NO152255B

NO152255B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme imidazolylvinylethere

Info

Publication number: NO152255B
Application number: NO792915A
Authority: NO
Inventors: Ludwig Zirngibl; Johanna Fischer; Kurt Thiele
Original assignee: Siegfried Ag
Priority date: 1978-09-11
Filing date: 1979-09-10
Publication date: 1985-05-20
Also published as: CA1128053A; AR227379A1; JPS6052147B2; DE2966411D1; AU529481B2; IL58159A; IE791713L; KR830002451B1; HU187750B; KR830001274A; NO792915L; US4210657A; YU220979A; EP0008804A1; HRP970093B1; NO834478L; DK157544C; BA97140B1; FI71310C; AU5073179A

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye imidazolylvinylethere og addisjonssalter av disse med uorganiske og organiske syrer, hvilke forbindelser har fungicid og baktericid virkning og egner seg for anvendelse i preparater for farmasøy-tisk anvendelse.

Det har lenge vært kjent at 1-([3-aryl) -ethylimidazolderi-vater har fungicid og baktericid virkning. Forbindelser av denne type er beskrevet i DE-OS 1 940 388 og DE-OS 2 063 857. Mange forsøk er senere blitt gjort for å forbedre den aktive komponent i denne klasse av forbindelser og spesielt for å øke deres effektivitet, utvide deres virkningsspektrum og forbedre deres kjemiske og fysikalske egenskaper, spesielt stabiliteten og oppløseligheten. Blant forbindelser som er blitt beskrevet, kan nevnes l-aryl-2-(imidazol-l-yl)-ethenderivater, spesielt 2-keton-derivatene, som er beskrevet i DE-OS 2 645 617. Disse kjente forbindelser oppviser et meget bredt spektrum av aktivitet overfor mycobakterier men har forøvrig utilfredsstillende fungicid og baktericid aktivitet, uttrykt f.eks. som minste inhiberende konsentrasjon.

Ved hjelp av den foreliggende oppfinnelse er det nu blitt mulig å tilveiebringe nye imidazolylvinylethere med forbedrede egenskaper for ovennevnte bruk. Disse er forbindelser med den generelle formel:

hvor

Ar er fenyl eller thienyl, idet disse grupper eventuelt har én eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er valgt blant halogen og nitro,

R er hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet alkyl med

inntil 6 carbonatomer,

Im er gruppen 1-H-imidazol-l-yl, som eventuelt er substituert med en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, og

Y er en alkylgruppe med inntil 6 carbonatomer, som eventuelt er substituert med en endestående diethylamino-gruppe, eller er en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer som er substituert med en fenylgruppe, hvor fenylgruppen eventuelt er substituert som ovenfor angitt for gruppe Ar, idet alkyl- eller alkylengruppen, som er bundet direkte til etheroxygenet, på ett eller to steder i kjeden kan ha en brodannende gruppe -0-, eller kan være avsluttet med en slik gruppe -0- i «^-stilling i forhold til etheroxygenatomet, idet gruppen -0- i sistnevnte tilfelle er mettet med en fenylgruppe som eventuelt er substituert som ovenfor angitt for gruppen Ar,

med det forbehold at R er hydrogen bare i det tilfelle hvor Y ikke er bundet til vinyletheroxygenatomet ved hjelp av -CH^O-, og syreaddisjonssalter av disse forbindelser.

Foretrukne forbindelser blant de nye imidazolylvinylethere er de med den generelle formel:

hvor R er hydrogen eller methyl og Y er enten C2-4 alkyl eller C2_4 alkoxyalkyl eller fenyloxyalkyl hvor fenylgruppen kan være klorsubstituert og alkylgruppen har 2-4 carbonatomer, samt syreaddisjonssalter av disse.

Særlig foretrukne forbindelser er 2-(2,4-diklorfenyl)-2-(2-(4-klorfenoxy)-ethoxy)-1-(imidazol-l-y1)-ethylen, 1- (2,4-diklorfenyl)-1-(2-(4-klorfenoxy)-ethoxy)-2-(imidazbl-l-yl)-propen, 1-(2,4-diklorfenyl)-1-(n-butoxy)-2-(imidazol-l-y1)-propen, 1- (2,4-diklorfenyl)-1-(methoxymethoxy)-2-(imidazol-l-yl)-propen og deres syreaddisjonssalter, spesielt nitratsaltene.,

Bakterier og sopp som søkes bekjempet med de nye imidazolylvinylethere, blir i langt mindre grad resistente overfor disse enn overfor de hittil beskrevne, kjente forbindelser. Imidazolylvinyletherne har fordelen ved både å ha et bredere aktivitets-spektrum og en bredere anvendelighet enn de strukturelt nærmest-liggende kommersielt tilgjengelige a-aryl-[3-imidazol-l-yl-ethylethere, samtidig som de oppviser en tilsvarende effektivitet og en redusert tendens til å gjøre bakteriene og soppene immune overfor forbindelsene.

