DK159784B - Fremgangsmaade til fremstilling af 3-brommethyl-3-cephem-sulfoxidderivater - Google Patents

Description

DK 159784 B

i

Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 3-brommethyl-3-cephem-sulfoxidderivater.

3-Brommethyl-3-cephem-sulfoxidderivater med den almene formel X (se kravet), hvori R1 betegner en acylamido-2 5 gruppe, og R betegner en gruppe, som beskytter carboxyl-gruppen, er værdifulde mellemprodukter til fremstilling af forskellige terapeutisk anvendelige cephalosporansyrederi-vater. Bromatomet kan let erstattes af forskellige nucleophile atomer eller grupper, som det omhandles f.eks. i 10 britisk patentskrift 1326531,^1 opnåelse af 3'-nucleo-philt substituerede desacetoxy-cephalosporansyrederivater, som er, eller som ved i sig selv kendte fremgangsmåder kan omdannes til antibiotisk aktive cephalosporansyrederivater.

Det er tilbage fra året 1962 kendt at benytte 15 phosphin og phosphitforbindelser til at dehalogenere α-halogenketoner og α-halogensulfoner.

På tidspunktet for nærværende opfindelse var det imidlertid ikke for fagmanden forventeligt, at det samme halogeneringsmiddel ville give lige så gode resultater 20 med a-halogensulfoxider.

Hidtil havde det eneste dehalogeneringsmiddel, som var benyttet til at dehalogenere et a-halogensulfoxid været Zn/eddikesyre, dvs. omsætning af methyl-2,2-di-chlor-76-phenoxyacetamidodesacetoxycefalosporinsulfoxid 25 til et tilsvarende dechloreret derivat. Der henvises til D.H. Bremner i "Tetraheron Letters" (1976), 2909. Dette debromeringsmiddel blev også benyttet i det ovennævnte britiske patentskrift 1 326 531. Som det imidlertid fremgår, dehalogenerer Zn/eddikesyre ikke selektivt i a-30 stilling.

Acylamidogruppen R1 kan være en vilkårlig gruppe blandt sådanne, som tidligere er nævnt i den kemiske litteratur (omfattende patentbeskrivelser) eller som er kendte for fagmanden inden for området penicilliner eller cephalo-35 2

DK 159784 B

sporiner, knyttet til 6-stillingen i naturlige eller syntetiske penicillinforbindelser eller knyttet til 7-stillingen i naturlige eller syntetiske cephalosporinforbindelser. Fortrinsvis er acylamidogruppen til stede på 6|3-s idekæden af 5 penicilliner, som kan fås ved gæringsmetoder, hvilke penicilliner let kan omdannes til cephem-sulfoxider efter kendte fremgangsmåder. Egnede grupper, som kan repræsenteres af R^, er f.eks. phenylacetamido, phenoxyacetamido, benzamido og formamido.

2 10 Gruppen R kan være en vilkårlig gruppe, som er kendt af fagmanden til beskyttelse af carboxidgruppen i penicillan- 2 syre eller cephalosporansyre, men fortrinsvis betegner R en ekstra gruppe, som let kan indføres og let atter kan fjernes, efter at reaktionen er afsluttet. Egnede estergrupper er 15 f.eks. ligekædede eller forgrenede alkylgrupper med fra 1-4 carbonatomer, eventuelt substitueret med et eller flere halogenatomer eller med en eller to phenylgrupper, hvilke phenylgrupper i sig selv kan bære en eller flere substitu-enter, såsom nitro- og methoxygrupper, og silylgrupper, 20 f.eks. trialkylsilylgrupper. Særligt egnede estergrupper er methyl, t-butyl, 2-bromethyl, 2,2,2-trichlorethyl, benzyl, 4-nitrobenzyl, 4-methoxybenzyl, benzhydryl og trime-thylsilyl.

Hidtil er kendte forbindelser med den almene formel I 25 fremstillet ved bromering på i sig selv kendt måde af tilsvarende desacetoxy-3-cephem-sulfoxider med den almene for-mel II (se kravet), hvori R og R har den ovenfor anførte betydning, og isolering af de ønskede 3-brommethyl-3-cephem-sulfoxider med den almene formel I fra reaktionsblandingen.

30 Denne enkle metode giver ikke særligt tilfredsstillende udbytter af de ønskede produkter, bl.a. som følge af at der sker bireaktioner, ved hvilke brom indføres i andre stillinger end i 3-methylgruppen i forbindelserne med den almene formel II, f.eks. i 2-stillingen.

35 Det har nu vist sig, at udbyttet af 3-brommethyl-3- cephem-sulfoxiderne med den almene formel I kan forbedres væsentligt, hvis reaktionsprodukterne, som fås ved bromering af sulfoxiderne med den almene formel II, der bl.a.

3

DK 159784 B

indeholder 2-brom-3-brommethyl-3-cephem”Sulfoxider med den 1 2 almene formel III (se kravet), hvori R og R har den ovenfor anførte betydning, behandles med et debromerende middel til udskiftning af bromatomet i 2-stillingen med et hy-5 drogenatom, idet man således omdanner et uønsket biprodukt fra bromeringsreaktionen til det ønskede 3-brommethyl-3-cephem-sulfoxidderivat med den almene formel I.

Ifølge opfindelsen tilvejebringes en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 3-brommethyl-3-cephem-sulfoxidde-10 rivater med den almene formel I, ved hvilken fremgangsmåde man på i sig selv kendt måde bromerer et desacetoxy-3- . i cephem-sulfoxid med den almene formel II, hvori R og o R har den ovenfor anførte betydning, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del 15 anførte.

Et uønsket biprodukt, som kan være til stede i den reaktionsblanding, som fås ved bromering af forbindelserne med den almene formel II, er det tilsvarende 2-brom-3-methyl-3-cephem-sulfoxid. Når dette produkt er til stede 20 i reaktionsblandingen, vil det atter omdannes til udgangsmateriale med den almene formel II ved den ovenfor beskrevne debromeringsreaktion. Denne omdannelse er en yderligere fordel ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, da den hindrer tab af udgangsmaterialet i form af det uønskede 2-brom-3-25 methylderivat, idet det gendannede udgangsmateriale atter kan anvendes ved den omhandlede bromeringsproces.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan udbytterne af 3-brommethyl-3-cephem-sulfoxidderivaterne med den almene formel I forbedres væsentligt sammenlignet med udbytterne 30 ved de kendte fremgangsmåder til bromering af desacetoxy-3- 35

DK 159784 B

4 cephem-sulfoxider med den almene formel II.

Bromering af et desacetoxy-3-cephem-sulfoxid med den almene formel II til opnåelse af bl.a. en omdannelse af me-thylgruppen i 3-stillingen til en brommethylgruppe kan ske 5 ved hjælp af kendte bromeringsmidler, såsom N-bromimider eller N-bromamider. Egnede bromeringsmidler er f.eks. 1,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoin og N-bromsuccinimid.

Den nødvendige aktivering af bromeringsmidlet kan opnås ved, at sætte en initiator baseret på frie radikaler til 10 reaktionsblandingen eller ved bestråling af reaktionsblandingen med ultraviolet eller synligt lys, f.eks. fra en elektrisk pære på 150-500 W. Egnede initiatorer baseret på frie radikaler er f.eks. azoforbindelser, såsom azo-isobutyroni-tril og peroxider, såsom benzoylperoxid.

15 Reaktionen udføres fortrinsvis i et egnet indifferent, organisk opløsningsmiddel, f.eks. methylenchlorid eller 1,2-dichlorethan.

Når der anvendes en initiator baseret på frie radikaler til aktivering af bromeringsmidlet, gennemføres reak-20 tionen fortrinsvis ved en temperatur mellem 40 og 90°C, medens temperaturen, i tilfælde af at aktiveringen sker ved bestråling af reaktionsblandingen med lys, fortrinsvis andrager mellem -20 og +30°C.

Der fås sædvanligvis en blanding af bromeringsproduk-25 ter, som består af 2-brom-, 2-brom-3-brommethyl- og 3-brom-methyIderivaterne af de som udgangsmaterialer anvendte 3-cephem-sulfoxider med den almene formel II.

Mængden af de forskellige bromeringsprodukter, der fås på denne måde, kan konstateres ved hjælp af højtryksvæske-30 chromatografi (HPLC) og afhænger af arten af det som udgangsmateriale anvendte sulfoxid med den almene formel II, bromeringsmidlet og den anvendte bromeringsteknik samt generelt af de øvrige reaktionsbetingelser, som anvendes under bromeringsprocessen.

35 De forskellige bromeringsprodukter kan isoleres fra reaktionsblandingen på i sig selv kendt måde, f.eks. kan reaktionsblandingen inddampes til tørhed og produkterne adskilles ved chromatografi af remanensen på silicagel.

5

DK 159784 B

Som nævnt kan mængderne af de forskellige produkter i reaktionsblandingen bestemmes ved hjælp af HPLC. Ved denne metode isoleres bromeringsprodukterne først på den tidligere beskrevne måde. Derpå bestemmes indholdet af pro-5 dukterne og af udgangsmaterialet ved kvantitativ NMR-ana-lyse. Disse forbindelser anvendes derpå som reference i HPLC-analysen til bestemmelse af mængderne af de forskellige produkter i reaktionsblandingen før og efter udførelsen af debromeringen.

10 Før denne analyse foretages, må reaktionsblandingen fortyndes til opnåelse af koncentrationer, som er egnede for denne metode. De værdier, som er anført i de følgende eksempler svarer i alle tilfælde til sådanne fortyndede blandinger. Denne analysemetode har en nøjagtighed på ca.

15 10%.

