NO150881B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3,5-bis(t-butyl)-4-hydroxy-benzoyl-substituerte thiofener - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3,5-bis(t-butyl)-4-hydroxy-benzoyl-substituerte thiofener Download PDFInfo
- Publication number
- NO150881B NO150881B NO783745A NO783745A NO150881B NO 150881 B NO150881 B NO 150881B NO 783745 A NO783745 A NO 783745A NO 783745 A NO783745 A NO 783745A NO 150881 B NO150881 B NO 150881B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- butyl
- bis
- phenol
- preparation
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 title description 6
- -1 T-BUTYL Chemical class 0.000 title description 2
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 5
- DKCPKDPYUFEZCP-UHFFFAOYSA-N 2,6-di-tert-butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C(C)(C)C)=C1O DKCPKDPYUFEZCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- AIPCSKRJJOUNEM-UHFFFAOYSA-N 3,5-ditert-butyl-4-hydroxybenzoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C(Cl)=O)=CC(C(C)(C)C)=C1O AIPCSKRJJOUNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 3
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTWBEVAYYDZLQL-UHFFFAOYSA-N thiophene-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=1C=CSC=1 QTWBEVAYYDZLQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SKDGWNHUETZZCS-UHFFFAOYSA-N 2,3-ditert-butylphenol Chemical group CC(C)(C)C1=CC=CC(O)=C1C(C)(C)C SKDGWNHUETZZCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromothiophene Chemical compound BrC1=CC=CS1 TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROIMNSWDOJCBFR-UHFFFAOYSA-N 2-iodothiophene Chemical compound IC1=CC=CS1 ROIMNSWDOJCBFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDWSNKPLZUXBPE-UHFFFAOYSA-N 3,5-ditert-butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(O)=CC(C(C)(C)C)=C1 ZDWSNKPLZUXBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUEKBBMZPLXIQR-UHFFFAOYSA-N 4-methylthiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound CC1=CSC(C(Cl)=O)=C1 LUEKBBMZPLXIQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHPQWRBYOIRBIT-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylphenol Chemical group CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 QHPQWRBYOIRBIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCLHJPCKHFKQGF-UHFFFAOYSA-N 5-chlorothiophene-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CSC(Cl)=C1 DCLHJPCKHFKQGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYNMYVGKJQFXDV-UHFFFAOYSA-N 5-fluorothiophene-3-carbonyl chloride Chemical compound FC1=CC(C(Cl)=O)=CS1 BYNMYVGKJQFXDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007655 standard test method Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-N thiophene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CSC=1 YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av hittil ukjente 3,5-bis(t-butyl)-4-hydroxybenzoyl-substituerte thiofener som kan anvendes som antiinflammatoriske midler.
Thiofenforbindelser substituert med bis(t-butyl)fenolgrupper har tidligere ikke vært kjent. Såvidt søkeren vet er heller ikke thiofener substituert med mono-t-butylfenolgrupper kjente-Forbindelser slik som 4-(2*-thienyl)-fenyl, 4-(3'-thienyl)fenol, 3'(2'-thienyl)fenol, 3-(3'thienyl)fenol og 2-(2 *-thienoyl)fenol kjennes derimot.
Oppfinnelsen angår spesielt en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel I
hvori R
betegner hydrogen, methyl eller halogen,
Foruten å -være nyttige som antiinflammatcriske midler
er forbindelsene forholdsvis aktive som stabilisatorer for å unngå oxydasjon. Enkelte forbindelser er også analgetiske, noen er anti-pyretiske, og noen har mild immunoundertrykkende virkning.
For undersøkelse av den farmakologiske aktivitet anvendes dyreforsøk under anvendelse av forskjellige metoder som er velkjente for fagmannen på området. Den antiinflammatoriske virkning av forbindelsene kan hensiktsmessig vises under anvendelse av et forsøk som er beregnet til å prøve disse forbin-delsers evne til å antagonisere det lokale ødem som er karakter-istisk for inflammatorisk respons (ødemtest på rottefot). Forbindelsene med formel I har også vist seg å inhibere enzymet prostaglandin-syntetase. Prostaglandin-syntetase-inhiberings-prøven er en grovsortering for bestemmelse av antiinflammatorisk virkning og er beskrevet av White, H.L. og Glossman, A.T. i "A Simple Radiochemical Assay for Prostaglandin Synthetase". Prostaglandins 7(2): 123 - 129 (1974).