De nye baktericide og fungicide imidazolylvinylethere kan anvendes som effektive midler i farmasøytiske preparater for såvel medisinsk som veterinær bruk, enten de anvendes som så-danne eller som farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter sammen med en farmakologisk akseptabel bærer. Imidazolylvinyletherne kan anvendes enkeltvis eller i blanding med hverandre, som frie baser eller i form av syreaddisjonssalter med organiske eller uorganiske syrer, fortrinnsvis i form av nitrater. Stereoisomerene av forbindelsene kan også anvendes, enten som separate enantiomerer eller som blandinger av slike. Forbindelsene kan på vanlig måte blandes med de vanlige bærere og fortynningsmaterialer, f.eks. som angitt i "Remington's Practice of Pharmacy" av E.W. Martin og E.E. Cook. Forbindelsene kan således opparbeides til den valgte form for en gitt admini-streringsmåte, f.eks. som tabletter, kapsler, dragéer, piller, pulvere, aerosoler, oppløsninger, suspensjoner, siruper, emul-sjoner, stikkpiller eller andre egnede former for oral eller parenteral administrering eller for administrering i form av stikkpiller. For topisk administrering foretrekkes det spesielt at forbindelsene opparbeides til kremer, salver, pastaer eller høyviskøse væsker.

For fremstilling av imidazolylvinyletherne med den generelle formel (I) omsettes et keton med den generelle formel: hvor Ar, R og Im har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med formel:

hvor Y har den ovenfor angitte betydning og Hal betegner halogen,

hvoretter den erholdte forbindelse, om ønskes, overføres til et syreaddisjonssalt.

Reaksjonen utføres i et fortrinnsvis polart, aprotisk oppløsningsmiddel såsom hexamylfosforsyretriamid, under omrøring og fortrinnsvis i nærvær av NaH som kondenseringsmiddel. Under den innledende del av reaksjonen kjøles blandingen i isvann, og reaksjonen utføres i nærvær av eller etter forutgående reaksjon med kondenseringsmidlet. Under reaksjonens forløp kan temperaturen tillates å øke til 50 - 60°C.

Det er spesielt overraskende at denne reaksjon forløper glatt uten dannelse av biprodukter i noen mengde av betydning. Således har Godefroi et al angitt, f.eks. i J. Med. Chem. 12,

s. 785, venstre spalte, 3. avsnitt, at methyleringen av 1-fenacyl-imidazol i hexamethylfosforsyreamid i nærvær av natriumhydrid forløper glatt under dannelse av 1-(a-methyl)-fenacyl-imidazol, hvilket vil si at en C-alkylering finner sted fremfor en 0-alkylering. På tilsvarende måte angir Gross et al, Angew. Chem. 79, sider 359 og 360, at det nesten utelukkende finner sted C-alkylering når reaksjon avstedkommes mellom a-halogenethere eller a-halogenthioethere og enoliserbare carbonylforbindelser. Bare i tilfeller hvor det benyttes acetoeddiksyreestere, har en viss mengde O-alkylering vist seg å finne sted samtidig med C-alkylering (Summers, Chem, Rev. j)5_, 301) . På bakgrunn av denne er-kjennelse i faget var det overraskende at omsetningen,av forbindelsene av formler II og III uten vanskelighet og på økonmisk måte skulle føre til de tilsvarende vinylethere, d.v.s. at en lett forløpende O-alkyleringsreaksjon skulle finne sted.

I noen få tilfeller kan C-alkyleringen ikke fullstendig forhindres ved anvendelse av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte. Imidlertid vil ethanonderivatene av den generelle formel

som derved fåes som biprodukter/først komme til syne under sepa-reringen i kromatograferingssøylen etter at de mindre polare forbindelser av den generelle formel (I) er blitt eluert, og de — ~ yj kan soledes lett skilles fra de ønskede nrodukter.

