. ;3-brommetyl-3-cefem-sulfoksyd med formelen I ;som oppnås på denne måte kan isoleres fra reaksjonsblandingen på i og for seg kjent måte, f.eks. slik som beskrevet oven- ;for for blandingen av bromeringsprodukter. ;Alternativt kan et 2-brom-3-brommetyl-3-cefem-sulfoksyd med den generelle formel III som er tilstede i reaksjonsblandingen etter separering og eventuell rensing selv behandles med et debromeringsmiddel i nærvær av en hydrogendonor for å omdanne det til en 3-brommetyl-forbindelse med den generelle formel I. ;Debromeringen gjennomføres fortrinnsvis i et egnet organisk oppløsningsmiddel, f.eks. aceton, acetonitril, eddiksyre, dioksan, etylacetat, metylenklorid, 1,2-dikloretan, 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran, 2-metoksyetanol, propylen-karbonat, N,N-dimetylacetamid, bis(2-metoksyetyl)eter eller tetrahydrotiofen-1,1-dioksyd. ;Debromeringen av et 2-brom-3-brommetyl-3-cefem-sulfoksyd med den generelle formel III, som sådant eller tilstede i reaksjonsblandingen hvori det dannes ved bromering av en forbindelse med den generelle formel II, til et 3-brommetyl-3-cefem-sulfoksyd med den generelle formel I, oppnås som nevnt ovenfor ved behandling, i nærvær av en hydrogendonor, med en trivalent organisk fosforforbindelse eller et uorganisk salt som debromeringsmiddel. ;Med uttrykket "lavere alkyl" slik det her er brukt er ment rette eller forgrenede alkylgrupper inneholdende fra 1-4 karbonatomer, slik som metyl, etyl, og t-butyl. ;Debromeringstrinnet gjennomføres fortrinnsvis med minst en ekvimolar mengde av debromeringsmidlet i forhold til 2-brom-3-brommetylforbindelsen med den generelle formel III og ved omgivelsestemperatur eller noe lavere. Når debromeringsmidlet er en gruppe (h) som nevnt ovenfor, er forholdet mellom reaktantene omtrent ekvimolart; når debromeringsmidlet er av gruppene (a) til (g), kan det benyttes et heller vesentlig overskudd av debromeringsmiddel. ;Egnede debromeringsmidler med formel IV som kan benyttes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er f.eks. trimetylfosfitt, trietylfosfitt, tripropylfosfitt, triiso-propylfosfitt, tributylfosfitt, triisobutylfosfitt, triamyl-fosfitt, trioktylfosfitt, triisooktylfosfitt, tri(2-etylheksyl)fosfitt, tridecylfosfitt, triisodecylfosfitt, trineo-decylfosfitt, trilaurylfosfitt, tristearylfosfitt, triallylfosfitt, tris(2-kloretyl)fosfitt, trifenylfosfitt, tris(p-metylfenyl)fosfitt, tris-o-tolylfosfitt, tris(p-klorfenyl)- ;fosfitt, 2-etylheksyldioktylfosfitt, dietyl-benzyl-fosfitt, didecyl-fenyl-fosfitt, diisodecyl-fenylfosfitt, isooktyl-difenyl-fosfitt, 2-etylheksyl-difenylfosfitt, decyl-difenylfosfitt og isodecyl-difenylfosfitt. ;Egnede fosfonitter som kan benyttes ved fremgangs- ;måten ifølge oppfinnelsen er f.eks. dimetyl-fenyl-fosfonitt, dietyl-fenylfosfonitt og di(t-butyl)fenylfosfonitt. ;Egnede fosfinitter er f.eks. metyl-difenylfosfinitt ;og etyl-difenylfosfinitt. ;Spesielt egnet er de følgende debromeringsmidler: trimetylfosfitt, trietylfosfitt, tributylfosfitt, triisooktylfosfitt, triisodecylfosfitt, trilaurylfosfitt, tristearylfos- ;fitt, triallylfosfitt, tris(2-kloretyl)fosfitt, trifenylfosfitt, tris-o-tolylfosfitt, tris(p-klorfenyl)fosfitt, 2-etylheksyl-dioktylf osf itt , dietylbenzylfosfitt, isooktyldifenylfosfitt, 2-etylheksyldifenylfosfitt, isodecyldifenylfosfitt, fenylneopentylglykolfosfitt, poly(dipropylenglykol)fenylfosfitt,tris^tet-radecyljfosfitt (kommersielt tilgjengelig under betegnelsen "Weston 474"), tris(dipropylenglykol)fosfitt, diisodecylpenta-erytritoldifosfitt, tetrafenyldipropylenglykoldifosfitt, distea-rylpentaerytritoldifosfitt, difenyldidecyl-(2,2,4-trimetyl-1,3-pentandiol)difosfitt, tetrakis(nonylfenyl)polypropylen-glykoldifosfitt, heptakis(dipropylenglykol)trifosfitt, bis-o-fenylenpyrofosfitt, heksametylfosfor-triamid, 2-etoksy-4-metyl-1,3,2-dioksafosfolan, 4-metyl-2-piperidino-l,3,2-dioksa-fosfolan, dietyl-N-metyl-N-fenylfosforamiditt, dietylfenyl-fosfonitt, metyldifenylfosfinitt og klordifenylfosfin. ;Debromeringen av 2-brom-3-brommetyl-3-cefem-sulfoksydene med den generelle formel III gjennomføres i nærvær av en hydrogendonor; en slik donor er vanligvis allerede til- ;stede i reaksjonsmediet, f.eks. i form av vann, etc. I en- ;kelte tilfelle kan det imidlertid være fordelaktig å tilsette en hydrogendonor slik som vann, en lavere alkanol, f.eks. me- ;tanol eller en karboksylsyre, f.eks. eddiksyre, til reaksjonsmediet. ;Noen av 3-cefemsulfoksydene med den generelle formel III er nye forbindelser, f.eks. de forbindelser som stemmer overens med den formel som oppnås som mellomprodukt i eksempel I(c), IV(d) og VIII(d) nedenfor, dvs. t-butyl-7-benzamido-2-brom-3-brommetyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd, 2,2,2-trikloretyl-7-formamido-2-brom-3-brommetyl-3-cefem-4-karboksylat-1-oksyd og metyl-2-brom-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd. ;Utgangsstoffene med den generelle formel II som er bromerte er kjente produkter eller kan fremstilles ved i og for seg kjente metoder. Ved uttrykket "i og for seg kjente metoder" slik de er benyttet i beskrivelsen er det ment metoder som hittil har vært brukt eller beskrevet i den kjemiske litteratur. ;De folgende eksempler illustrerer fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen. For å skille de forskjellige typer forbindelser i reaksjonsblandingene benyttes folgende angivelser i eksemplene: ;I : utgangsstoff ;II : tilsvarende 3-brommetylderivat ;III : tilsvarende 2-bromderivat ;IV : tilsvarende 2-brom-3-brommetylderivat. IR-spektra ble tatt opp som dispersjoner i KBr. ;Eksempel I ;(a) En blanding av 103,2 g dicykloheksylkarbodiimid, 43,5 g t-butylalkohol og 1,1 g kobber-I-klorid ble holdt ved romtemperatur i 3 dager. Blandingen ble deretter opplost i 200 ml metylenklorid og oppløsningen ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av 35 g 7-benzamido-3-metyl-3-cef em-4.