De omhandlede forbindelser er meget aktive når de administreres dermalt. En slik topisk aktivitet er blitt målt ved hjelp av marsvin-erythematest og ved en kontakt-følsomhetstest. Antiinflammatorisk aktivitet er også blitt påvist ved andre prø-
ver som er kjent innen faget, slik som cotton-pellet-granuloma-testen og hjelpemiddelarthritis-testen. Analgetisk aktivitet er blitt observert ved standardprøvemetoder slik som fenylkinon-vridning (mus) og Randall-Selitto (rotte) forsøk.
Angående ødemer i rottefot henvises til:
(1) Adamkiewicz et al, Canad, J. Biochem. Physio. 33:332, 1955,
(2) Selye, Brit. Med. J. 2:1129, 1949, og
(3) Winter, Proe. Exper. Biol. Med. 111:544, 1962.
Forbindelsen 2,6-bis(t-butyl)-4-(2<1->thenoyl)fenol er blitt sammenlignet med en rekke kjente, inflammatorisk aktive forbindelser, deriblant indomethacin, naproxen og hydrocortison.
Forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen utviser en terapeutisk indeks på 29,5 mens de øvrige kjente forbindelser har indekser varierende fra 4,0 til 8,1, med unntak av hydrocortison som har en indeks på 40,0, men som kjent har en helt annen struktur og som utviser betydelige bivirkninger.
Forbindelsene administreres fortrinnsvis oralt som an-tiinf lamma toriske midler, men andre kjente metoder for administrering kan også anvendes, f.eks. dermatocusalt (f.eks. dermalt, rektalt og lignende) og parenteralt, f.eks. ved subcutan injeksjon, intramuskulær injeksjon, intraartikulær injeksjon, intra-venøs injeksjon og lignende. Okular administrering er også inn-befattet. De alminnelige doser faller innenfor området fra ca. 1 til ca. 500 mg/kg kroppsvekt for det pattedyr som behandles, skjønt orale doser vanligvis ikke overstiger 100 mg/kg.
For tiden foretrekkes følgende av de omhandlede forbindelser når det gjelder deres antiinflammatoriske aktivitet: 2,6-bis(t-butyl)-4-(2'-thenoyl)fenol,
2,6-bis(t-butyl)-4-(3'-thenoyl)fenol og 2,6-bis(t-butyl)-
4-(5<*->klor-2'-thenoyl)fenol. For tiden foretrekkes følgende av de nye forbindelser når det-gjelder dermal aktivitet: 2,6-bis-(t-butyl)'-4-(2'-thenoyl)-fenol og 2 , 6-bis (t-butyl) -4- (5 1 -klor-2'-thenoyl)fenol.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er -kjennetegnet ved at en forbindelse av formel II
omsettes med en forbindelse -av formel TII
i hvilke formler X og Y er forskjellig, og hver betegner hydrogen eller gruppen -C0-C1, i nærvær av en Friedel-Craft katalysator.
Omsetning mellom 3,5-bis(t-butyl)-4-hydroxybenzoylklorid og eventuelt substituerte thiofener i nærvær av Friedel-Craft katalysatorer er nyttige for fremstilling av forbindelser hvori carbo-nylgruppen er knyttet til 2-stillingen i thiofen, og R sitter i 3- eller 5-stilling. Friedel-Craft katalysatorer som er anvendbare, innbefatter aiuminiumklorid, titantetraklorid, sinkklorid og lignende. Reaksjonene utføres vanligvis ved å oppløse benzoylklo-ridet i et inert oppløsningsmiddel slik som carbondisulfid, diklorethanr diklormethan og lignende, eventuelt under en inert gassatmos-fære slik som en atmosfære av nitrogen, under tilsetning av Friedel-Craf t katalysatorer ved romtemperatur, og derpå tilsetning av thiofenkomponenten dråpevis og ved å la reaksjonen forløpe til fullendelse (som vist ved fullendt hydrogenkloridutvikling). Oppvarmning kan enkelte ganger være nyttig for å fremme reaksjonen.