Foruten det ovennevnte natriumhydrid, som fortrinnsvis tilsettes som en dispersjon i hvit mineralolje, kan der som kondenseringsmiddel anvendes alkalimetaller og jordalkalimetaller, foruten deres hydrider og alkoholater, samt organiske lithium-forbindelser, natriumamid eller mono- eller di-N-substituerte natriumamider.

Oppfinnelsen skal nu beskrives mer detaljert i de nedenstående eksempler.

Eksempel 1

1-( 2, 4- diklorfenyl)- 1-( methoxymethoxy)- 2-( imidazol- l- yl)- propen

6,73 g (25 mmol) 2,4-diklor-a-(imidazol -1-yl)-propiofenon (J. Med. Chem. _12, 790) ble oppløst i 30 ml hexamethylfosforsyretriamid og ved 5°C og i løpet av 1,5 timer blandet med 0,63 g (26 mmol) av en 50 %-ig dispersjon av NaH i høyraffinert hvit mineralolje. Blandingen ble oppvarmet i 1 time ved 50°C, hvoretter .den ble kjølt til 5°C og der ble tildryppet 2,26 g (28 mmol) klor-dimethylether. Temperaturen av den erholdte reaksjonsblanding ble holdt ved 5 - 10°C ved kjøling. Etter tilsetningen av klordimethyletheren ble omrøringen fortsatt i 1 time ved romtemperatur og deretter i 5 timer ved 50°C. Reaksjonsblandingen ble så hellet over i vann. Oljen som utskiltes, ble tatt opp i kloroform. Etter fraskillelse av den organiske fase ble den vandige fase ekstrahert med ether. Ekstraktene ble tørket hver for seg, slått sammen og fullstendig befridd for oppløsningsmiddel ved inndampning. Det ble erholdt 5,27 g av en oljeaktig substans som ble separert kromatografisk to ganger på en silikagelsøyle under anvendelse av kloroform som bærer. På denne måte ble det erholdt 1,66 g av et rent sluttprodukt i form av en oljeaktig substans.

Substansens renhet ble bestemt ut fra et IR-spektrum. .Elementæranalyse for c14Hi4C12N2°2 (molvekt 3,3,2): Eksempel 2 1-(2,4-diklorfenyl)-1-(4-klorfenoxymethoxy)-2-imidazol-l-yl)-propen- nitrat

Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte ble gjentatt, bortsett fra at der i stedet for klordimethyletheren ble tilsatt en ekvivalent mengde klormethyl-4-klorfenylether. Etter omkrystallisering oppviste det rene krystallinske nitrat ét smeltepunkt-område på 115,5 - 118,5°C.

Elementæranalyse for C19H15C13N202.HN03 (molekylvekt 472,7);