-karboksylsyre-l-oksyd i 500 ml metylenklorid. Etter omroring i 24 timer ved romtemperatur ble det utfelte N,N'-dicykloheksylurinstoff fjernet ved filtrering og precipitatet vasket med metylenklorid. De kombinerte filtrater ble vasket etter hverandre med 2N saltsyre, tre ganger med mettet NaHCO^ opplosning og to ganger med vann. Metylenklorid ble fjernet ved fordamping i vakuum og toluen ble tilsatt til resten. Det krystallinske faststoff ble isolert ved filtrering og vasket med toluen. ;Ved krystallisering fra metylenklorid/toluen ble det oppnådd 19,6 g eller 48% t-butyl-7-benzamido-3-metyl-3-cefem-4-kar-boksylat-l-oksyd. ;NMR (CDC13): 1,56 (s, 9H), 2,14 (s, 3H), 3,11, 3,41, 3,52, ;3,83 (ABq, 2H, J 18,5 Hz), 4,65 (br., 1H), 6,25 (dd, 1H, J 4,5 og 9,5 Hz), 7,37-7,97 (m, 5H), 7,56 (d, 1H, J 9,5 Hz) ;IR: 3400, 1770, 1715, 1685, 1520, 1030 cm<-1>. (b) Til en opplosning av 7,8 g (20 mmol) t-butyl-7-benzamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd i 150 ml metylenklorid ble det under nitrogen og ved avkjøling i et isbad etter hverandre tilsatt 4,2 ml eller 30 mmol trietylamin og 3,28 g eller 24 mmol N-bromsuccinimid, blandingen ble bestrålt med en 150 watt wolframlampe i 15 minutter. Den morkebrune reaksjonsblanding ble vasket med en fortynnet saltsyreopplos-ning, pH 1, og deretter to ganger med 250 ml andeler av vann. Det organiske sjikt ble torket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet til torr tilstand. Det ble oppnådd 10,6 g t-butyl-7-benzamido-2-brom-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd med en renhet på 62%"og i et utbytte av 70% (ref.forbindelse III). ;NMR (CDC13): 1,56 (s, 9H), 2,21 (s, 3H), 5,21 (s, 1H), 5,25 ;(d, 1H, J 4,8 Hz), 6,33 (dd, 1H, J 4,8 og 10 Hz), 7,3-7,96 ;(m, 5H), 7,41 (d, 1H, J 10 Hz). ;IR: 3400, 1800, 1730, 1675, 1520, 1055 cm"<1>. ;(c) 11,7 g eller 30 mmol t-butyl-7-benzamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd ble opplost i 250 ml metylenklorid. Opplbsningen ble holdt under nitrogen og avkjolt i is, hvoretter 5,3 ml eller 45 mmol trietylamin og 6,4 eller 36 mmol N-bromsuccinimid etter hverandre ble tilsatt. Den resulter- ;ende opplosning ble bestrålt med en 150 watt wolframlampe i 20 minutter. Den morkebrune opplosning ble vasket med fortynnet saltsyre, pH 1, og med vann. Etter torking over mag-nesiumsulf at ble oppløsningen konsentrert ved fordamping til omtrent 100 ml. Til oppløsningen av t-butyl-7-benzamido-2-brom-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd som således ble oppnådd ble det tilsatt 100 ml eddiksyre. Oppløsningen ble holdt under nitrogen, avkjolt i is og bestrålt med en 150 watt wolframlampe. 7,5 g eller 40 mmol N-bromsuccinimid ble tilsatt fulgt etter 4 timer av ytterligere 1,78 g eller 10 mmol av den ;samme forbindelse. Deretter ble oppløsningen bestrålt med en 150 watt wolframlampe i ytterligere 3 timer. En del av opp-løsningen som således ble oppnådd, 52%, og som inneholdt t-butyl-7-benzamido-2-brom-3-brommetyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd, ble vasket 4 ganger med 100 ml vann. Etter torking over magnesiumsulfat ble oppløsningen konsentrert ved fordamping til omtrent 25 ml. Deretter ble 5 ml metanol tilsatt og opplosningen ble behandlet med aktivert trekull. Etter til-setting av 1,2-dikloretan ble oppløsningen fordampet til torr tilstand. Resten ble opplost i dietyleter og produktet ble utfelt med n-heptan. Det ble oppnådd 6,8 g eller 79,4% t-butyl-7-benzamido-2-brom-3-brommetyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd. NMR (CDC13+DMS0-D6): 1,59 (s, 9H), 4,17, 4,34, 4,58, 4,75 (ABq, 2H, J 10,5 Hz), 5,34, (d, 1H, J 5 Hz), 5,73 (s, 2H), 6,35 (dd, 1H, J 5 og 9,5 Hz), omtrent 7,34-7,98 (m, 5H), 7,71 (d, 1H, ;J 9,5 Hz). ;IR: 3380, 1790, 1725, 1680, 1520, 1050 cm"<1>. (d) Resten av opplosningen av 2-brom-3-brommetylforbind-elsen som ble oppnådd ble brukt som sådan ved den folgende debromeringsprosess. ;Til denne opplb'sning som inneholdt hbyst 14,4 mol t-butyl-7-benzamido-2-brom-3-brommetyl-3-cefem-4-karboksylat-1-oksyd ble det tilsatt 14 ml eller omtrent 25 mmol triisodecylfosfitt, og blandingen ble omrort i 30 minutter ved romtemperatur . ;Reaksjonsblandingen ble deretter vasket med vann, torket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble fordampet til torr tilstand. Etter tilsetning av en liten meng- ;de aceton dannet det seg et brunt precipitat, ved tilsetning av dietyleter ble det brune precipitat så og si totalt av-farget. Etter henstand én natt i kjoleskap ble precipitatet filtrert av og man oppnådde 3,0 g eller 44,6% t-butyl-7-benzamido-3-brommetyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd. ;NMR (CDC13-DMS0-D6): 1,57 (s, 9H), 3,44, 3,74, 3,79, 4,09 ;(ABq, 2H, J 18 Hz), 4,26, 4,42, 4,51, 4,67 (ABq, 2H, J 10,5 Hz), 4,90 (d, 1H, J 4,8 Hz), 6,20 (dd, 1H, J 4,8 og 9,5 Hz), 7,35-7,96 (m, 5H), 7,85 (d, 1H, J 9,5 Hz). ;IR: 3330, 1795, 1715, 1645, 1520, 1030 cm"<1>. ;Forbindelsen som således ble oppnådd ble brukt som referenase i den nedenfor beskrevne HPLC-analyse. (e) 248,1 mg av produktet som ble oppnådd ifolge eksempel I(c) og med en renhet på 78% ifolge kvantitativ NMR-analyse ble opplost i 10 ml aceton. Til opplosningen ble tilsatt 0,05 ml eddiksyre og etter avkjoling i et isbad, 0,2 ml trimetylfosfitt. Blandingen ble holdt i isbad i ytterligere 10 minutter hvoretter aceton ble tilsatt inntil volumet i blandingen var noyaktig 25 ml. 5 ml av denne