Alternativt kan 2,6-bis(t-butyl)fenol omsettes ved Friedel-Craft reaksjonen med et passende thiofencarbonylklorid. Prosedyren er i det vesentlige som i det foregående under anvendelse av den vanlige Friedel-Craft teknikk. En svakere katalysator slik som titantetraklorid, vil være å foretrekke hvis reak-sjonshastigheten er for hurtig med aiuminiumklorid.
Under anvendelse av de i det foregående beskrevne metoder vises fremstilling av de nye forbindelser ved hjelp av de etterfølgende eksempler.
Eksempel 1
Til en oppløsning av 26,9 g (O,10 mol) 3,5-bis(t-butyl)-4-hydroxybenzoylklorid i 300 ml carbondisulfid tilsettes 13,5 g: aiuminiumklorid. Efter 15 minutters omrøring og lett oppvarmning tilsettes 17 g (0,104 mol) 2-bromthiofen. Reaksjonsblandingen skifter gradvis farve fra grønn til rødbrun. Den helles derefter over i 10 % saltsyre og ekstraheres med diklormethan. Ekstrak-tene tørkes, hvorefter oppløsningsmidlet avdampes under dannelse av en olje som lett krystalliserer. Omkrystallisering fra hexan ved behandling med avfarvende aktivt kull gir 2,6-bis(t-butyl)-4-(5'-brom-2'-thenoyl)fenol, sm.p. 126 - 127,5°C.
Analyse: Beregnet for C19H23Br02S: %C 57,7 %H 5,9
Funnet: 57,6 5,9.
Under anvendelse av en metode analog med den som er beskrevet i eksempel 1 og ved å erstatte thiofen-utgangsmaterialet med et passende utgangsmateriale, oppnåes følgende forbindelser:
Eksempel 8
Thiofen-3-carboxylsyre overføres til syrekloridet ved omsetning med thionylklorid. Thiofen-3-carbonylkloridet isole-res ved destillasjon ved 80 - 85°C/0,25 mm Hg.
En oppløsning av 14,66 g (0,10 mol) thiofen-3-carbon-ylklorid i 100 mg diklorethan tilsettes til 20,87 g (0,1 mol) titantetraklorid. Til denne oppløsning tilsettes 0,10 mol 2,6-bis(t-butyl)fenol i en minimal mengde diklorethan. Blandingen omrøres ca. 16 timer, hvorefter den helles over i 500 ml IO Vs saltsyre. Det organiske lag fraskilles, vaskes med vann og tør-kes. Oppløsningsmidlet inndampes under dannelse av en olje som blandes med hexan og avkjøles. Produktet fraskilles og omkry-stalliseres fra hexan under dannelse av 2,6-bis(t-butyl)-4-(3 * - thenoyl)fenol, sm.p. 101 - 102°C, derpå 127 - 128°C efter en til-synelatende endring av krystallstruktur.
Eksempel 9
Under anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 8 omsettes 5-klorthiofen-3-carbonylklorid med 2,6-bis(t-butyl)fenol under dannelse av 2,6-bis(t-butyl)-4-(5<1->klor-3'-thenoyl)fenol.
Eksempel 10
Under anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 8 omsettes 5-fluorthiofen-3-carbonylklorid med 2,6-bis(t-butyl)fenol under dannelse av 2,6-bis(t-butyl)-4-(5<1->fluor-3'-thenoyl)fenol•
Eksempel H
Til én oppløsning av 0,2 mol 3,5-bis(t-butyl)-4-hydroxy-benzoylklorid i diklorethan tilsettes 42 g (0,20 mol) 2-jodthio-fen.
Denne oppløsning tilsettes dråpevis til 37,9 g (0,20 mol) titantetraklorid i 2O0 ml diklorethan ved ca. 5°C i løpet av ca. 30 minutter. Oppløsningen får oppvarmes til 20°C og omrøres i 48 timer. Den helles derefter over i IO %'s saltsyre, og det organiske lag fraskilles, vaskes med vann, tørkes og inndampes til tørrhet. Det oppnådde residuum vaskes med hexan og omkry-sta! li seres derefter fra methanol. Produktet ekstraheres igjen og vaskes med en varm blanding (90/10) av hexan/toluen. Det blekgule faste stoff ©utkrystalliseres igjen fra methanol under dannelse av 2,6-bis(t-butyl)-4-(51-jod-21-thenoyl)-fenol, sm.p. 145/5 - 147°C.