Efter bromeringen af desacetoxy-3-cephem-sulfoxider-ne med den almene formel IX behandles reaktionsblandingen, som indeholder 2-brom-, 2-brom-3-brommethyl- og 3-bromme-thyl-3-cephem-sulfoxider med et debromerende middel under 20 tilstedeværelse af en hydrogendonor til omdannelse af 2-brom-3-brommethylforbindelsen med den almene formel III i reaktionsblandingen til den ønskede 3-brommethylforbindelse med den almene formel I og samtidig omdannelse af 2-brom-3-cephem-sulfoxidet til et udgangsmateriale med den almene 25 formel II, som kan anvendes igen.

Således opnås der, efter at bromerings- og debrome-ringsprocesserne er udført, sædvanligvis en blanding, som hovedsageligt består af 3-brommethyl-3-cephem-sulfoxid med den almene formel I opblandet med noget af det tilsvarende 30 oprindelige udgangsmateriale med den almene formel II.

Det således opnåede 3-brommethyl-3-cephem-sulfoxid med formelen I kan isoleres fra reaktionsblandingen på i sig selv kendt måde, f.eks. som beskrevet ovenfor for blandingen af bromeringsprodukter.

35 Alternativt kan et 2-brom-3-brommethyl-3-cephem-sulf- oxid med den almene formel III, som er til stede i reaktionsblandingen, efter isolering og eventuel rensning i sig selv behandles med et debromeringsmiddel under tilstedevæ- 6

DK 159784 B

relse af en hydrogenzone til omdannelse af forbindelsen til en 3-brommethylforbindelse med den almene formel I.

Debromeringsn udføres fortrinsvis i et egnet organisk opløsningsmiddel, f.eks. acetone, acetonitril, eddikesyre, 5 dioxan, ethylacetat, methylenchlorid, 1,2-dichlorethan, 1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran, 2-methoxyethanol, propylen-carbonat,N,N-dimethylacetamid, bis(2-methoxyethyl)ether eller tetrahydrothiophen-1,1-dioxid.

Debromeringen af et 2-brom-3-brommethy1-3-cephem-10 sulfoxid med den almene formel III - som sådant eller som bestanddel af den reaktionsblanding, hvori det er dannet ved bromeringen af en forbindelse med den almene formel II - til et 3-brommethyl-3-cephem-sulfoxid med den almene formel I sker som anført i kravet ved behandling med en bivalent 15 organisk phosphorforbindelse eller et uorganisk salt som debromeringsmiddel under tilstedeværelse af en hydrogendonor .

20 25 30 35 7

DK 159784 B

Udtrykket "lavere alkyl" anvendes her som betegnende ligekædede eller forgrenede alkylgrupper med fra 1-4 carbon-atomer, såsom methyl, ethyl, allyl og t-butyl.

Debromeringstrinnet udføres fortrinsvis med i det 5 mindste en ækvimolær mængde af debromeringsmidlet i forhold til 2-brom-3-brommethylforbindelsen med den almene formel III og ved stuetemperatur eller ved en noget lavere temperatur. Hvis debromeringsmidlet er af gruppe (h) som nævnt ovenfor, skal forholdet mellem reaktanterne være tilnærmelsesvis ækvi-10 molært; hvis debromeringsmidlet er af grupperne (a)-(g), kan der imidlertid også anvendes et ret betydeligt overskud af debromeringsmidlet.

Egnede debromeringsmidler med formelen IV, som kan anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er f.eks. tri-15 methyl-phosphit, triethyl-phosphit, tripropyl-phosphit, tri-isopropyl-phosphit, tributyl-phosphit, triisobutyl-phos-phit, triamyl-phosphit, trioctyl-phosfhit, triisoocty 1-phosphit, tris(2-ethylhexyl)-phosphit, tridecyl-phosphit, triisodecyl-phosphit, trineodecy1-phosphit, trilaury1-phosphit, tristea-20 ryl-phosphit, triallyl-phosphit, tris(2-chlorethyl)-phosphit, triphenyl-phosphit, tris(p-methylphenyl)-phosphit, tris-o-tolyl-phosphit, tris(p-chlorphenyl)-phosphit, 2-ethylhexyl-dioctyl-phosphit, diethyl-benzyl-phosphit, dide-cyl-phenyl-phosphit, diisodecyl-phenyl-phosphit, isooctyl-25 diphenyl-phosphit, 2-ethylhexyl-diphenyl-phosphit, decyl-dipheny1-phosphit og isodecyl-diphenyl-phosphit.

Egnede phosphoniter, som kan anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er f.eks. dimethylphenyl-phosphonit, diethyl-phenyl-phosphonit og di(t-butyl)-phenyl-phosphonit.

30 Egnede phosphiniter er f.eks. methyl-diphenyl-phosphi- nit og ethyl-diphenyl-phosphinit.

Særligt egnede er følgende debromeringsmidler: trime-thy1-phosphit, triethyl-phosphit, tributyl-phosphit, triisoocty 1-phosphit, triisodecyl-phosphit, trilaury1-phosphit, 35 tristeary1-phosphit, triallyl-phosphit, tris(2-chlorethyl)-phosphit, tripheny1-phosphit, tris-o-tolyl-phosphit, tris-

DK 159784 B

8 (p-chlorphenyl)-phosphit, 2-ethylhexyl-dioctyl-phosphit, di-ethylbenzyl-phosphit, isooctyl-diphenyl-phosphit, 2-ethyl-hexyl-diphenyl-phosphit, isodecyl-diphenyl-phosphit, phe-nyl-neopentylglycol-phosphit, poly(dipropylenglycol)pheny1-5 phosphit, tris 25 phosphit, tris(dipropylenglycol)-phosphit, diisodecyl-pentaerythritol-diphosphit, tetraphenyl-dipropy-lenglycol-diphosphit, distearyl-pentaerythritol-diphosphit, diphenyl-didecyl (2,2,4-trimethyl-l, 3-pentandiol) -diphosphit, tetrakis(nonylphenyl)polypropylenglycol-diphosphit, hepta-10 kis(dipropylenglycol)-triphosphit, bis-o-phenylen-pyrophos-phit, hexamethylphosphor-triamid, 2-ethoxy-4-methyl-l,3,2-dioxa-phospholan, 4-methyl-2-piperidino’'l,3,2-dioxaphospho-lan, diethyl-N-methyl-N-phenylphosphoramidit, diethyl-phe-ny1-phosphonit, methyl-diphenylphosphinit og chlordiphenyl-15 phosphin.

Debromeringen af f.eks. 2-brom-3-broinmethyl-3-cephem-sulfoxiderne med den almene formel III udføres under tilstedeværelse af en hydrogendonor. En sådan donor er sædvanligvis allerede til stede i reaktionsmediet, f.eks. i form 20 af vand eller lignende. Men i visse tilfælde kan det være fordelagtigt at tilsætte en sådan hydrogendonor i fom af vand, en lavere alkanol, f.eks. methanol, eller en carboxylsyre, som f.eks. eddikesyre til reaktionsmediet.

Visse af 3-cephem-sulfoxiderne med den almene formel 25 III er hidtil ukendte forbindelser, f.eks. de forbindelser, der svarer til denne formel, og som fås som mellemprodukter i eksemplerne 1(c), VI(d) og VII(d) nedenfor, det vil sige t-buty17-benz amido-2-brom-3-brommethy1-3-cephem-4-carboxy-lat-l-oxid, 2,2,2-trichlorethyl-7-formamid-2-brom-3-brom-30 methyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid og methyl-2-brom-3-brom-methyl-7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid, og udgør som sådanne et træk ved opfindelsen.

Udgangsmaterialerne med den almene formel II, som bromeres, er kendte produkter eller kan fremstilles efter i sig 35 selv kendte fremgangsmåder. Ved udtrykket i sig selv kendte fremgangsmåder menes her fremgangsmåder, som tidligere har været benyttet eller beskrevet i den kemiske litteratur.

Følgende eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge 9

DK 159784 B

opfindelsen. For at adskille de forskellige typer forbindelser i reaktionsblandingerne anvendes følgende betegnelser i eksemplerne: I : udgangsmateriale 5 II : tilsvarende 3-brommethylderivat III : tilsvarende 2-bromderivat IV : tilsvarende 2-brom-3-brommethyl-derivat.

IR-spektre blev optaget i dispersioner i KBr.

10 Eksempel I

(a) En blanding af 103,2 g dicyclohexylcarbodiimid, 43,5 g t-butylalkohol og 1,1 g cuprochlorid blev henstillet ved stuetemperatur i 3 døgn. Blandingen blev derpå opløst i 200 ml methylenchlorid, og opløsningen blev dråbevis sat til 15 en suspension af 35 g 7-benzamido-3-methyl-3-cephem-4-car-boxylsyre-l-oxid i 500 ml methylenchlorid. Efter omrøring i 24 timer ved stuetemperatur blev det udskilte N,N,-dicyclo-hexylurinstof fjernet ved filtrering og bundfaldet vasket med methylenchlorid. De forenede filtrater blev vasket i 20 den anførte rækkefølge med 2N saltsyre, mættet NaHCO^-opløs-ning (3 gange) og med vand (2 gange). Methylenchloridet blev fjernet ved afdampning i vakuum, og toluen blev sat til remanense. Det krystallinske stof blev isoleret ved filtrering og vasket med toluen. Ved krystallisation fra methylenchl-25 rid/toluen blev opnået 19,6 g (48%) t-butyl-7-benzamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid.

NMR (CDC13)s 1,56 (s, 9H), 2,14 (s, 3H), 3,11, 3,41, 3,52 3,83 (ABq, 2H, J 18,5 Hz), 4,65 (br., IH), 6,25 (dd, IH, J 4,5 og 9 Hz), 7,37-7,97 (m, 5H), 7,56 (d, IH, J 9,5 Hz) 30 IR: 3400, 1770, 1715, 1685, 1520, 1030 cm"1.