opplosning ble fortynnet en gang til med aceton til 25 ml og 5 ml av den således oppnådde opplosning ble benyttet ved HPLC-analysen. Det ble funnet at opplosningen inneholdt 1,17 mg t-butyl-7-benzamido-3-brommetyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd pr. ml, man kunne således trekke den konklusjon at utbyttet av debromeringen var 89%. ;De gjenværende oppløsninger ble forenet og fordampet til torr tilstand. Etter torking én natt i vakuum ved romtemperatur ble det oppnådd 242,2 mg av resten. Hvis debromeringsprosessen hadde skredet kvantitativt frem, ville resten inneholde 66% t-butyl-7-benzamido-3-brommetyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd, den kvantitative NMR-analyse antydet et innhold på 68%. ;Således kunne det konkluderes at debromeringsprosessen virkelig hadde skjedd kvantitativt. ;Eksempel II ;(a) Til en opplosning av 2,02 g eller 5 mmol t-butyl-7-fenylacetamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd i 50 ml torr metylenklorid ble det under nitrogen og ved avkjoling i et isbad tilsatt i lopet av én time, 1,71 g eller 9,6 mmol N-bromsuccinimid mens blandingen ble bestrålt med en 150 watt wolframlampe. Bestrålingen ble fortsatt i ytterligere 1,5 timer og deretter ble opplosningsmidlet fjernet ved fordamping. Resten ble opplost i en liten mengde aceton, hvoretter produktene ble felt ut ved tilsetning av petroleter med kokeområde 60 - 80°C. Det ble oppnådd 2,36 g faste forbindelser. (b) 625 mg av de faste stoffer som således ble oppnådd ble opplost i 40 ml 1,2-dikloretan og etter filtrering ble opplosningen fortynnet med aceton til 100 ml; 5 ml av denne opplosning ble fortynnet med aceton til 25 ml. ;I henhold til HPLC-analyse inneholdt opplosningen pr. ml: 1,0 x 10"^ mmol t-butyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd (forbindelse II) ;0,17 x 10"^ mmol t-butyl-2-brom-3-metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd (forbindelse III) 0,66 x 10 mmol 5-butyl-2-brom-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd (forbindelse IV). ;Utgangsstoffet ved bromeringsprosessen, dvs. t-butyl-7-fenylacetamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd (forbindelse I) kunne ikke oppdages i reaksjonsblandingen. ;Til andre 5 ml andeler av den opprinnelige opplosning ble det ved romtemperatur tilsatt et fosfitt som angitt nedenfor; disse oppløsninger ble også hver fortynnet med aceton til 25 ml. ;Resultatene ved HPLC-analysen av disse oppløsninger er oppsummert i tabellen. ;Man kunne således konkludere at forbindelse III, nemlig 2-brom-forbindelsen og forbindelse IV, nemlig 2-brom-3-brommetylforbindelsen, totalt var omdannet av fosfittene til de tilsvarende debromerte produkter. (c) Referanseforbindelsen IV ved HPLC-analysen ble fremstilt som fblger: Til en opplosning av 4,6 g eller 9,5 mmol t-butyl-2-brom-7-fenylacetamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd i 350 ml metylenklorid, avkjolt i is og bestrålt med en 150 watt wolframlampe, ble det i porsjoner tilsatt 3,05 g eller 17,1 mmol N-bromsuccinimid i ISpet av 105 minutter. Etter at tilsetningen var ferdig ble bestrålingen fortsatt i ytterligere én time. Den oransjefargede opplosning ble konsentrert til torr tilstand ved fordampning ved lav temperatur. Resten ble kromatografert over silikagel (eluering med metylenklorid/ aceton; fb'rst 72:1 og deretter 49:1, alt på volumbasis). ;Det ble oppnådd 1,4 g eller 26% t-butyl-2-brom-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd (forbindelse IV). NMR (CDC13): 1,55 (s, 9H), 3,58 (s, 2H), 4,16, 4,61 (ABq, 2H, J 11 Hz), 5,10 (d, 1H, J 5 Hz), 5,52 (s, 1H), 6,07 (dd, 1H, J 5 og 10 Hz), 6,76 (d, 1H, J 10 Hz), 7,26 (s, 5H). ;IR: 3350, 3260, 1790, 1705, 1670, 1500, 1060 cm"<1>. ;Eksempel III ;(a) En opplosning av 2-brometyl-7-fenylacetamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd ble bromert i henhold til den i eksempel Il(a) beskrevne metode, forsbket ble gjentatt. (b) Reaksjonsblandingen som ble oppnådd ble underkastet en serie debromeringsreaksjoner i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel II(b) ved hjelp av de nedenfor angitte fosfitter. Resultatene av HPLC-analysene av reaksjonsblandingene fra debromeringsprosessen er oppsummert i tabellen. ;Den fbrste linje i hver tabell angir HPLC-analysen av reaksjonsblandingen for debromeringen ble gjennomfbrt. ;(c) Referanseforbindelsen II ved denne HPLC-analyse, nemlig 2-brometyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd ble fremstilt som folger. ;Til en iskjolt opplosning av 2,28 g eller 5 mmol 2- brometyl-7-fenylacetamido-3-metyl-l-cefem-4-karboksylat-l-oksyd i 20 ml 1,2-dikloretan og 20 ml eddiksyre og som ble holdt under nitrogen og som ble bestrålt med en 150 watt wolframlampe, ble det i andeler i lopet av 2 timer tilsatt 1,42 g eller 8 mmol N-bromsuccinimid. Utgangsstoffet var da forsvunnet helt og holdent. Opplosningsmidlet ble fjernet ved fordamping og 150 ml etylacetat ble tilsatt og den således oppnådde opplosning ble vasket etter hverandre med 2 andeler på 250 ml vann, med en natriumbikarbonatopplosning og til slutt med vann inntil nbytral reaksjon. Etter torking over magnesiumsulfat og filtrering, ble opplosningen fordampet inntil den var så og si torr, og deretter ble 150 ml dietyleter tilsatt og precipitatet ble samlet ved filtrering. Det ble oppnådd 1,1 g eller 41% 2-brometyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3- cefem-4-karboksylat-l-oksyd. ;NMR (DMSO-Dg): 3,40, 3,72, 3,88, 4,20 (ABq, 2H, J 19 Hz), 3,65 (s, 2H), 3,75 (t, 2H, J 6 Hz), 4,40, 4,56, 4,61, 4,77 (ABq, ;2H, J 10 Hz), 4,64 (t, 2H, J 6 Hz), 4,99 (d, 1H, J 4,8 Hz), 5,89 (dd, 1H, J 4,8 og 8,8 Hz), 