"'"H-NMR-spektrene ved 10 0 MHz i dg-DMSO ga de følgende signalposisjoner (£(ppm)): 1,90 (s, 3H, -CH3); 5,23 (s, 2H, -OCH 0-); 6,84 (d, 2H, aromatisk H (2') og (6<1>)); 7,25 (d, 2H, aromatisk H (3<*>) og (5')); 7,63 - 7,82 (m, 5H, aromatisk H og imidazolyl-4,5-H); 9,24 (s, 1H, imidazolyl-2H). Eksempel 3 2-( 2, 4- diklorfenyl)- 2-( ethoxy)- 1-( imidazol- l- yl)- ethylen- nitrat ;5,10 g (20 mmol) 1-(2,4-diklorfenacyl)-imidazol (J. Med. Chem. 12, 790) ble oppløst i 25 ml hexamethylfosforsyretriamid i en trehalset kolbe utstyrt med en tilbakeløpskjøler, en dråpetrakt og et magnetisk røreverk. 0,96 g (20 mmol) NaH i form av en 50 %-ig NaH-dispersjon i høyraffinert, hvit mineralolje ble satt til oppløsningen. Den erholdte reaksjonsblanding ble omrørt i 2 timer ved romtemoeretur og deretter i 1 time ved 4 5°C. Etter av-kjøling ble 1,62 ml (20 mmol) ethyljodid tilsatt dråpevis. Reaksjonen forløp sterkt eksotermt. En temperatur på 10 - 15°C ble opprettholdt i reaksjonsblandingen under tilsetningen av ethyl-jodidet ved kjøling med is. Reaksjonsblandingen ble så omrørt i 20 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter hellet over i 300 ml vann og rystet tre ganger med ethylacetat. ;De rensede organiske faser ble slått sammen, tørket med natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Herved ble det oppnådd 8,7 g av en oljeaktig substans som ble renset kromatografisk på en silika-gelsøyle under anvendelse av diklormethan som elueringsmiddel. Fraksjonenes renhet ble kontrollert ved hjelp av et tynnskikt-kromatogram. Eluatfraksjonene med det samme rene tynnskiktkromato-gram ble slått sammen, inndampet, tatt opp i ethylacetat og utfelt med HN03. Det ble oppnådd 1,9 g av et rent nitrat med smeltepunkt 131 - 134°C. ;Elementæranalyse for C13H"12Cl2N2O.HNO 3 (molekylvekt 356,2); ;;I et <1>H-NMR spektrum ved 100 MHz i dg-DMSO ble de følgende data registrert (i<f (ppm) : 1,22 (t, 3H, -CH3) ; 6,75 (s, 1H, C=CH-); 7,60 (s, 2H, imidazolyl-4,5-H); 7,78 (d, 2H, aromatisk H (5), H, (6)); 7,98 (s, 1H- aromatisk H (3)); 9,38 (s, 1H, imidazolyl-2-H). ;Eksempel 4 ;2- (2 ,4-diklorfenyl) -2- (2- (4-klorf enoxy) -ethoxy)-l- ( imidazol-l-yl) - ethylen- nitrat ;;Fremgangsmåten ifølge eksempel 3 ble gjentatt idet der ;i stedet for ethyljodid ble benyttet en ekvivalent mengde 4-klorfenyl-2-bromethylether. Nitratet som utfeltes i form av hvite krystaller, hadde et smeltepunktsområde på 151 - 153°C. ;Eksempel 5 ;2-(4-klorfenoxyethoxyethoxy)-2-(2,4-diklorfenyl)-1-(imidazol-1-yl) - rethylennitrat ;;2,2'-diklordiethylether og p-klorfenol ble omsatt med hverandre til 4-klorfenoxyethoxy-ethylklorid i fortynnet vandig natriumhydroxyd, og opparbeidelse av produktet ble foretatt på den vanlige måte. Det erholdte rene 4-klorfenoxyethoxy-ethylklorid hadde et kokepunktsområde fra 110 til 113°C ved et trykk ;på 0,0013 bar ( n^ =1,5315; ^=1,249). 20 mol av det således erholdte 2-klorfenoxyethoxy-ethylklorid ble så omsatt med en ekvivalent mengde 1-(2,4-diklorfenacyl)-imidazol ved en fremgangsmåte analog med den i eksempel 3 beskrevne . ;Det til slutt erholdte rensede nitrat hadde et smeltepunkt på 92 - 94°C og viste intet carbonylbånd i IR-spekteret (i KBr). ;Eksempel 6 ;2-(2,4-diklorfenyl)-2-(3-(4-klorfenoxy)-propoxy)-1-(imidazol-1-yl)- ethylennitrat ;;Den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåte ble gjentatt under anvendelse av et annet halogenidutgangsmateriale for fremstilling av forbindelsen 2-(2,4-diklorfenyl)-2-(3-(4-klorfenoxy)-propoxy)-1-(imidazol-l-yl)-ethylennitrat. Dette nitrat hadde et smeltepunkt på 116 - 117°C og oppviste intet carbonylbånd i IR-spekteret (i KBr). ;Eksempel 7 ;2-(2,4-diklorfenyl)-2-(2-(4-klorfenoxy)-ethoxy)-1-(imidazol-1-yl)- ethylennitrat ;;Forbindelsen hvis fremstilling er beskrevet i eksempel 4, ble fremstilt etter en annen fremgangsmåte. ;En oppløsning av 16,41 g(63 mmol) 1-(2,4-diklorfenacyl)-1-imidazol i 90 ml hexamethylfosforsyretriamid ble anbragt i en trehalset kolbe utstyrt med en tilbakeløpskjøler, en dråpetrakt og et magnetisk røreverk. En total mengde av 2,88 g (ca. 69 mmol) natriumhydrid i form av en 55 - 60 vekt%'s dispersjon i høyraf-finert, hvit mineralolje ble tilsatt oppløsningen i to porsjoner. Den erholdte blanding ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og deretter i 30 minutter ved 60°C. Etter avkjøling til romtemperatur ble 14,13 g (60 mmol) 2-(4-klorfenoxy)-ethylbromid tilsatt dråpevis. Dette reagens var blitt fremstilt ut fra 1,2-dibrommethan (Bull. Soc. Chim. France 1957, 1014) . Tilsetningen ble foretatt under omrøring av reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble deretter tillatt å stå i 14 - 16 timer ved romtemperatur, hvoretter den på ny ble oppvarmet i 1 time ved 60°C. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen hellet over i 1,6 liter vann og ekstrahert med ethylacetat. De erholdte rensede ekstrakter ble slått sammen og tørket med natriumsulfat. Ethylacetatoppløsningsmidlet ble så fjernet under redusert trykk. Det ble som residuum erholdt 29,2 g av en olje, og 9,2 g (19,5 mmol) av det ønskede nitrat ble utfelt fra denne olje ved tilsetning av konsentrert salpetersyre og ether. Etter omkrystallisering fra 50 %-ig vandig alkohol ble det erholdt et krystallinsk produkt med smeltepunkt 151 - 153°C. IR-spekteret for denne forbindelse viste ikke lenger noe carbonylbånd. ;Elementæranalyse for CigH15Cl3N202.HN03 (molvekt 472,2): ;Eksempel 8 2-( 2, 4- diklorfenyl)- 2-( n- butoxy)- 1-( imidazol- l- yl)- ethylennitrat ;Denne forbindelse ble fremstilt etter en fremgangsmåte analog med den i eksempel 7 beskrevne. Etter omkrystallisering fra vandig alkohol smeltet det hvite krystallinske produkt ved 153 - 154°C. ;Eksempel 3 ;2-( 2, 4- diklorfenyl)- 2-( n- hexyloxy)- 1-( imidazol- l- yl)- ethylennitrat ;;Denne forbindelse ble fremstilt etter en fremgangsmåte analog med den i eksempel 7 beskrevne fremgangsmåte. Etter omkrystallisering hadde det rensede nitrat et smeltepunkt på 113 - 115°C. ;Eksempel 10 ;2 - (2 , 4-diklorf enyl) - 2- (2-diethylaminoethoxy) -1- (imidazol-l-yl) *-ethylennitrat