(b) Til en opløsning af 7,8 g, 20 mmol, t-butyl-7-benzami-do-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid i 150 ml methylenchlorid under nitrogen blev under køling i isbad og i den anførte rækkefølge tilsat 4,2 ml, 30 mmol, triethylamin og 35 3,28 g, 24 mmol, N-bromsuccinimid, og blandingen blev be strålet med en 150 W Wolfram-lampe i 15 min. Den mørkebrune reaktionsblanding blev vasket med fortyndet saltsyre (pH 1) og derpå 2 gange med 250 ml vand. Det organiske lag blev

DK 159784 B

10 tørret over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til tørhed. Der blev opnået 10,6 g, renhed 62%, t-butyl-7-benz-amido-2-brom-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid, udbytte 70%.

5 NMR (CDC13): 1,56 (s, 9H), 2,21 (s, 3HJ, 5,21 (s, IH), 5,25 (d, IH, J 4,8 Hz), 6,33 (dd, IH, J 4,8 og 10 Hz), 7,3-7,96 (m, 5H), 7,41 (d, IH, J 10 Hz).

IR: 3400, 1800, 1730, 1675, 1520, 1055 cm"1.

(c) 11,7 g, 30 mmol, t-butyl-7-benzamido-3-methyl-3-ce- 10 phem-4-carboxylat-l-oxid blev opløst i 250 ml methylenchlorid. Opløsningen blev holdt under nitrogen og afkølet i is, hvorpå 3,5 ml, 45 mmol, triethylamin og 6,4 g, 36 mmol, N-brom-succinimid blev tilsat. Den resulterende opløsning blev.bestrålet med en 150 W Wolfram-lampe i 20 min. Den mørkebrune 15 opløsning blev vasket med fortyndet saltsyre (pH 1) og med vand. Efter tørring over magnesiumsulfat blev opløsningen koncentreret ved inddampning til ca. 100 ml. Til den således opnåede opløsning af t-butyl-7-benzamido-2-brom-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid blev sat 100 ml eddikesyre. Op-20 løsningen blev holdt under nitrogen, afkølet i is og bestrålet med en 150 W Wolfram-lampe. 7,15 g, 40 mmol, N-bromsuccinimid blev tilsat, og efter 4 timers forløb yderligere 1,78 g, 10 mmol, af samme forbindelse. Derpå blev opløsningen bestrålet med en 150 W Wolfram-lampe i yder-25 ligere 3 timer. En del af den således opnåede opløsning (52%), som indeholdt t-butyl-7-benzamido-2-brom-3-bromme-thyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid blev vasket 4 gange med 100 ml vand. Efter tørring over magnesiumsulfat blev opløsningen koncentreret ved inddampning til ca. 25 ml. Derpå 30 blev 5 ml methanol tilsat og opløsningen behandlet med aktivt trækul. Efter tilsætning af 1,2-dichlorethan blev opløsningen inddampet til tørhed. Remanensen blev opløst i diethyl-ether og produktet udfældet med n-heptan. Der blev opnået 6,8 g, 79,4%, t-butyl-7-benzamido-2-brom-3-brommethyl-3-35 cephem-4-carboxylat-l-oxid.

NMR (CDC13+DMS0-D6); 1,59 (s, 9H), 4,17, 4,34, 4,58, 4,75 (ABq, 2H, J 10,5 Hz), 5,34 (d, IH, J 5 Hz), 5,73 (s, 2H), 6,35 (dd, IH, J 5 og 9,5 Hz), ca. 7,34-7,98 (m, 5H) , 7,71 11

DK 159784 B

(d, IH, J 9,5 Hz).

IR: 3380, 1790, 1725, 1680, 1520, 1050cm"1.

(d) Den resterende del af den opnåede opløsning af 2-brom-3-brommethylforbindelsen blev anvendt som sådan ved følgen-5 de debromeringsproces.

Til denne opløsning, som indeholdt højst 14,4 mmol t-butyl-7-benzamido-2-brom-3^brommethyl-3-cephem-4-carboxylat- 1-oxid blev sat 14 ml, ca. 25 mmol, triisodecylphosphit, og blandingen blev omrørt i 30 min. ved stuetemperatur.

10 Reaktionsblandingen blev derpå vasket med vand, tørret over magnesiumsulfat og filtreret. Filtratet blev inddampet til tørhed. Ved tilsætning af en lille mængde acetone blev dannet et brunt bundfald, som ved tilsætning af diethyl-ether blev affarvet praktisk taget fuldstændigt. Efter hen-15 stand natten i køleskab blev bundfaldet filtreret fra til opnåelse af 3,0 g, 44,6% t-butyl-7-benzamido-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid.

NMR (CDC13-DMS0-D6): 1,57 (s, 9H), 3,44, 3,74, 3,79, 4,09 (ABq, 2H, J 18 Hz), 4,26, 4,42, 4,51, 4,67 (ABq, 2H, J 20 10,5 Hz), 4,90 (d, IH, J 4,8 Hz), 6,20 (dd, IH, J 4,8 og 9,5 Hz), 7,35-7,96 (m 5H), 7,85 (d, IH, J 9,5 Hz).

IR: 3330, 1795, 1715, 1645, 1520, 1030 cm"1.

Den således opnåede forbindelse blev anvendt som reference i den nedenfor beskrevne HPLC-analyse.

25 (e) 248,1 mg af produktet, som blev opnået ifølge eksempel 1(c) med en renhed på 78%, bestemt ved kvantitativ NMR-analyse, blev opløst i 10 ml acetone. Til opløsningen blev sat 0,05 ml eddikesyre og efter afkøling i isbad 0,2 ml trime-thyl-phosphit. Blandingen blev holdt i isbadet i yderligere 3Q 10 min.,og derpå blev tilsat acetone,til volumenet af blandingen var præcis 25 ml. 5 ml af denne opløsning blev fortyndet en gang yderligere med acetone til 25 ml, og 5 ml af den således opnåede opløsning blev anvendt til HPLC-analysen.

Det viste sig, at opløsningen indeholdt 1,17 mg t-butyl-7-35 benzamido.~3-brommethyl^3^cephem-'-'4^carboxylat-l-oxid pr. ml.

Det kunne derudfra beregnes, at udbyttet af debromeringen var 89%,

De resterende mængder opløsning blev sammenblandet og

DK 159784 B

12 inddampet til tørhed. Efter tørring i 1 nat i vakuum ved stuetemperatur blev opnået 242,2 mg remanens. Hvis debrome-ringsprocessen var forløbet kvantitativt, ville remanensen indeholde 66% t-butyl’-7-'benzamido--3"brommethyl-3~cephem-4-5 carboxylat-l-oxidy den kvantitative NMR-analyse angav et indhold på 68%.

Det kunne således udledes, at debromeringsprocessen faktisk var forløbet kvantitativt.

10 Eksempel XI

(a) Til en opløsning af 2,02 g, 5 mmol, t-butyl-7-phenyl-acetamidO'-3-methyl’-'3-cephem~4~carboxylat-l,-oxid i 50 ml tør methylenchlorid blev under nitrogenatmosfære og under afkøling i isbad i løbet af 1 time portionsvis sat 1,71 g, 15 9,6 mmol, N-bromsuccinimid, medens blandingen blev bestrå let med en 150 W Wolfram-lampe. Bestrålingen blev fortsat i yderligere 1,5 time, og opløsningsmidlet blev derpå fjernet ved afdampning. Remanensen blev opløst i en lille mængde acetone, hvorpå produkterne blev udfældet ved tilsætning af 20 petroleumsether med kogeområde 60-80°C. Der blev opnået 2,36 g faste forbindelser.

(b) 625 mg Af de således opnåede faste stoffer blev opløst i 40 ml 1,2-dichlorethan, og efter filtrereing blev opløsningen fortyndet med acetone til 100 ml. 5 ml Af denne opløs- 25 ning blev atter fortyndet med acetone til 25 ml.

Ifølge HPLC-analyse indeholdt opløsningen pr. ml: -3 1,0 x 10 mmol t-butyl-3-brommethyl-7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid (forbindelse II), 0,17 x 10~ mmol t-butyl-2-brom-3-methyl-7-phenylacetamido-30 3-cephem-4-carboxylat-l-oxid (forbindelse III), 0,66 x 10 mmol t-buty1-2-brom-3-brommethy1-7-pheny1acet-amido-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid (forbindelse IV).

Udgangsmaterialet ved bromeringsprocessen, det vil sige t-butyl-7-phenylacetamido-3-methyl-3-cephem^4-carboxy-35 lat-l-oxid (forbindelse i) kunne ikke længere påvises i reaktionsblandingen.

To andre portioner på hver 5 ml af den oprindelige opløsning blev ved stuetemperatur hver tilsat et phosphit som 13

DK 159784 B

anført nedenfor. Disse opløsninger blev også fortyndet med acetone til 25 ml.

Resultaterne af HPLOanalysen af disse opløsninger er anført i tabellen nedenfor.

5

Phosphor forbindelse HPLOanalyse ............. . . (ΙΟ"3: mmol/ml)

I II

trimethyl-phosphit 0,18 1,7 triisooctyl’-phosphit 0,18 1,8 triisodecyl-phosphit 0,18 1,7 triphenyl-phosphit 0,17 1,8

Det kan sluttes, at forbindelse III (2-brom) og forbin-15 delse IV (2-brom-3-brommethyl) blev fuldstændigt omdannet af phosphiterne til de tilsvarende debromerede produkter.