7,32 (s, 5H), 8,43 (d, 1H, ;J 8,8 Hz). ;IR: 3280, 1790, 1730, 1650, 1525, 1030 cm"<1>. ;(d) Referanseforbindelsen III i HPLC-analysen av debrom-eringsblandingen i eksempel III(b), nemlig 2-brometyl-2-brom-7-fenylacetamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd ble ;fremstilt ifolge den prosedyre som er beskrevet i eksempel I(b); 2,58 g eller 5',7 mmol 2-brometyl-7-fenylacetamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd ble således omdannet til 2,50 g eller 82,5% av det tilsvarende 2-bromderivat. ;NMR (CDC13): 2,20 (s, 3H), 3,53 (t, 2H, J 6 Hz), 3,60 (s, 2H), 4,35, 4,55, 4,59 (t ABq, 2H, J 6 og 12 Hz), 5,11 (s, 1H), 5,12 (d, 1H, J 4,8 Hz), 6,11 (dd, 1H, J 4,8 og 9,5 Hz), 6,86 (d, 1H, J 9,5 Hz), 7,29 (s, 5H). ;IR: 3270, 1795, 1735, 1680, 1515, 1055 cm"<1>. (e) Utgangsstoffet ved fremgangsmåtene ifolge punktene (a), (c) og (d), nemlig 2-brometyl-7-fenylacetamido-3-metyl-3- cefem-4-karboksylat-l-oksyd ble fremstilt ifolge den prosedyre som er beskrevet i eksmpel I(a); det kan karakteriseres som folger: NMR (DMS0-D6): 2,05 (s, 3H), 3,38, 3,61, 3,64, 3,88 (ABq, 2H, J 14 Hz), 3,68 (s, 2H), 3,71 (t, 2H, J 5,5 Hz), 4,57 (t, 2H, J 5,5 Hz), 4,87 (d, 1H, J 4,5 Hz), 5,77 (dd, 1H, J 4,5 og 8,5 Hz), 7,30 (s, 5H), 8,32 (d, 1H, J 8,5 Hz). ;IR: 3280, 1770, 1730, 1655, 1530, 1035 cm"<1>. ;Referanseforbindelsen IV var ikke tilgjengelig. I henhold til dette var det, selv om en kvantitativ okning av konsentrasjonen av forbindelse II under debromeringsprosessen kunne fastslås, ikke mulig å korrelere dette med en tilsvarende kvantitativ reduksjon av konsentrasjonen av forbindelsen IV. ;Eksempel IV ;(a) En opplosning av t-butyl-7-formamido-3-metyl-3-cefem-4- karboksylat-l-oksyd ble bromert i henhold til prosedyren ifolge eksempel Il(a): forsoket ble gjentatt tre ganger. (b) Reaksjonsblandingen som ble oppnådd ble underkastet en serie debromeringsreaksjoner ifolge den prosedyre som er beskrevet i eksempel II (b) ved j_ hjelp av de nedenfor angitte fosfitter. Resultatene av HPLC-analysene av reaksjonsblanding ene som ble oppnådd for og etter debromering, er oppsummert i tabellen. (d) Referanseforbindelsen IV ved HPLC-analysen i punkt (b) ovenfor ble fremstilt som folger: Til en opplosning av 4,71 g eller 15 mmol t-butyl-7-formamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd i 250 ml metylenklorid, avkjolt i is og bestrålt med en 150 watt wolframlampe, ble det tilsatt 3,15 ml eller 22,5 mmol trietylamin og 2,7 g eller 15 mmol N-bromsuccinimid. Etter'bestråling i 10 minutter var utgangsstoffet helt forsvunnet i henhold til tynnsjiktkromatografisk analyse. Den morkebrune opplosning som således var oppnådd ble vasket to ganger med fortynnet saltsyreopplbsning,'pH 1, og deretter to ganger med vann. ;Etter tbrking over magnesiumsulfat og filtrering ble opplosningen konsentrert ved fordamping til ca. 100 ml. Deretter ble 100 ml eddiksyre tilsatt og blandingen ble bromert som beskrevet ovenfor med 2,7 g eller 15 mmol N-bromsuccinimid. Etter bestråling i 1 time var omdanningen ifølge tynnsjiktkroma-tografi ennu ikke helt ferdig. Igjen ble 1 g eller 5,6 mmol N-bromsuccinimid tilsatt og bestrålingen fortsatt i 30 minutter. Etylacetat ble deretter tilsatt og metylenklorid ble fjernet ved fordamping i vakuum. Deretter ble isvann tilsatt, det vandige sjikt separert og' gjenværende eddiksyre fjernet ved vasking med natriumbikarbonatopplbsning. Det organiske sjikt ble tbrket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert ved fordamping i vakuum til omtrent 100 ml. Etter fjerning av noe faststoff ved filtrering ble resten fordampet til torr tilstand. Resten ble behandlet med dietyleter, petroleter ble tilsatt og produktet oppnådd ved filtrering. Dette resulterte i 4,58 g eller 64,7% t-butyl-2-brom-3-brommetyl-7-formamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd,(referenaseforbindel-se IV). ;NMR (CDC13-DMS0-D6): 1,57 (s, 9H), 4,35, 4,38, 4,61, 4,65 ;(ABq, 2H, J 10,5 Hz), 5,35 (d, 1H, J 5Hz), 5,90 (s, 1H), 6,14 (dd, 1H, J 5 og 9 Hz), 8,28 (s, 1H), 8,46 (d, 1H, J 9 Hz). ;IR: 3280, 1805, 1730, 1690, 1510, 1060 cm"<1>. ;Eksempel V ;(a) En oppløsning av t-butyl-7-fenylacetamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd ble bromert i henhold til den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel II(a), forsbket ble gjentatt to ganger til. (b) Reaksjonsblandingen som ble oppnådd ble underkastet en serie debromeringsreaksjonser i henhold til den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel II(b) ved hjelp av fosforforbindelser som angitt nedenfor. Resultatene av HPLC-analysene av de oppnådde blandinger for og etter debromering er oppsummert i de folgende tabeller. Dette siste forsok viser at et stort overskudd av debromeringsmiddel kan brukes uten å påvirke nettoresultatet. Eksempel VI (a) En opplosning av 2,2,2-trikloretyl-7-formamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd ble bromert ifolge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel II(a), forsoket ble gjentatt tre ganger. (b) De reaksjonsblandinger som ble oppnådd ble underkastet en serie debromeringsreaksjoner ifb<*>lge den fremgangsmåte, som er beskrevet i eksempel II(b) ved hjelp av fosfor-forbindelser som nevnt nedenfor. Resultatene av HPLC-analysene av blandingene for og etter debromering er oppsummert i tabellen. (c) Referanseforbindelsen III ved HPLC-analysen ifolge (b) ble fremstilt i henhold til den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel I(b); produktet kan karakteriseres som folger: NMR (CDC13): 2,34 (s, 3H), 4,96 (s, 2H), 5,25 (d, 1H, J 4,5 Hz), 5,29 (s, 1H), 6,22 (dd, 1H, J 4,5 og 10 Hz), 7,17 (s, 1H, J 10 Hz), a,33 (s, 1H).