Denne forbindelse ble fremstilt etter en fremgangsmåte analog med den i eksempel 7 beskrevne fremgangsmåte. Etter sur-gjøring av reaksjonsproduktet med konsentrert salpetersyre ble det utfelt et dinitrat i krystallinsk form i motsetning til mono-nitratet som ble erholdt for de iandre imidazolylvinyletheres vedkommende. Etter omkrystallisering hadde dinitratet et smeltepunktsområde på 117 - 118,5°C.

Eksempel 11

1- (2,4-diklorf enyl)- 1- (4-klorfenoxyethoxy)- 2-(imidazol-l-yl) - propennitrat

Denne forbindelse ble fremstilt etter en fremgangsmåte analog med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1. Nitratsaltet ble erholdt ved utfelning med konsentrert salpetersyre og kry-stallisering fra vandig alkohol. Det erholdte krystallinske nitrat hadde et smeltepunktsområde fra 115 - 123°C.

Eksempler 12 - 15

På tilsvarende måter som i de foregående eksempler ble de følgende forbindelser fremstilt: 2-(2-thienyl)-2-(2-(4-klorfenoxy)-ethoxy))-1-(imidazol-l-yl) -ethylennitrat. Sm.p. 172-174°C (Eksempel 12) 2-(4-nitrofenyl)-2-n-butoxy-l-(2-methylimidazol-l-yl)-ethylennitrat, sm.p. 119-120°C (Eksempel 13) 1- (2,4-diklorfenyl)-1-(2-4-klorfenoxy)-ethoxy)-2-(imidazol-l-yl) -butennitrat, to isomere med sm.p. henholdsvis 106-109°C og 86-87°C (Eksempel 14)

2- (2,4-diklorfenyl)-2-(2-(4-klorbenzyloxy)-ethoxy)-1-(imidazol-l-yl) -ethylennitrat . Sm.p. 119-121°C (Eksempel 15)

Tester

Forbindelsene fremstilt i henhold til de ovenstående eksempler ble undersøkt på baktericid og fungicid aktivitet. I sammen-ligningsøyemed ble det kommersielt tilgjengelige, .velkjente fungicid a-(2,4-diklorfenyl)-Ø-imidazol-l-yl-ethyl-(4-klorfenyl)-methylether-nitrat, her betegnet som "A", bedømt under de samme betingelser. Resultatene er oppført i den nedenstående tabell.