(c) Referenceforbindelsen IV i ovenstående HPLC-analyse blev fremstillet som følger:

Til en opløsning af 4,6 g, 9,5 mmol, t'-buty 1-2-brom-20 7-phenylacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid i 350 ml methylenchlorid afkølet på is og bestrålet med en 150 W Wolfrarri'-lampe blev portionsvis i løbet af 105 min. tilsat 3,05 g, 17,1 mmol N-bromsuccinimid. Efter at tilsæt-.ningen var afsluttet blev bestrålingen fortsat i yderligere 25 1 time. Den orangefarvede opløsning blev koncentreret til tørhed ved inddampning ved lav temperatur. Remanensen blev chromatograferet på silicagel(eluering med methylenchlorid/ acetone, først 72:1 derpå 49:1, volumenbasis). Der blev opnået 1,4 g, 26% t-butyl-2-brom-3-brommethyl-7-phenylacet-30 amido-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid (forbindelse IV).

NMR (CDC13): 1,55 (s, 9H), 3,58 (s, 2H), 4,16 (ABq, 2H, J 11 Hz), 5,10 (d, IH, J 5 Hz), 5,52 (s, IH), 6,07 (dd, IH, J 5 og 10 Hz), 6,76 (d, IH, J 10 Hz), 7,26 (s, 5H).

IR: 3350, 3260, 1790, 1705, 1670, 1500, 1060 cm"1.

35

Eksempel III

(a) En opløsning af 2-brommethyl-7-phenylacetamido-3-me-thyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid blev bromeret på lignende måde som beskrevet i eksempel II(a); forsøget blev genta get.

DK 159784 B

14 (b) Den opnåede reaktionsblanding blev underkastet en serie debromeringsreaktioner efter den i eksempel II(b) be- 5 skrevne metode ved hjælp af de nedenfor anførte phosphiter. Resultaterne HPLC-analyserne af reaktionsblandingerne, som resulterede fra debromeringsreaktioneme, er anført i nedenstående tabel.

Den første linie i hver tabel gengiver HPLC-analysen 10 af reaktionsblandingen før debromeringsreaktionen blev udført.

Phosphorforbindelse HPLC-analyse _3 10 mmol/ml_

15 Forsøg 1 I II III

2.3 0.08 tributyl-phosphit 0,13 2,8 triphenyl-phosphit 0,10 2,6 diphenyl-2-ethylhexyl-phosphit 0,06 2,7 20 diphenyl-isooctyl-phosphit 0,07 2,6 triisodecyl-phosphit 0,12 2,6

Forsøg 2 0,32 2,6 0,28 trimethyl-phosphit 0,46 2,7 - 25 triethyl-phosphit 0,46 2,8 - triallyl-phosphit 0,44 2,8 triisooctyl-phosphit 0,44 2,8 (c) Referenceforbindelse II ved denne HPLC-analyse, det 30 vil sige 2-bromethyl-3-brommethyl-7~phenylacetamido-3-ce- phem-4-carboxylat-l-oxid blev fremstillet som følger:

Til en isafkølet opløsning af 2,28 g, 5 mmol, 2 brom-' ethyl-7-phenylacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid i 20 ml 1,2-dichlorethan og 20 ml eddikesyre, som blev 35 holdt under nitrogen, og som blev bestrålet med en 150 W

Wolfram-lampe blev sat portionsvis i løbet af 2 timer 1,42 g, 8 mmol, N-bromsuccinimid. Udgangsmaterialet var derefter fuldstændigt forbrugt. Opløsningsmidlet blev fjernet ved 15

DK 159784 B

inddampning, og 150 ml ethylacetat blev tilsat, og den opnåede opløsning vasket i den anførte rækkefølge med to 250 ml portioner vand, med en natriumhydrogencarbonatopløs-ning og til slut med vand til neutral reaktion. Efter tør-5 ring over magnesiumsulfat og filtrering blev opløsningen inddampet til den var praktisk taget fuldstændig tør og derpå blev 150 ml diethylether tilsat og bundfaldet opsamlet ved filtrering. Der blev opnået 1,1 g, 41% 2-bromethyl-3-brommethyl-7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid.

10 NMR (DMSO-Dg): 3,40, 3,72, 3,88, 4,20 (ABq, 2H, J 19 Hz),

3,65 (s, 2H), 3,75 (t, 2H, J 6 Hz), 4,40, 4,56, 4,61, 4,77 (ABq, 2H, J 10 Hz), 4,64 (t, 2H, J 6 Hz), 4,99 (d, IH, J

4,8 Hz), 5,89 (dd, IH, J 4,8 og 8,8 Hz), 7,32 (s, 5H), 8,43 (d, IH, J 8,8 Hz).

15 IR: 3280, 1790, 1730, 1650, 1525, 1030 cm"1.

(d) Referenceforbindelsen III ved HPLC-analvsen af debro-meringsblandingen fra eksempel III(b), det vil sige 2-brom-ethyl-2-brom-7-phenylacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxy-lat-l-oxid blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i 20 eksempel 1(b). 2,58 g, 5,7 mmol 2-bromethyl-7-phenylaceta-mido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid blev således omdannet til 2,50 g, 82,5%, af det tilsvarende 2-bromderivat.

NMR (CDC13): 2,20, (s, 3H), 3,53 (t, 2H, J 6 Hz), 3,60 (s, 2H), 4,35, 4,55, 4,59 (t ABq, 2H, J 6 og 12 Hz), 5,11 (s, 25 IH), 5,12 (d, IH, J 4,8 Hz), 6,11 (dd, J 4,8 og 9,5 Hz), 6,86 (d, IH, J 9,5 Hz), 7,29 (s, 5H).

IR: 3270, 1795, 1735, 1680, 1515, 1055 cm"1.

(e) Udgangsmaterialet ved fremgangsmåderne (a), (c) og (d), det vil sige 2-bromethyl-7-phenylacetamido-3-methyl- 30 3-cephem-4-carboxylat-l-oxid blev fremstillet efter fremgangsmåden ifølge eksempel 1(a). Det kan identificeres som følger: NMR (DMSO-Dg): 2,05 (s, 3H), 3,38, 3,61, 3,64, 3,88 (ABq, 2H, J 14 Hz), 3,68 (s, 2H), 3,71 (t, 2H, J 5,5 Hz), 4,57 35 (t, 2H, J 5,5 Hz), 4,87 (d, IH, J 4,5 Hz), 5,77 (dd, IH, J 4,5 og 8,5 Hz), 7,30(s, 5H), 8,32 (d, IH, J 8,5 Hz).

IR: 3280, 1770, 1730, 1655, 1530, 1035 cm"1.

Referenceforbindelsen IV var ikke tilgængelig. Som

DK 159784 B

16 følge deraf var det, selv om en kvantitativ forøgelse af koncentrationen af forbindelse II under debromeringspro-cessen kunne konstateres, ikke muligt at forbinde denne med en tilsvarende kvantitativ formindskelse af koncentra-5 tionen af forbindelse IV.

Eksempel IV

(a) En opløsning af t-butyl-7-formamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid blev bromeret efter fremgangs- 10 måden ifølge eksempel 11(a). Forsøget blev gentaget 3 gange.

(b) Den opnåede reaktionsblanding blev underkastet en serie debromeringsreaktioner efter den i eksempel II(b) beskrevne metode ved hjælp af de nedenfor anførte phosphiter.

Resultaterne af HPLC-analysen af reaktionsblandingerne 15 før og efter debromering er anført i nedenstående tabel: _3

Phosphor.forbinde.Ise . . HPL.C.-.analyse. (.1.0 . . mmol/ml)

Forsøg 1 I II III IV

1,0 0,97 20 tributyl-phosphit 2,0 - - ________ — 2,3 0,47 tributyl-phosphit 0,05 2,6

Forsøg 3 25 - 0,11 3,7 0,81 1,1 tributyl-phosphit 0,83 4,6

Forsøg 4 0,26 3,3 0,59 0,66 tristearyl-phosphit 0,04 4,0 - 30 distearyl-pentaerytri- tol-diphosphit 0,79 4,0 tris-25-phosphit 0,77 3,8 diphenyl-didecyl(2,2,4-trimethyl-1,3-pentan-dioJ^-diphosphit 0,73 4,1 3 5 poly(dipropylenglycol)- phenyl-phosphit 0,96 3,7 phenyl-neopentylgly-col-phosphit..... 0,78 3,7 17

DK 159784 B

(c) Referenceforbindelsen III i HPLC-analysen i (b) ovenfor blev fremstillet efter den fremgangsmåde, som er beskrevet i eksempel 1(b). Den kan identificeres som følger: NMR (CDC13): 1,57 (s, 9H), 2,22 (s, 3H), 5,18 (d, IH, J 5 5 Hz), 5,22 (s, IH), 6,15 (dd, IH, J 5 og 10 Hz), 7,22 (d, IH, J 10 Hz), 8,31 (s, IH).

IR: 3320, 1795, 1730, 1690, 1510, 1055 cm"1.