IR: 3320, 1800, 1745, 1690, 1510, 1050 cm<1>. (d) Referanseforbindelsen IV ved HPLC-analysen i punkt (b) ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel IV(d); forbindelsen kan karakteriseres som folger: NMR (CDC13): 4,21, 4,39, 4,68, 4,86 (ABq, 2H, J 11 Hz), 4,82, 5,02, 5,03, 5,24 (ABq, 2H, J 12 Hz), 5,08 (d, 1H, J 5 Hz), 5,75 (s, 1H), 6,24 (dd, 1H, J 5 og 10 Hz), 7,57 (d, 1H, J 10 Hz), 8,32 (s, 1H).
IR: 3270, 1810, 1750, 1690, 1505, 1055 cm<-1>.
Eksempel VII
(a) En opplosning av t-butyl-7-benzamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd ble bromert i henhold til den prosedyre som er beskrevet i eksempel II(a); forsoket ble gjentatt fire ganger. (b) Reaksjonsblandingen som ble oppnådd ble underkastet en serie debromeringsreaksjoner ifolge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel II(b) ved hjelp av de nedenfor angitte fosforforbindelser. Resultatene av HPLC-analysen av reaksjonsblandingene, oppnådd for og etter debromeringen, er oppsummert i den folgende tabell.
Fremstillingen av de forskjellige referanseforbind-elser som ble benyttet til HPLC-analysen er beskrevet i eksempel I.
Eksempel VIII
(a) En opplosning av metyl-7-fenylacetamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd ble bromert ifolge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel Il(a). (b) Reaksjonsblandingen ble underkastet en serie debromeringsreaksjoner ifolge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel II(b) ved hjelp av de nedenfor anfbrte fosfitter. Resultatene av HPLC-analysen av reaksjonsblandingene oppnådd for og etter debromeringen er oppsummert i folgende tabell.
(c) Referanseforbindelsen III ved HPLC-analysen i punkt (b) ble fremstilt ifolge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel I(b), og forbindelsen kan karakteriseres som folger: NMR (CDC13): 2,17 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 5,11
(d, 1H, J 4,8 Hz), 5,12 (s, 1H), 6,08 (dd, 1H, J 4,8 og 9,5 Hz), 6,92 (d, 1H, J 9,5 Hz), 7,30 (s, 5H).
IR: 3300, 1795, 1735, 1680, 1515, 1055 cm<-1>. (d) Referanseforbindelsen IV ved HPLC-analysen i punkt (b) ble fremstilt som folger: 1. lg eller 1,8 mmol <-'-butyl-2-brom-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd (fremstilt i henhold til den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel II(c)) ble opplost i 15 ml trifluoreddiksyre. Etter henstand
i 15 minutter ved romtemperatur ble opplosningen fordampet
til torr tilstand. Resten ble opplost i metylenklorid og opplosningen ble igjen fordampet til torr tilstand. Resten ble behandlet med dietyleter og produktet isolert ved filtrering og vasket med dietyleter og heksan. Det ble oppnådd 0,8 g eller 88% 2-brom-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-1-oksyd.
NMR (CFjCOOD): 3,98 (s, 2H), 4,12, 4,30, 4,81, 4,99 (ABq, 2H,
J 11 Hz), 5,56 (d, 1H, J 5 Hz), 5,92 (s, 1H), 6,34 (d, 1H,
J 5 Hz), 7,32 (s, 5J).
IR: 3310, 2950, 1780, 1720, 1700, 1520, 1050 cm<-1>. 2. Til en opplosning av produktet som således ble oppnådd i 20 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt et overskudd av diazometan i dietyleter. Etter at nitrogendannelsen var ferdig, ble overskytende diazometan odelagt med eddiksyre. Opplosningen ble deretter fordampet til torr tilstand og resten opplost i noe metylenklorid. Produktet falt ut ved tilsetning av dietyleter og heksan. Produktet ble samlet ved filtrering og vasket med heksan. Det ble oppnådd 0,63 g eller 77% metyl-2-brom-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karbok-sylat-l-oksyd (forbindelse IV).
NMR (CDC13): 3,60 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,15, 4,63 (ABq, 2H, J 10,5 Hz), 5,13 (d, 1H, J 5 Hz), 5,51 (s, 1H), 6,16 (dd, 1H,
J 5 og 10 Hz), 6,70 (d, 1H, J 10 Hz), 7,25 (s 5H).
IR: 3395, 1805, 1735, 1680, 1510, 1045 cm<-1>.
Eksempel IX
(a) En opplosning av t-butyl-7-fenoksyacetamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd ble bromert i henhold til den fremgangsmåte somer beskrevet i eksempel Il(a), forsoket ble gjentatt. (b) Reaksjonsblandingen ble underkastet en serie de-bromeringsreaksjone:." ifolge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel II(b) ved hjelp av de nedenfor angitte fosfitter. Resultatene av HPLC-analyse i reaksjonsblandingene som ble oppnådd for og etter debromeringen er oppsummert i den folgende tabell. (c) Referanseforbindelsen III ved HPLC-analysen i punkt (b) ble fremstilt ifolge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel l(b); denne kan karakteriseres som folger: NMR (CDC13): 1,56 (s, 9H), 2,19 (s, 3H), 4,57 (s, 2H), 5,14 (s, 1H), 5^6 (d, 1H, J 4,5 Hz), 6,16 (dd, 1H, J 4,5 og 10 Hz), omtrent 6,78-7,50 (m, 5H), 7,82 (d, 1H, J 10 Hz).
IR: 3370, 1800, 1730, 1700, 1520, 1055 cm"<1>. (d) Kommentarene i forbindelse med referanseforbindelsen IV på slutten av eksempel III gjelder også foreliggende referanseforbindelse IV.
Eksempel X
(a) En opplosning av 2,2,2-trikloretyl-7-fenoksyacetamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd ble bromert ifolge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel II(a), forsbket ble gjentatt. (b) Reaksjonsblandingen ble underkastet en serie debromeringsreaksjoner ifolge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel II(b) ved hjelp av de nedenfor angitte fosfitter. Resultatene av HPLC-analysen av reaksjonsblandingene som ble oppnådd før og etter debromering er oppsummert i den folgende tabell.
(c) Referanseforbindelsen III ved HPLC-analysen i punkt (b) ble fremstilt ifolge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel I(b); forbindelsen kan karakteriseres som folger: NMR (CDC13): 2,30 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 4,94 (s, 2H), 5,18 (s, 1H), 5,22 (d, 1H, J 4,5 Hz), 6,23 (dd, 1H, J 4,5 og 10,5 Hz), omtrent 6,77-7,50 (m, 5H), 7,81 (d, 1H), J 10,5 Hz). IR: 3320, 1800, 1745, 1695, 1520, 1055 cm<-1>. (d) Kommentarene i forbindelse med referanseforbindelse IV på slutten av eksempel III gjelder også for foreliggende referanseforbindelse IV.