For bestemmelse av den minste inhiberende konsentrasjon (MIC) ble gradientplatemetoden med gradienter fra 0 til 100

,u g/ml benyttet. Forbindelsene som skulle undersøkes, ble benyttet i form av oppløsninger i 10 %-ig dimethylformamid. Forsøks-resultatene ble registrert tre dager etter at testen var påbegynt. De anvendte testorganismer var bakteriene Staphylococcus aureus haemolyticus (St) og Streptococcus faecalis (Str) og soppene Candida albicans (Ca), Trichophyton mentagrophytes (Tri) og Aspergillus niger (Asp). De tilfeller hvor resistens eller delvis resistens ble iakttatt, er i tabellen angitt ved "r".

Tabellen viser at forbindelsene ifølge eksempler 1, 3 og

8 er spesielt effektive fungicider, da disse av alle de testede forbindelser var de eneste som ikke medførte noen nevneverdig resistens hos testorganismen Candida albicans. Tabellen viser imidlertid at samtlige av de testede forbindelser var like gode som den tidligere kjente forbindelse A med hensyn til å bekjempe organismen Trichophyton mentagrophytes.

Samtlige av de testede nye forbindelser

viste seg effektive ved bekjempelse av Staphylococcus-bakterier.

Claims

1 . Ahalogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme imidazolylvinylethere med den generelle formel: hvor Ar er fenyl eller thienyl,idet disse grupper eventuelt har én eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er valgt blant halogen og nitro* R er hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 6 carbonatomer, Im er gruppen 1-H-imidazol-l-yl, <g>om eventuelt er substi tuert med en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, og Y er en alkylgruppe med inntil 6 carbonatomer, som even tuelt er substituert med en endestående diethylamino-gruppe, eller er en alkylgruppe med 1 - 6 carbonatomer som er substituert med en fenylgruppe, hvor fenylgruppen eventuelt er substituert som ovenfor angitt for gruppen Ar, idet alkyl- eller alkylengruppen, som er bundet direkte til etheroxygenet, på ett eller to steder i kjeden kan ha en brodannende gruppe -0-, eller kan være avsluttet med en slik gruppe -0- i u)-stilling i forhold til etheroxygenatomet, idet gruppen -0- i sistnevnte tilfelle er mettet med en fenylgruppe som eventuelt er substituert som ovenfor angitt for gruppen Ar, med det forbehold at R er hydrogen bare i det tilfelle hvor Y ikke er bundet til vinyletheroxygenatomet ved hjelp av -CH20-, og syreaddisjonssalter av disse forbindelser, karakterisert ved at et keton med formelen II: hvor Ar, R og Im har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formel: hvor Y har den ovenfor angitte betydning og Hal betegner halogen, og at den erholdte forbindelse, om ønskes, overføres til et syreaddisjonssalt.

2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelsen 2-(2,4-diklorfenyl)-2-(2-(4-klorfenoxy)-ethoxy)-1-(imidazol-l-yl)-ethylen og syreaddisjonssalter av denne, karakterisert ved at 1-(2,4-diklor-fenacyl)-imidazol omsettes med en 4-klorfenyl-2-halogenethyl-ether, og at den erholdte forbindelse, om ønskes, overføres til et syreaddisjonssalt.

3. Analogifremgangsmåte' ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelsen 1-(2,4-diklorfenyl)-1-(2-(4-klorfenoxy)-ethoxy)-2-(imidazol-l-yl)-propen og syreaddisjonssalter av denne, karakterisert ved at 2,4-diklor-a-(imidazol —1-yl) -propiofenon omsettes med en forbindelse Hal-Y hvor Y er 2-(4-klorfenoxy)-ethyl og Hal er halogen, og at den erholdte forbindelse, om ønskes, overføres til et syreaddisjonssalt.

4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelsen 1-(2,4-diklorfenyl)-1-(n-butoxy)-2-(imidazol-l-yl) -propen og syreaddisjonssalter av denne, karakterisert ved at 2,4-diklor-a-(imidazol-l-yl) -propiofenon omsettes med et n-butylhalogenid, og at den erholdte forbindelse, om ønskes, overføres til et syreaddisjonssalt.

5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelsen 1-(2,4-diklorfenyl)-1-(methoxymethoxy)-2-(imidazol-l-yl)-propen og syreaddisjonssalter av denne, karakterisert ved at 2,4-diklor-a-(imidazol-l-yl ) -propiofenon omsettes med en halogendimethylether, og at den erholdte forbindelse, om ønskes, overføres til et syre-addis jonssalt .

6. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1-5, for fremstilling av et nitratsalt, karakterisert ved at forbindelsen som fåes ved omsetning av ketonet med halogenforbindelsen, overføres til dens nitratsalt med salpetersyre.