(d) Referenceforbindelsen IV i HPLC-analysen i (b) ovenfor blev fremstillet som følger: 10 Til en opløsning af 4,71 g, 15 mmol, t-butyl-7-form- amido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid i 250 ml methy-lenchlorid afkølet i is og bestrålet med en 150 W Wolframlampe blev sat 3,15 ml, 22,5 mmol, triethylamin og 2,7 g, 15 mmol N-bromsuccinimid. Efter bestråling i 10 min. var 15 udgangsmaterialet fuldstændigt forsvundet, hvilket blev konstateret ved tyndtlagschromatografi. Den mørkebrune opløsning, der således blev opnået, blev vasket 2 gange med fortyndet saltsyre (pH 1) og derpå 2 gange med vand. Efter tørring over magnesiumsulfat og filtrering blev opløsningen 20 koncentreret ved inddampning til ca. 100 ml. Derpå blev tilsat 100 ml eddikesyre, og blandingen blev bromeret som beskrevet ovenfor med 2,7 g, 15 mmol, N-bromsuccinimid. Efter bestråling i 1 time var omdannelsen endnu ikke afsluttet, hvilket blev konstateret ved tyndtlagschromatografi. Der 25 blev yderligere tilsat 1 g, 5,6 mmol, N-bromsuccinimid, og bestrålingen blev fortsat i 30 min. Der blev derpå tilsat ethylacetat og methylenchlorid blev fjernet ved afdampning i vakuum. Derpå blev tilsat isvand, og det vandige lag isoleret og tilbageværende eddikesyre fjernet ved vaskning med 30 natriumhydrogencarbonatopløsning. Det organiske lag blev tørret over magnesiumsulfat, filtreret og koncentreret ved inddampning i vakuum til ca. 100 ml. Efter fjernelse af en vis mængde fast stof ved filtrering blev remanensen inddam-pet til tørhed. Remanensen blev behandlet med diethylether, 35 petroleumsether blev tilsat og produktet isoleret ved filtrering. Dette resulterede i 4,58 g, 64,7%, t-butyl-2-brom-3-brommethyl-7-formamido~3-cephem-4-carboxylate-l-oxid (referenceforbindelse IV) .

DK 159784 B

18 NMR (CDC13-DMS0"D6); 1,57 (s, 9H), 4,35, 4,38, 4,61, 4,65 (ABq, 2H, J 10,5 Hz), 5,35 (d, IH, J 5 Hz), 5,90 (s, IH), 6,14 (dd, IH, J 5 og 9 Hz), 8,28 (s, IH), 8,46 (d, IH, J 9 Hz) .

5 IR: 3280, 1805, 1730, 1690, 1510, 1060 cnf1.

Eksempel V

(a) En opløsning af t-butyl-7-phenylacetamido-3-methyl- 3- cephem-4-carboxylat-l-oxid blev bromeret efter den i eks-10 empel 11(a) beskrevne fremgangsmåde. Eksperimentet blev gentaget 2 gange yderligere.

(b) Den opnåede reaktionsblanding blev underkastet en serie debromeringsreaktioner efter den i eksempel II(b) beskrevne metode ved hjælp af de nedennævnte phosphorforbin- 15 delser. Resultaterne af HPLC-analysen af de blandingerne før og efter debromeringen er anført i nedenstående tabel.

Phosphorforbindelse HPLC-analyse (10 ^ mmol/ml)_

20 Forsøg 1 I II III IV

0,60 0,06 0,31 me.thyl-diphenyl.-pho.sph.init........0,05. 0,93 - .

Forsøg 2 25 2-ethoxy-4-methyl-l,3,2- dioxaphospholan 0,30 3,6 4- methyl-2-piperidino- 1,3,2-dioxaphospholan 0,30 3,5

Phosphorforbindelse i mg/ml HPLC-analyse 30 _(10 3 mmol/ml)_

Forsøg 3 I II III IV

- - 2,2 0,19 0,45 triallyl-phosphit 0,72 0,21 2,6 . triallyl-phosphit.......1.,.6. . .....0.,.21. .2.,.6.

35

Dette sidste forsøg viser, at et stort overskud af de-bromeringsmiddel kan anvendes uden indflydelse på slutresultatet.

DK 159784 B

19

Eksempel VI

(a) En opløsning af 2,2,2-trichlorethyl-7-formamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid blev bromeret efter den i eksempel 11(a) beskrevne fremgangsmåde. Forsøget blev gen- 5 taget 3 gange.

(b) Den opnåede reaktionsblanding blev underkastet en serie debromeringsreaktioner efter den i eksempel II(b) beskrevne fremgangsmåde ved hjælp af de nedennævnte phosphor-forbindelser. Resultaterne af HPLC-analysen af blandingerne 10 før og efter debromering er anført i følgende tabel. Phosphorforbindelse HPLC-analyse - · · ............ · (10^3. '

Forsøg 1 1 XI III IV

0,07 lf9 0 ,24 0,49 15 trimethyl-phosphit 0,31 2,3 triisooctyl-phosphit 0,31 2,3 triphenyl-phosphit 0,36 2,3 diphenyl-isodecyl-pho.sph.it ... .0.,.3.1. . .2,3. . - ______ 20 - - 1,5 - 1,1 triallyl-phosphit - 2,5 tributyl-phosphit - 2,5 diphenyl-2-ethylhexyl-phosphit - 2,5 - triisodecyl-phosphit - 2,6 25 methyl- diphenyl .-phos.phin.it. .. ...-......2.,.5. . . .- . . - ___________ 0,10 1,4 - 0,36 triethyl-phosphit 0,10 1,8 diphenyl-2-ethylhexyl-phosphit 0,10 1,8 30 diphenyl-isooctyl-phosphit 0,10 1,8 h.exame.thylph.o.s.ph.or.-.tr.i,amld . .0.,1.0. . .1.,.6. . . . -Forsøg 4 0,05 2,6 0,36 0,82 diethyl-phenyl-phosphonit 0,39 3,3 35 2-ethoxy-4-methyl-l,3,2- dioxaphospholan 0,46 3,2 diethyl-N-methyl-N-phenyl- phos.phbramidit. .'. Ο.,Αβ. . .3.,.3. . . . -......-.

DK 159784 B

20 (c) Referenceforbindelsen III i, HPLC-analysen i (b) blev fremstillet efter den metode, som er beskrevet i eksempel ! 1(b). Den kan identificeres som følger: NMR (CDC13)s 2,34 (s, 3Π), 4,96 (s, 2H), 5,25 (d, IH, J ; 5 4,5 Hz), 5,29 (s, IH), 6,22 (dd, IH, J 4,5 og 10 Hz), 7,17 (s, IH, J 10 Hz), 8,33 (s, IH).

IR: 3320, 1800, 1745, 1690, 1510, 1050 cm"1.

(d) Referenceforbindelsen IV i HPLC-analysen i (b) blev fremstillet efter den i eksempel IV(d) beskrevne fremgangs- 10 måde. Den kan identificeres som følger: NMR (CDC13): 4,21, 4,39, 4,68, 4,86 (ABq, 2H, J 11 Hz), 4,82, 5,02, 5,03, 5,24 (ABq, 2H, J 12 Hz), 5,08 (d, IH, J 5 Hz), 5,75 (s, IH), 6,24 (dd, IH, J 5 og 10 Hz), 7,57 (d, IH, J 10 Hz), 8,32 (s, IH).

15 IR: 3270, 1810, 1750, 1690, 1505, 1055 cm"1.

Eksempel VII

(a) En opløsning af t-butyl-7-benzamido-3-methyl-3-cephem- 4-carboxylat-l-oxid blev bromeret efter den i eksempel II(a) 20 beskrevne fremgangsmåde. Forsøget blev gentaget 4 gange.

(b) Den opnåede reaktionsblanding blev underkastet en serie debromeringsreaktioner efter den i eksempel II(b) beskrevne fremgangsmåde ved hjælp af de nedenfor anførte phosphorforbindelser. Resultaterne af HPLC-analysen af re- 25 aktionsblandingerne før og efter debromeringen er anført i følgende tabel.

Phosphorforbindelse HPLC-analyse (10"3 mmol/ml)

30 Forsøg 1 I II III IV

1,7 0,19 1,8 2-ethvlhexyl-dioctyl-phosphit 0,17 3,2 tris(2-chlorethyl)phosphit 0,17 3,2 diphenyl-isooetyl-phosphit. ...... .....0,1.7. 3,2 - 35 Forsøg 2 2.0 0,31 1,1 triallylrphosphit...... ... 0,31 3,1 - . -

Phosphorforbindelse HPLC-analyse . . .......... .. (1.01-3 mmol/ml.) . .

Forsøg 3

DK 159784 B

21 1,8 5 .chl.ordl.phejiylphos.ph.in. ....... . r., . .1.,.0. .......0.,16

Forsøg 4 0,67 0,07 1,0 benzyl-diethyl-phosphit 0,07 1,7 tri-o-tolyl-phosphit 0,06 1,5 - XO trilauryl-phosphit 0,05 1,5 diisodecyl-pentaerythritol- diphosphit 0,06 1,6 - tetraphenyl-dipropylengly-col-diphosphit 0,06 1,6 tris(dipropylenglycol)phos-15 phit 0,09 1,6 tetrakis(nonylphenyl)polypro- py.lenglycol-.di.ph.os.ph.it . 0,05. .1,.6. .........

Forsøg 5 1,2 0,20 0,46 20 heptakis(dipropylenglycol) triphosphit 0,24 1,6 tri.(p-chlorphenyl.)-pho.sph.it. . . .0.,.20 . 1,6 . . . . . -

Fremstillingen af de forskellige referenceforbindelser, som blev anvendt ved HPLC-analysen er beskrevet i eksempel I.

25

Eksempel VIII

(a) En opløsning af methyl-7-phenylacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid blev bromeret efter den i eksempel 11(a) beskrevne fremgangsmåde.

3Q . (b) Reaktionsblandingen blev underkastet en serie debrom-meringsreaktioner ifølge den i eksempel II(b) beskrevne fremgangsmåde ved hjælp af de nedenfor anførte phosphiter. Resultaterne af HPLC-analysen af reaktionsblandingerne før og efter debromering er anført i nedenstående tabel.

DK 159784 B

22

Phosphorforbindelse HPLOanalyse ..... ........... ...... (.1.0 ^ mmol/ml.). . .