Eksempel XI
(a) En opplosning av benzhydryl-7-fenylacetamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd ble bromert ifolge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel II(aj, forsoket ble gjentatt to ganger til. (b) Reaksjonsblandingen som ble oppnådd ble underkastet en serie debromeringsreaksjoner ifolge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel II(b) ved hjelp av de nedenfor angitte fosforforbindelser. Resultatene av HPLC-analysene av de oppnådde reaksjonsblandinger for og etter debromering er oppsummert i folgende tabell. (c) Referanseforbindelsen III ved HPLC-analysen i punkt (b) ble fremstilt ifolge fremgangsmåten beskrevet i eksempel l(b); forbindelsen kan karakteriseres som folger: NMR (CDC13): 2,14 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 5,14 (d, 1H, J 4,5 Hz), 5,17 (s, 1H), 6,08 (dd, 1H, J 4,5 og 10 Hz), 6,96 (s, 1H), omtrent 7,15-7,63 ( m, 16H).
IR: 3360, 1790, 1735, 1685, 1520, 1050 cm"<1>. (d) Kommentarene i forbindelse med referanseforbindelse IV på slutten av eksempel III gjelder også foreliggende referanseforbindelse IV.
Eksempel XII
(a) En opplosning av benzyl-7-benzamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd ble bromert ifolge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel Il(b). (b) Reaksjonsblandingen som ble oppnådd ble underkastet debromering ved hjelp av de nedenfor angitte fosfitter. Resultatene av HPLC-analysene som ble oppnådd for og etter debromering var utfort kan oppsummeres på vanlig måte. (c) Referanseforbindelsen III ved HPLC-analysen under punkt (b) ble fremstilt ifolge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel I(b); forbindelsen kan karakteriseres som folger: NMR (CDC13): 2,23 (s, 3H), 5,19 (s, 1H), 5,24 (d, 1H, J
4,8 Hz), 5,31 (s, 2H), 6,32 (dd, 1H, J 4,8 og 10 Hz), omtrent 7,22-8,12 (m, 11H).
IR: 3400, 1795, 1730, 1670, 1520, 1050 cm<-1>. (d) Utgangsstoffet ved fremgangsmåtene i punkt (a) og (c), dvs. benzyl-7-benzamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd, kan fremstilles ifolge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel I(a); forbindelsen kan karakteriseres som folger: NMR (DMS0-D6 i pyridin-D5 2:1): 2,12 (s, 3H), 3,93 (br., 2H), 5,27 (d, 1H, J 4,5 Hz), 5,44 (s, 2H), 6,36 (dd, 1H, J 4,5 og 9,5 Hz), 7,24-8,14 (m, 5H), 8,78 (d, 1H, J 9,5 Hz).
IR: 3300, 1780, 1720, 1645, 1530, 1035 cm"<1>.
Eksempel XIII
(a) Fremgangsmåten ifolge eksempel XII(a) ble gjentatt
ved bruk av 4-nitrobenzyl-7-fenylacetamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd som utgangsstoff. (b) Resultatene av den folgende debromering er oppsummert i tabellen. (c) Referanseforbindelsen III ved HPLC-analysen i punkt (b) ble fremstilt ifolge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel l(b); forbindelsen kan karakteriseres som folger: NMR: (CDClj): 2,20 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 5,12 (s, 1H), 5,13 (d, 1H, J 4,5 Hz), 5,35 (s, 2H), 6,11 (dd, 1H, J 4,5 og 9,7 Hz), 6,85 (d, 1H, J 9,7 Hz), 7,31 (s, 5H), 7,50, 7,64, 8,15, 8,30 (ABq, 4H, J 9 Hz): IR: 3310, 1795, 1730, 1675, 1525, 1350, 1055 cm"<1>. (d) Utgangsstoffet ved prosessen ifolge punkt (a) og (c) , dvs. 4-nitrobenzyl-7-fenylacetamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd, kan fremstilles i henhold til den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel I(a); produktet kan karakteriseres som folger: NMR (CF3C02D): 2,28 (s, 3H), 3,47, 3,81, 3,87 (s, 2H), 3,95, 4,28 (ABq, 2H, J 20 Hz), 5,03 (d, 1H, J 4 Hz),'5,55 (s, 2H), 6,23 (d, 1H, J 4 Hz), 7,34 (s, 5H), 7,60, 7,75, 8,23, 8,47 (ABq, 4H, J 8,5 Hz).
IR: 3280, 1770, 1730, 1645, 1525, 1350, 1035 cm"<1>.
Eksempel XIV
(a) Fremgangsmåten ifolge eksempel XII(a) ble gjentatt ved bruk av 4-metoksybenzyl-7-fenylacetamido-3—metyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd som utgangsmateriale. (b) Resultatene av den folgende debromering er oppsummert i den nedenforstående tabell. (c) Referanseforbindelsen III ved HPLC-analysen i punkt (b) ble fremstilt ifolge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel I(b); produktet kan karakteriseres som folger: NMR (CDC13): 2,15 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 5,05 (d, 1H, J 4,8 Hz), 5,07 (s, 1H), 6,05 (dd, 1H, J 4,8 og 10 Hz), 6,81, 6,95, 7,26, 7,40 (ABq, 4H, J 9 Hz), 6,85 (d, 1H,
J 10 Hz), 7,29 (s, 5H).
IR: 3320, 1790, 1725, 1670, 1520, 1055 cm<-1>.
Eksempel XV
(a) En opplosning av t-butyl-2-brom-3-brommetyl-7-formamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd ble fremstilt i henhold til den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel IV(d). (b) Resultatene av den folgende debromeringsprosedyre er oppsummert i den nedenstående tabell.
Eksempel XVI
(a) Fremgangsmåten ifolge eksempel XV ble gjentatt ved bruk av t-butyl-7-benzamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd som utgangsstoff. (b) Resultatene av den folgende debromering er oppsummert i nedenfolgende tabell. (c) Fremstillingen av referanseforbin deisen IV er beskrevet i eksempel I(c).
Eksempel XVII
For å påvise påvirkningen av opplosningsmidlet på debromeringsprosessen ifolge oppfinnelsen ble en spesiell de-bromeringsreaksjon studert ved bruk av et antall forskjellige opplbsningsmidler.
I denne prosedyre ble en fast blanding av bromderi-vater av t-butyl-7-fenylacetamido-3-metyl-3-cefem-4-karbok-sylat-l-oksyd opplost i eddiksyre. Til 2 ml av denne opplosning ble det tilsatt 20 ml av ett av de opplosningsmidlene som er nevnt nedenfor og 0,1 ml tributylfosfitt; deretter ble opplosningsmiddel tilsatt til det totale volum var 25 ml. I henhold til dette inneholdt de således fremstilte oppløsning-er hver 8% eddiksyre.
Resultatene av HPLC-analysene av de forskjellige forsbk er angitt nedenfor.
Det kan konkluderes at debromeringsprosessen skjer kvantitativt i forskjellige klasser opplosningsmidler.
Eksempel XVIII
Fremgangsmåten ifolge eksempel ""/II ble gjentatt, men ved bruk av t-butyl-7-benzamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksy-lat-l-oksyd som utgangsstoff.