Ϊ XX ΧΪΧ XV

0,08 1,2 0,20 0,23 5 trimethyl-phosphit 0,28 1,4 triallyl-phosphit 0,28 1,4 diphenyl-2-ethylhexyl- phosphi.t..... . .0.,.2.8. . .1.,.4. - - 10 (cl Referenceforbindelsen χχχ i HPLOanalysen i (bl blev fremstillet efter den i eksempel 1(b) beskrevne metode. Den kan identificeres som følger: NMR (CDCI3): 2,17 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 5,11 (d, IH, J 4,8 Hz), 5,12 (s, IH), 6,08 (dd, IH, J 4,8 og 15 9,5 Hz), 6,92 (d, IH, J 9,5 Hz), 7,30 (s, 5H).

IR: 3300, 1795, 1735, 1680, 1515, 1055 cm"1.

(d) Referenceforbindelsen IV i HPLO-analysen i (b) blev fremstillet som følger: 1. 1 g, 1,8 mmol t-butyl-2-brom-3-brommethyl-7-phe-20 nylacetamido-3eephem-4-carboxylat-l-oxid (fremstillet efter den i eksempel 11(c) beskrevne metode) blev opløst i 15 ml trifluoreddikesyre. Efter henstand i 15 min. ved stuetemperatur blev opløsningen inddampet til tørhed. Reaktionsblandingen blev opløst i methylenchlorid, og opløsningen 25 blev atter inddampet til tørhed. Remanensen blev behandlet med diethylether, og produktet isoleret ved filtrering og vasket med diethylether og hexan. Der blev opnået 0,8 g, 88%, 2-brom-3-brommethyl-7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylsyre-l-oxid.

30 NMR (CF3COOD): 3,98 (s, 2H), 4,12, 4,30, 4,81, 4,99 (ABq, 2H, J 11 Hz), 5,56 (d, IH, J 5 Hz), 5,92 (s, IH), 6,34 (d, IH, J 5 Hz), 7,32 (s, 5H).

XR: 3310, 2950, 1780, 1720, 1700, 1520, 1050 cm"1.

2. Til en opløsning af det således opnåede produkt i 35 20 ml tetrahydrofuran blev sat et overskud af diazomethan i diethylether. Da nitrogenudviklingen var afsluttet, blev overskydende diazomethan nedbrudt med eddikesyre. Opløsningen blev derpå inddampet til tørhed, og remanensen opløst

DK 159784 B

23 i methylenchlorid. Produktet udskiltes ved tilsætning af di-ethylether og hexan. Produktet blev opsamlet ved filtres-ring og vasket med hexan. Der blev opnået 0,63 g, 77%, methy l-2-brom-3-brommethyl-7-phenylacetamido-3-cephem-4-5 carboxylat-l-oxid (forbindelse TV).

NMR (CDC13): 3,60 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,15, 4,63 (ABq, 2H, J 10,5 Hz), 5,13 (d, IH, J 5 Hz), 5,51 (s, IH), 6,16 (dd, IH, J 5 og 10 Hz), 6,70 (d, IH, J 10 Hz), 7,25 (s, 5H).

IR: 3395, 1805, 1735, 1680, 1510, 1045 cm"1.

10

Eksempel XX

(a) En opløsning af t-butyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl- 3-cephem-4-carboxylat-l-oxid blev bromeret som beskrevet i eksempel 11(a). Forsøget blev gentaget.

15 (b) Reaktionsblandingen blev underkastet en serie debrome- ringsreaktioner efter fremgangsmåden ifølge eksempel II(b) ved hjælp af de nedenstående phosphiter. Resultatet af HPLC-analysen af reaktionsblandingen før og efter debromering er anført i nedenstående tabel.

20 Phosphorforbindelse HPLC-analyse • ' ...........: .....(TO 1 mmol/ml)

Forsøg 1 I II III

0,88 0,10 triisooctyl-phosphit 0,10 1,4 25 triisodecyl-phosphit 0,10 1,4 tributyl-phosphit. .0,10 1,4

Forsøg 2 1,1 0,04 diphenyl-isodecyl-phosphit 0,04 1,4 30 diphenyl-isooctyl-phosphit 0,05 1,4 triisode.c.yl.-phosphi.t. . . . 0,05 1,4 (c) Referenceforbindelse III i HPLC-analysen i (b) blev fremstillet efter fremgangsmåden ifølge eksempel I(b). Den 35 kan identificeres som følger: NMR (CDC13): 1,56 (s, 9H), 2,19 (s, 3H), 4,57 (s, 2H), 5,14 (s, IH), 516 (d, IH, J 4,5 Hz), 6,16 (dd, IH, J 4,5 og 10 Hz), ca. 6,78-7,50 (m, 5H), 7,82 Cd, IH, J 10 Hz).

DK 159784 B

24 IR: 3370, 1800, 1730, 17Q0, 1520, 1055 cm"1, (d) Bemærkningerne i forbindelse med referenceforbindelse IV i slutningen af eksempel III gælder også for nærværende referenceforbindelse IV, 5

Eksempel X

(a) En opløsning af 2,2,2-trichlorethyl-7-phenoxyacetami-do-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid blev bromeret efter den i eksempel 11(a) beskrevne fremgangsmåde. Forsøget blev 10 gentaget, (b) Reaktionsblandingen blev underkastet en serie debro-meringsreaktioner efter den i eksempel II(b) beskrevne fremgangsmåde ved hjælp af nedenstående phosphiter. Resultatet af HPLC-analysen af reaktionsblandingen før og efter de- 15 bromering er anført i nedenstående tabel.

Fhosphorforbindelse HPLC-analyse : (10r ^· mmol/mlj

Forsøg 1 I li ni 0,15 0,79 0,39 20 2-ethylhexyl-dioctyl-phosphit 0,57 1,0 - tris-(2-chlorethyl)-phosphit 0,57 1,1 diphenyl-isodecyl-phosphit 0,55 1,0 . triethyl-phosphit ... ..... ... . . .0.,5.7. . . 1,0. ......

Forsøg 2 25 - - 1,0 0,10 2-ethylhexyl-dioctyl-phosphit 0,12 1,3 - triisooctyl-phosphit 0,12 1,3 tribu ty 1 -phos phi t............. .....0.,1.2. 1,3 3Q (c) Referenceforbindelsen III ved HPLC-analysen i (b) blev fremstillet efter den i eksempel I(b) beskrevne fremgangsmåde. Den kan identificeres som følger: NMR (CDC13): 2?0 (s,3H), 4,56 (s, 2H), 4,94 (s, 2H), 5,18 (s, IH), 5,22 (d, IH, J 4,5 Hz), 6,23 (dd, IH, J 4,5 og 35 10,5 Hz), ca, 6,77-7,50 (m, 5H), 7,81 (d, IH, J 10,5 Hz).

IR: 3320, 1800, 1745, 1695, 1520, 1055 cnT1.

(d) Bemærkningerne i forbindelse med referenceforbindelse IV i slutningen af eksempel III gælder også for nærværende

DK 159784 B

25 referenceforbindelse iy.

Eksempel XI

(a) En opløsning af benzhydryl-7-phenylacetamido-3-methyl-5 3-cephem-4-carboxylat-l-oxid blev bromeret efter fremgangsmåden beskrevet i eksempel II(a). Eksperimentet blev gentaget 2 gange yderligere, (b) Den opnåede reaktionsblanding blev underkastet en serie debromeringsreaktioner efter den i eksempel II(b) be- 10 skrevne fremgengsmåde ved hjælp af nedenstående phosphorfor-bindelser. Resultatet af HPLC-analysen af reaktionsblandingerne før og efter debromeringen er anført i nedenstående tabel,

Phosphorforbindelse HPLC-analyse 15 : -......* ......(-IQ 3. ^0]ymx)

Forsøg 1 I II III

1,2 0,03 tributyl-phosphit 0,07 1,4 triallyl-phosphit 0,07 1,4 20 2-ethoxy-4-methyl-l,3,2- dioxaphospholan. ... .............. .0.,.0.7 . 1,3 -

Forsøg 2 -1.20.17 tributyl-phosphit 0,20 1,7 - 25 triisodecyl-phosphi.t. . _____ .0,20 1,8 - .

Forsøg 3 0,27 1,6 0,14 triethyl-phosphit 0,47 1,8 - diphenyl-2-ethylhexyl- 3Q phosphit . 0,45 1,8 (c) Referenceforbindelsen III i HPLC-analysen i (b) blev fremstillet efter den metode, som er beskrevet i eksempel 1(b), Den kan karakteriseres som følger:

35 NMR (CDC13): 2,14 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 5,14 (d, IH, J

4,5 Hz), 5,17 (s, IH), 6,08 (dd, IH, J 4,5 og 10 Hz), 6,96 (s, IH), ca. 7,15-7,63 (m, 16H), IR: 3360, 1790, 1735, 1685, 1520, 1050 cm™1.

DK 159784 B

26 (d) Bemærkningerne i forbindelse med referenceforbindelse IV i slutningen af eksempel XXX gælder også for nærværende referenceforbindelse IV.

5 Eksempel XXX

(a) En opløsning af benzyl-7-benzamido-3-methyl-3-cephem- 4-carboxylat-l-oxid blev bromeret efter den i eksempel 11(b) beskrevne fremgangsmåde.

(b) Den opnåede reaktionsblanding blev underkastet en de-1Q bromering ved hjælp af de nedenstående phosphiter. Resultaterne af HPLC-analyse før og efter bromering blev udført og gengives nedenfor på sædvanlig måde.