Resultatene av HPLC-analysene av debromeringsprosessen i ytterligere flere opplosningsmidler er angitt nedenfor.
Eksempel XIX
(a) Til en opplosning av 10,1 g eller 25 mmol t-butyl-7-fenylacetamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd i 400 ml torr metylenklorid, som ble holdt under nitrogen og avkjolt i et isbad, ble det tilsatt 6,7 g eller 37,5 mmol N-bromsuccinimid mens blandingen ble bestrålt med en 150 watt wolframlampe. Bestrålingen ble fortsatt i 2,25 timer og deretter ble reaksjonsblandingen vasket med vann og torket over magnesiumsulfat. Etter fordamping til et lite volum ble produktene felt ut ved tilsetning av dietyleter. Det ble oppnådd 7,6 av et fast stoff. (b) 625 mg av det således oppnådde faste stoff ble opplost i 50 ml aceton. 4 ml av denne opplosning ble fortynnet med aceton til 25 ml og underkastet HPLC-analyse.
Til andre prover av hver 4 ml av opplosningen, ble et av de nedenfor nevnte debromeringsmidler tilsatt i omtrent ekvimolare mengder. Natriumsulfitt og natriumditionitt ble opplost i vann, tinn-II-klorid i 4N HCl-opplb'sning. Resultatene av HPLC-analysene for og etter debromeringsreaksjonen er oppsummert i folgende tabell.
Eksempel XX
(a) 5,6 g t-butyl-2-brom-3-brommetyl-7-fenylacetamido-
3- cefem-4-karboksylat-l-oksyd, fremstilt ifolge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel II(c), ble opplost i 40 ml trifluoreddiksyre og opplosningen ble omrort i 15 minutter ved romtemperatur. Opplbsningsmidlet ble deretter fordampet, dietyleter ble tilsatt og opplosningsmidlet fordampet igjen. Dietyleter ble tilsatt igjen; det faste stoff ble filtrert
og torket under vakuum ved romtemperatur. Det ble oppnådd 4,72 g eller 93,6% 2-brom-3-broiri'metyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4- karboksylsyre-l-oksyd som et blekgult fast stoff.
NMR (DMS0-D6): 3,60 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 5,29 (d, 1H, J
4,5 Hz), 5,87 (dd, 1H, J 4,5 og 7,5 Hz), 6,09 (s, 1H), 7,20
(s, 5H), 8,53 (d, 1H, J 7,5 Hz).
IR: 3340, 1790, 1730, 1705, 1620, 1525, 1040 cm"<1>. (b) 230,0 g eller 0,45 mmol av produktet fra punkt (a) ble suspendert i 2,5 ml kloroform. Deretter ble 318 mg eller 1,32 mmol trimetylsilyl-trimetylsilylamidosulfonat tilsatt og blandingen ble omrort i 4 timer ved 40°C under nitrogen.
I henhold til NMR-spekteret inneholdt opplosningen trimetyl- .... silyl-2-brom-3-brommetyl-7-fenyl-acetamido-3-cefem-4-karbok-sylat-1-oksyd.
NMR (CHC13): 0,33 (s, 9H), 3,65 (s, 2H), 4,23, 5,05 (ABq, 2H,
J 10,5 Hz), 5,22 (d, 1H, J 5 Hz), 5,62 (s, 1H), 6,18 (dd, 1H,
J 5 og 9,5 Hz), 6,96 (d, 1H, J 9,5 Hz), 7,3 (s).
(c) Til halvparten av opplosningen fra punkt (b) ble det tilsatt 55 mg trimetylfosfitt. NMR-spekteret viste klart at debromering var inntrådt og at trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd var dannet in situ.
NMR (CHC13): 0,35 (s, 9H), omtrent 3,2-4,2 (m), 4,30? 4,77 (ABq, 2H, J 10,5 Hz), 4,63 (d, 1H, J 5 Hz), 6,05 (dd, 1H,
J 5 og 9,5 Hz), 7,05 (d, 1H, J 9,5 Hz), 7,4 (s).
Eksempel XXI
(a) En mengde på omtrent 0,2 mmol 2-brom-3-brommetyl-7-fenylacetamrb-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd ble suspendert i 10 ml 1,2-dikloretan. Etter tilsetning av ca. 0,7 mmol trimetylsilyl-trimetylsilylamidosulfonat ble blandingen omrort i 1,5 timer ved 30°C under nitrogen. I henhold til det oppnådde NMR-spektrum inneholdt reaksjonsblandingen trimetylsilyl-
2-brom-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd. (b) Reaksjonsblandingen som ble oppnådd ble underkastet en serie debromeringsreaksjoner ved hjelp av de nedenfor nevnte fosfitter. For HPLC-analysen ble gjennomført ble det således trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd forst omdannet til den tilsvarende metylester.
Dette skjedde ved å tilsette hver av de reaksjonsblandinger som ble oppnådd etter serien av debromeringsreaksjoner et overskudd av en opplosning av diazometan i dietyleter inneholdende noe metanol. Etter at nitrogenutviklingen var ferdig ble overskytende diazometan odelagt med eddiksyre og opplbsningsmidlet ble fordampet. Resten ble opplost i aceton og volumet av opplosningen ble justert til 250 ml. Denne opplosning ble deretter benyttet ved HPLC-analyser som beskrevet ovenfor.
Denne prosedyre ble gjentatt med en annen andel av reaksjonsblandingen som ble oppnådd ifolge (a), dette ga således en opplosning av metyl-2-brom-3-brommetyl-7-fenyl-acetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd.
Resultatene av HPLC-analysene av disse oppløsninger av metylestere tilsvarende trimetylsilylderivatene oppnådd for og etter debromeringsreaksjonene ble utfort, er oppsummert i tabellen nedenfor. forts.
Eksempel XXII
Trimetylsilyl-7-fenylacetamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd ble bromert i henhold til fremgangsmåten ifolge eksempel II(a) ved bruk av 1,2-dikloretan som opplosningsmiddel. Reaksjonsblandingen ble underkastet debromering i henhold til fremgangsmåten ifolge eksempel II(b).
Omdanningen av produktet til tilsvarende metylestere, for og etter debromeringsreaksjonen ble utfort, ble gjennomfort slik som beskrevet i eksempel XXI.
Resultatene av HPLC—analyser av opplosningene av metylestere som således ble oppnådd er oppsummert i tabellen nedenfor.

Claims (1)

1.
Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av 3-brommetyl-3-cefem-sulfoksydderivater med den generelle formel
hvori betyr en acylamidogruppe og R~ betyr en gruppe som beskytter karboksyresten, ved bromering på i og for seg kjent måte av et desacetoksy-3-cefem-sulfoksyd med den generelle
formel
hvori R^ og R^ er som angitt ovenfor, karakterisert ved at reaksjonsblandingen som oppnås etter at bromeringen er gjennomført, inneholdende en forbindelse med den generelle formel
hvori R^ og R~ er som angitt ovenfor, eller eventuelt en forbindelse med den generelle formel III som er separert fra en slik reaksjonsblanding, behandles med et debromeringsmiddel valgt blant gruppen a) fosfitter med den generelle formel
hvori Rg, R^ og R,- individuelt er valgt blant rettkjedet eller forgrenet alkylf eventuelt substituert med et klor-atom, og med 1-18 karbonatomer, fenyl,eventuelt substituert med metyl eller klor, allyl eller benzyl; b) fosfitter valgt blant fenylneopentylglykolfosfitt, poly-(dipropylenglykol)fenylfosfitt, tris(tetradecyl)fosfitt og tris (dipropylenglykol)fosfitt; c) di- og trifosfitter valgt blant diisodecylpentaerytritol-difosfitt, tetrafenyldipropylenglykoldifosfitt, distearyl-pentaerytritoldifosfitt, difenyldidecyl-(2,2,4-trimety1-1,3-pentandiol)difosfitt, tetrakis(nonylfenyl)polypropylen-glykoldifosfitt og heptakis(dipropylenglykol)trifosfitt; d) di(laverealkyl)fenylfosfonitter; e) laverealkyldifenylfosfinitter; f) klordifenylfosfin; g) trivalente fosforforbindelser valgt blant heksametyl-fosfortriamid, 2-etoksy-4-metyl-l,3,2-dioksafosfolan, 4-metyl-2-piperidino-l,3,2-dioksafosfolan, dietyl-N-metyl-N-fenylfosforamiditt og bis-o-fenylen-pyrofosfitt; og h) et uorganisk salt valgt blant gruppen tinn (Il)klorid,
natriumsulfitt og natriumditionitt;
i alle alternativer i nærvær av en hydrogendonor, for selektivt å fjerne brom i 2-posisjon.
NO783042A 1977-09-07 1978-09-06 Forbedret fremgangsmaate for fremstilling av 3-brommetyl-3-cefem-sulfoksydderivater. NO155010C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB3741377 1977-09-07

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO783042L NO783042L (no) 1979-03-08
NO155010B true NO155010B (no) 1986-10-20
NO155010C NO155010C (no) 1987-01-28

Family

ID=10396311

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO783042A NO155010C (no) 1977-09-07 1978-09-06 Forbedret fremgangsmaate for fremstilling av 3-brommetyl-3-cefem-sulfoksydderivater.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4182870A (no)
EP (1) EP0001149B1 (no)
JP (1) JPS5448793A (no)
AT (1) AT366695B (no)
AU (1) AU519710B2 (no)
DE (1) DE2860746D1 (no)
DK (1) DK159784C (no)
ES (1) ES473127A1 (no)
FI (1) FI66875C (no)
HU (1) HU174576B (no)
IE (1) IE47394B1 (no)
IL (1) IL55522A0 (no)
IT (1) IT1108678B (no)
NO (1) NO155010C (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL59395A (en) * 1979-03-06 1983-07-31 Gist Brocades Nv Bromo-substituted deacetoxycephalosporin derivatives and their preparation
GB2069482B (en) * 1980-02-14 1984-04-04 Gist Brocades Nv Process for the preparation of 3'-bromosubstituted deacetoxycephalosporanic acid sulphoxide derivatives
US5604222A (en) * 1993-12-27 1997-02-18 Lupin Laboratories, Ltd. Method for the preparation of 2-chloro sulfinyl azetidinones
US5578721A (en) * 1994-07-11 1996-11-26 Lupin Laboratories Limited Process for preparation of 3-exomethylene cepham sulfoxide esters

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1326531A (en) * 1969-08-26 1973-08-15 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
JPS5113180B2 (no) * 1972-08-29 1976-04-26
US4042585A (en) * 1976-03-22 1977-08-16 Eli Lilly And Company Process for preparation of 3-halomethylcephems

Also Published As

Publication number Publication date
DK159784C (da) 1991-04-22
JPS5448793A (en) 1979-04-17
HU174576B (hu) 1980-02-28
FI782731A7 (fi) 1979-03-08
IE781803L (en) 1979-03-07
EP0001149A1 (en) 1979-03-21
AT366695B (de) 1982-04-26
IT1108678B (it) 1985-12-09
AU519710B2 (en) 1981-12-17
DK159784B (da) 1990-12-03
AU3958478A (en) 1980-03-13
FI66875B (fi) 1984-08-31
ES473127A1 (es) 1979-04-16
US4182870A (en) 1980-01-08
JPS6220990B2 (no) 1987-05-11
DK394978A (da) 1979-03-08
NO155010C (no) 1987-01-28
NO783042L (no) 1979-03-08
IL55522A0 (en) 1978-12-17
EP0001149B1 (en) 1981-06-03
FI66875C (fi) 1984-12-10
DE2860746D1 (en) 1981-09-10
IT7869053A0 (it) 1978-09-06
IE47394B1 (en) 1984-03-07
ATA643378A (de) 1981-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU442602A1 (ru) Способ получени 3-метиленцефамсоединений
NO155010B (no) Forbedret fremgangsmaate for fremstilling av 3-brommetyl-3-cefem-sulfoksydderivater.
CH623331A5 (en) Process for the preparation of 7beta-amino- and 7beta-acylamino-6alphaH-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-ca rboxylic acid derivatives
US3705892A (en) Rearrangement of penicillin
US4007202A (en) Azetidine derivatives
US3719672A (en) 4-substituted methylene-7-amino-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo(4,2,0 oct-2-ene-2-carboxylic acids
EP0015629B1 (en) New intermediates for the preparation of cephalosporins and process for the preparation of the intermediates
NO160078B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 3&#39;-bromsubstituerte desacetoksycefalosporansyre-sulfoksydforbindelser.
Soriente et al. Stereochemistry of antiinflammatory marine sesterterpenes
US4091026A (en) Thiazoleneazetidinones from dithiazeneazetidinones
Cowley et al. Photoinitiated bromination of 3-methylceph-3-em 1s-oxide esters: A convenient synthesis of 3-substituted cephalosporins from penicillins
CH650262A5 (de) 6-alpha- und 6-beta-substituierte penicillansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung.
NO160660B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av penicillin- eller cefalosporiniminohalogenider.
DE2042169C2 (de) 3-Brommethyl-cephalosporinsulfoxidester und Verfahren zu ihrer Herstellung
Sheehan et al. Synthesis and reactions of 7-hydrazonocephalosporanates
CS196420B2 (en) Method of producing 1-dethia-1-oxacephamderivatives
SU980625A3 (ru) Способ получени цефалоспориновых соединений
US4514333A (en) Intermediates for process for 1-oxacephem derivatives
DE2247373A1 (de) Zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung
SU1396962A3 (ru) Способ получени 1-сульфо-2-оксоазетидиновых производных или их солей,или сложных эфиров
NO161677B (no) Fremgangsmaate til fremstilling av 2beta-klormetyl-2alfa-metylpenam-3alfa-karboksylsyre-sulfon.
NO752936L (no)
US4018761A (en) Thio-β-lactam cephalosporins
US4391975A (en) Process for 1-oxacephem derivatives
CA1086755A (en) Process for the manufacture of 3-methylene-butyric acid derivatives