Phosphorforbindelse HPLC-analyse ............................(ΙΟ."3 mmol/ml)

I III

2.0 tributyl-phosphit 2,0 . triallyl-phosphit ..... 2,0 - 20 (c) Referenceforbindelsen III i HPLC-analysen i (b) blev fremstillet efter den i eksempel I(b) beskrevne fremgangsmåde. Den kan identificeres som følger: NMR (CDC13): 2,23 (s, 3H), 5,19 (s, IH), 5,24 (d, IH, J 25 4,8 Hz), 5,31 (s, 2H), 6,32 (dd, IH, J 4,8 og 10Hz), ca. 7,22-8,12 (m, 11H).

IR: 3400, 1795, 1730, 1670, 1520, 1050 cm"1.

(d) Udgangsmaterialet ved fremgangsmåderne (a) og (c), det vil sige benzyl-7-benzamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxy- 30 lat-l-oxid kan fremstilles efter den i eksempel 1(a) beskrevne fremgangsmåde. Det kan identificeres som følger: NMR (DMSO-Dg i pyridin-D^ 2:1): 2,12 (s, 3H), 3,93 (br., 2H), 5,27 (d, IH, J 4,5 Hz), 5,44 (s, 2H), 6,36 (dd, IH, J 4,5 og 9,5 Hz), 7,24-8,14 (m, 5H), 8,78 (d, IH, J 9,5 Hz).

35 IR: 3300, 1780, 1720, 1645, 1530, 1035 cm"1.

Eksempel XXIX

(a) Fremgangsmåden som beskrevet i eksempel XII(a) blev

DK 159784 B

27 gentaget under anvendelse af 4~nitrobenzyl-7-phenylacetamido- S-methyl-S^cephem^-carboxylat-l-oxid som udgangsmateriale, (b) Resultaterne af debromeringen er anført i nedenstående tabel.

5

Phosphorforbindelse HPLOanalyse ............ . . . V . ...... V . . . (10. 1 mmo.l./ml)

I III

0,04 2,2 10 trimetiiyl-phosphit 2,5 triethyl-phosphit 2,5 triallyl'-'phosphit 2,5 .tr.ib.ut.y.lr'.ph.o.sph.i.t ...... .2 ,5.

15 (c) Referenceforbindelsen III ved HPLC-analysen i (b) blev fremstillet efter den fremgangsmåde, som er beskrevet i eksempel 1(B). Den kan identificeres som følger: NMR (CDC13): 2,20 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 5,12 (s, IH), 5,13 (d, IH, J 4,5 Hz), 5,35 (s, 2H), 6,11 (dd, IH, J 4,5 og 20 9,7 Hz), 6,85 (d, IH, J 9,7 Hz), 7,31 (s, 5H), 7,50, 7,64, 8,15, 8,30 (ABq, 4H, J 9 Hz).

IR: 3310, 1795, 1730, 1675, 1525, 1350, 1055 cm"1.

(d) Udgangsmaterialet ved fremgangsmåderne (a) og (c), det vil sige 4-nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-methyl-3-ce-25 phem-4-carboxylat-l-oxid kan fremstilles efter den i eksempel 1(a) beskrevne fremgangsmåde. Det kan identificeres som følger: NMR (CF3C02D): 2,28 (s, 3H), 3,47, 3,81, 3,87 (s, 2H), 3,95, 4,28 (ABq, 2H, J 20 Hz), 5,03 (d, IH, J 4 Hz), 5,55 (s, 2H), 30 6,23 (d, IH, J 4 Hz), 7,34 (s, 5H), 7,60, 7,75, 8,23, 847, (ABq, 4H, J 8,5 Hz).

IR: 3280, 1770, 1730, 1645, 1525, 1350, 1035 cm"1.

Eksempel XIV

35 (a) Fremgangsmåden ifølge eksempel XII(a) blev gentaget med 4-methoxybenzyl-2-brom-7^phenylacetamido~3~methyl-3-cephem-4^carboxylat’-l-oxid som udgangsmateriale.

(b) Resultaterne af den efterfølgende debromeringsproces

DK 159784 B

28 er anført i nedenstående tabel,

Phosphorforbindelse HPLC-analyse (l.o"3 mmol/ml)

5 I XII

lr9 tr ime thy1-phosphi t 2,0 triethyl-phosphit 2,0 triallyl-phosphit 2,0 - 10 . tributyl.-ph.os.phit. . . ..... 2,0 (c) Referenceforbindelsen III ved HPLC-analysen i (b) blev fremstillet efter den metode, som er beskrevet i eksempel 1(b). Den kan identificeres som følger: 15 NMR (CDC13): 2,15 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 5,05 (d, IH, J 4,8 Hz), 5,07 (s, IH), 6,05 (dd, IH, J 4,8 og 10 Hz), 6,81, 6,95, 7,26, 7,40 (ABq, 4H, J 9 Hz), 6,85 (d, IH, J 10 HZ), 7,29 (s, 5H).

IR: 3320, 1790, 1725, 1670, 1520, 1055 cm"1.

20

Eksempel XV

(a) En opløsning af t"butyl^2-'brom^3-brommethyl-7-forma-mid-3~cephem-4-carboxylat-l-oxid blev fremstillet efter fremgangsmåden ifølge eksempel IV(b).

25 (b) Resultaterne af den efterfølgende debromering er anført i nedenstående tabel.

Phosphorforbindelse HPLC-analyse .......(10.~3 mmol/ml)

30 II IV

5,1 trimethyl-phosphit 4,7 triethyl-phosphit 4,8 . trib.uty.l-pho.sph.it.........4,8. .

Eksempel XVI

(a) Fremgangsmåden ifølge eksempel XV blev gentaget under 35

DK 159784 B

29 anvendelse af t-butyl-7-benzamido-3-methyl-3-cephem-4-car-boxylat-l-oxid som udgangsmateriale.

(b) Resultaterne af den efterfølgende debromering er anført i nedenstående tabel.

5 Phosphorforbindelse HPLC-analyse ..... ' :..... · : ·. .....(103 mmol/ml)

II IV

2,8 trimethyl-phosphit 2,6 10 triethyl-phosphit 2,6 . . .tr.ib.ut.y.l.-.ph.o.s.ph,i.t...... .....2.,.6.......- (c) Fremstilling af referenceforbindelsen IV er beskrevet i eksempel X(c).

15

Eksempel XVII

For at undersøge betydningen af opløsningsmidlet ved debromeringsprocessen ifølge opfindelsen blev en enkelt de-bromeringsreaktion undersøgt under anvendelse af forskellige 20 opløsningsmidler. Ved denne undersøgelse blev en fast blanding af bromderivater af t-butyl-7-phenylacetamido-3-methyl- 3-cephem-4-carboxylat-l-oxid opløst i eddikesyre. Til 2 ml af denne opløsning blev sat 20 ml af et af nedenstående opløsningsmidler og 0,1 ml tributylphosphit. Derpå blev op-25 løsningsmidlet tilsat til det totale volumen var 25 ml. De således fremstillede opløsninger indeholdt derfor hver 8% eddikesyre. Resultatet af HPLC-analysen ved de forskellige forsøg er anført nedenfor.

30

Opløsningsmiddel HPLC-analyse .............................(1.0."3. mmol/ml)

Forsøg 1 X II III IV

acetone (blindprøve) - 1,6 0,12 0,23 35 acetonitril 0,16 1,9 eddikesyre 0,15 1,8 N,N-dimethylacetamid 0,15 1,8 dioxan 0,13 1,8 acetone 0,16 1,9 -

DK 159784 B

30

Opløsningsmiddel HPLC-analyse - · · · : ' · ' · ' ' ' '· ' ' (iO mmoi/ml) 2-methoxy.e.than.ol. . .0 ,1.8. . .1, 7. . . - . -

Forsøg 2 5 acetone (blindprøve) 0,03 2,4 0,57 0,39 propylencarbonat 0,642,7 ethylacetat 0,62 2,8 tetrahydrofuran 0,62 2,8 dimethpxyethan '.................0.,.6.4. . .2.,9. . . . .-......- 10

Det kan sluttes, at debromeringsprocessen forløber kvantitativt i forskellige grupper opløsningsmidler.

Eksempel XVIII

15 Fremgangsmåden ifølge eksempel XVII blev gentaget, men med t-butyl-7-benzamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat- 1-oxid som udgangsmateriale.

Resultaterne af HPLC-analysen efter debromeringsprocessen i nogle yderligere opløsningsmidler er anført neden- 2 0 for,

Opløsningsmiddel HPLC-analyse ........ go"3 mmoi/mi)_

I II III IV

25 acetone (blindprøve) - - 0,66 1,8 bis(2-methoxyethyl)ether 0,54 1,6 tetrahydof.uran .-1.,1-dioxid ......0.,.4.9. . 1,5. . . -.....-

Eksempel XIX

30 (a) Til en opløsning af 10,1 g, 25 mmol, t-butyl-7-phenyl- acetamido-3-methyl*-3-cephem-4r>carboxylat-l-oxid i 400 ml tør methylenchlorid, som blev holdt under nitrogen og afkølet i isbad blev sat 6,7 g, 37,5 mmol, bromsuccinimid, medens blandingen blev bestrålet med en 150 W Wolfram-lampe.

35 Bestrålingen blev fortsat i 2,25 timer, og derpå blev reaktionsblandingen vasket med vand og tørret over magnesiumsulfat.. Efter inddampning til et lille volumen blev produktet udfældet ved tilsætning af diethylether. Der blev opnået

DK 159784 B

31 7,6 g fast stof, (b) 625 mg Af det således opnåede stof blev opløst i 50 ml acetone. 4 ml Af denne opløsning blev fortyndet med acetone til 25 ml og underkastet HPLOanalyse, 5 Til andre prøver på Aver 4 ml af opløsningen blev et af de nedenstående debromeringsmidler tilsat i en omtrent ækvimolær mængde. Natriumsulfit og natriumdithionit blev anvendt opløst i vand, stannochloridet i 4N HCl-opløsning. Resultatet af HPLC-analyse før og efter debromeringsreaktionen 10 er anført i nedenstående tabel.

Debromeringsmiddel HPLC-analyse .......... ..................... . (.1.0. 1 mmo.l./ml.). . .

Forsøg 1 I II III IV

15 - - 2,6 0,21 0,56 .stannoch.lor.id.................. r. .. . .3.,.2. ....... .

Forsøg 2 2,7 0,21 0,56 natrium-sul fit ....... 0.,2.4. . 3.,.3. - 20 Forsøg 3 2,6 0,21 0,58 natrlum-dithion.it 0,22 3,1

Eksempel XX

25 (a) 5,6 g t-butyl-2-brom-3-brommethyl-7-phenylacetamido- 3-cephem-4-carboxylat-l-oxid fremstillet efter fremgangsmåden ifølge eksempel 11(c) blev opløst i 40 ml trifluored-dikesyre, og opløsningen blev omrørt i 15 min. ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet blev derpå afdampet, diethylether 30 blev tilsat, og opløsningsmidlet atter afdampet. Diethylether blev atter tilsat, det faste stof filtreret fra og tørret under vakuum ved stuetemperatur. Der blev opnået 4,72 g, 93,6%, 2-brom-3-brommethyl-7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylsyre-l-oxid som et lysegult, fast stof.

35 NMR (DMS0-D6): 3,60 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 5,29 (d, IH, J

4,5 Hz), 5,87 (dd, IH, J 4,5 og 7,5 Hz), 6,09 (s, IH), 7,20 (s, 5H), 8,53 (d, IH, J 7,5 Hz).

IR: 3340, 1790, 1730, 1705, 1620, 1525, 1040 cm"1.

DK 159784 B

32 (b) 230,0 mg, 0,45 mmol, af produktet fra (a) blev suspenderet i 2,5 ml chloroform. Derpå blev tilsat 318 mg, 1,32 mmol, trimethylsilyl-trimethylsilylamidosulfonat, og blandingen blev omrørt i 4 timer ved 40°C under nitrogen. NMR- 5 analyse viste, at opløsningen indeholdt trimethylsilyl-2-brom-3-broinmethyl-7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylat- 1-oxid.

NMR (CHC13): 0,33 (s, 9H) , 3,65 (s, 2H) , 4,23, 5,05 (ABq, 2H, J 10,5 Hz), 5,22 (d, IH, J 5 Hz), 5,62 (s, IH), 6,18 10 (dd, IH, J 5 og 9,5 Hz), 6,96 (d, IH, J 9,5 Hz), 7,3 (s).

(c) Til halvdelen af opløsningen fra (b) blev sat 55 mg trimethylphosphit. NMR-spektret viste klart, at en debrome-ring havde fundet sted, og at trimethylsilyl-3-brommethyl-7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid var dannet 15 in situ.

NMR (CHC13): 0,35 (s, 9H), ca. 3,2-4,2 (M) , 4,30, 4,77 (ABq, 2H, J 10,5 Hz), 4,62 (d, IH, J 5 Hz), 6,05 (dd, IH, J 5 og 9,5 Hz), 7,05 (d, IH, J 9,5 Hz), 7,4 (s).

20 Eksempel XXX

(a) En mængde på ca. 0,2 mmol 2-brom-3-brommethyl-7-phe-nylacetamido-3-cephem-4-carboxylsyre-l-oxid blev suspenderet i 10 ml 1,2-dichlorethan. Efter tilsætning af ca. 0,7 mmol trimethylsilyl-trimethylsilylamidosulfonat blev blan- 25 dingen omrørt i 1,5 time ved 50°C under nitrogen. NMR-analyse vist, at reaktionen indeholdt trimethylsilyl-2-brom-3-brommethyl-7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid.

(b) Den opnåede reaktionsblanding blev underkastet en serie debromeringsreaktioner ved hjælp af nedennævnte phosphi- 30 ter. Før HPLC-analysen blev udført, blev det således fremstillede trimethylsilyl-3-brommethyl-7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid først omdannet til den tilsvarende methylester.

Dette skete ved til hver af reaktionsblandingerne, som 35 er opnået efter, at debromeringsreaktionerne var udført, at sætte et overskud af en opløsning af diazomethan i diethyl-ether indeholdende en vis mængde methanol. Når der ikke længere blev udviklet nitrogen, blev overskuddet af diazomethan

DK 159784 B

33 nedbrudt med eddikesyre og opløsningsmidlet afdampet. Remanensen blev opløst i 'acetone, og volumenet af opløsningen blev indstillet til 250 ml. Denne opløsning blev derpå anvendt til den tidligere beskrevne HPLC-analyse.

5 Denne metode blev gentaget med en anden portion af re aktionsblandingen, som var fremstillet efter (a), således at der blev fremstillet en opløsning af methyl-2-brom-3-bromme-thyl-7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid.

Resultaterne af HPLC-analyse af disse opløsninger af 10 methylestere svarende til de tidligere opnåede trimethylsi-lylderivater før og efter debromeringsreaktionerne er anført i nedenstående tabel.

Phosphorforbindelse HPLC-analyse .. ..... ........ . . . CIO.”3 mmol/ml.)

Ib ____ ~ · .......· ·_~ · ~_

Forsøg 1 II IV

0,60 tr.ib.utyl.-phas.phi.t .................. 0 ,5.8.

Forsøg 2 20 - - 0,56 triisooctyl-phosphit 0,52

Forsøg 3 0,54 triallyl-phosph.it 0,62 25 Forsøg 4 0,46 trimethyl-phosphit . . . . 0,4.7

Forsøg 5 0,56 30 benzyl-die.thyl.-pho.sph.it. . . 0,55

Forsøg 6 0,68 his.-o-pheny.l.en-p.y.r.o.ph.o.s.phi.t .......... .0.,.6.0. ...

35 Eksempel XXII

Trimethylsilyl-7-phenylacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid blev bromeret efter fremgangsmåden som beskrevet i eksempel II(å) under anvendelse af 1,2-dichlorethan

DK 159784 B

34 som opløsningsmiddel. Blandingen blev underkastet en debro-meringsreaktion efter den metode, som er beskrevet i eksem” pel XI(b).

Omdannelsen af produkterne til de tilsvarende methyl** estere, før og efter at debromeringsreaktionen blev udført blev foretaget som beskrevet i eksempel XXI.

Resultaterne af HPLOanalyse af opløsningerne af de således opnåede methylestere er anført i tabellen nedenfor.

phosphorforbindelse HPLC-analyse . . ............. . . .....;α.(Γ3 mmol/m.1).

i ii in iv 0,23 0,04 0,07 tributyl.-phosphit ........... .0.,.3.0. . .0,30 . -

Claims (5)

1. 5. X'f'V Rx-CH-CH 1 oCH0 I I 2J 2 C-KL 3;C«CH2Br (J 1 COOR2 1. hvori R betegner en acylamidogruppe, og R betegner en grup- 10 pe, som beskytter carboxylgruppen, ved hvilken man på i sig selv kendt måde bromerer et desacetoxy-3-cephem-sulf-oxid med den almene formel II 0 'T 1_
2. 15 R* CH CH 1 ^CH9 I I \\ H 0^c —%^>CH3 1 2 COOR^ 1 2 hvori R og R har den ovenfor anførte betydning, 20 kendetegnet ved, at man behandler den således opnåede reaktionsblanding, som indeholder en forbindelse med den almene formel III O ✓k
3. 25 R--CH-CH 1 2CHBr
4. 1. J 111 0^C — Vc#^-CH2Br \ 2 COOR 1 2 hvori R og R har den ovenfor anførte betydning, eller om 30 ønsket en forbindelse med den almene formel III isoleret fra en sådan reaktionsblanding, med et debromeringsmiddel, som er valgt fra gruppen bestående af (a) phosphiter med den almene formel IV ^^OR3
5. 35 P~—OR4 IV ^OR5 DK 159784 B 3 4 5 hvori R , R og R er ens eller forskellige og hver betegner en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe, som kan være substitueret med et chloratom og har fra 1-18 carbonatomer, en phenylgruppe (som kan være substitueret med en methylgruppe 5 eller et chloratom), en allylgruppe eller en benzylgruppe; (b) andre phosphiter, især phenyl-neopentylglycol-phos-phit, poly(dipropylenglycol)phenyl-phosphit, tris-25-phos-phit og tris (dipropylenglycoDphosphit; (c) di- og triphosphiter, især diisodecyl-pentaerythri-10 tol-diphosphit, tetraphenyl-dipropylenglvcol-rdiphosphit, distearyl-pentaerythritol-diphosphit, diphenyl-didecyl(2,2,4-trimethyl-1,3-pentandiol)-diphosphit, tetrakis(nonylphenyl)-polypropylenglycol-diphosphit og heptakis(dipropylenglycol)-triphosphit; 15 (d) di(lavere alkyl)phenylphosphoniter; (e) (lavere alkyl)diphenylphosphiniter,· (f) chlordiphenylphosphin; (g) andre trivalente phosphorforbindelser, valgt blandt hexamethylphosphor-triamid, 2-ethoxy-4- 20 methyl-1,3,2-dioxaphospholan, 4-methyl-2-piperidi- no-1,3,2-dioxaphospholan, diethyl-N-methy]-N-phenyl·-phosphoramidit og bis-o-phenylen-pyrophosphit, og (h) et uorganisk salt valgt blandt tin(II)chlorid, na triumsulfit og natriumdithionit, 25. alle alternativer i nærværelse af en hydrogendonor til selektiv fjernelse af brom i 2-stilling.