Eksempel 12
Til en oppløsning av 3,8 g (0,02 mol) titantetraklorid i 50 ml diklorethan under nitrogen tilsettes en diklorethanopp-løsning av 3,21 g (0,02 mol) 4-methylthiofen-2-carbonylklorid. Oppløsningen avkjøles derefter med et isbad, og 4,12 g (0,02 mol) 3,5-di(t-butyl)fenol i diklorethan tilsettes dråpevis i lø-pet av 30 minutter. Blandingen omrøres i ca. 20 timer, hvorefter den filtreres gjennom silicagel under eluering av en blanding av hexan/kloroform (20/80). Omkrystallisering fra hexan gir hvit fast 2,6-bis(t-butyl)-4-(4'-methyl-2'-thenoyl)fenol, sm.p. 111,5 - 113°C.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutiskaktive forbindelser av formel Ihvori Rbetegner hydrogen, methyl eller halogen, karakterisert ved at en forbindelse avformel IIomsettes med en forbindelse av formel IIIi hvilke formler X og Y er forskjellig og hver betegner hydrogen eller gruppen -CO-Cl,i nærvær av en Friedel-Craft-katalysator.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO783745A NO150881C (no) | 1978-11-08 | 1978-11-08 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3,5-bis(t-butyl)-4-hydroxy-benzoyl-substituerte thiofener |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO783745A NO150881C (no) | 1978-11-08 | 1978-11-08 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3,5-bis(t-butyl)-4-hydroxy-benzoyl-substituerte thiofener |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO783745L NO783745L (no) | 1980-05-09 |
| NO150881B true NO150881B (no) | 1984-09-24 |
| NO150881C NO150881C (no) | 1985-01-09 |
Family
ID=19884525
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO783745A NO150881C (no) | 1978-11-08 | 1978-11-08 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3,5-bis(t-butyl)-4-hydroxy-benzoyl-substituerte thiofener |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO150881C (no) |
-
1978
- 1978-11-08 NO NO783745A patent/NO150881C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO150881C (no) | 1985-01-09 |
| NO783745L (no) | 1980-05-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4172082A (en) | Substituted thiophenes | |
| AU730264B2 (en) | Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents | |
| AU608804B2 (en) | Indole, benzofuran, benzothiophene containing lipoxygenase inhibiting compounds | |
| CZ284340B6 (cs) | 3-Substituované-2-oxindolové deriváty, způsob přípravy těchto sloučenin, meziprodukty tohoto způsobu a farmaceutický prostředek | |
| NO152091B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk virksomme 5-substituerte 2,3-difenylthiofener | |
| KR101103118B1 (ko) | 신규한 1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 유도체 화합물 및 이를 함유하는 조루증 치료용 약학조성물 | |
| KR100226509B1 (ko) | 항염증제로 유용한, 복소환부를 갖는 디-t-부틸페놀 화합물 | |
| Carson et al. | 5-Benzoyl-1-methylpyrrole-2-acetic acids as antiinflammatory agents | |
| JP2005511516A (ja) | 選択的ｒｘｒリガンド | |
| KR970011580B1 (ko) | 항알레르기 활성을 갖는 신규의 벤조티오펜 | |
| US4124725A (en) | Anti-inflammatory method | |
| Hartman et al. | 4-substituted thiophene-and furan-2-sulfonamides as topical carbonic anhydrase inhibitors | |
| NO874892L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-(omega-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-alkanoyl)-pyrroler og deres deoxy-analoger. | |
| US4910317A (en) | Benzofurans and benzothiophenes having antiallergic activity and method of use thereof | |
| US4357345A (en) | Substituted furans | |
| EP0863870A1 (en) | Sulfur containing di-tert-butylphenol compounds useful as anti-inflammatory agents | |
| US5476876A (en) | Di-tert-butylphenol compounds useful as anti-inflammatory agents | |
| NO150881B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3,5-bis(t-butyl)-4-hydroxy-benzoyl-substituerte thiofener | |
| DE69805974T2 (de) | 5-aroylnaphthalin derivate | |
| CA1113103A (en) | Substituted thiophenes | |
| AU730292B2 (en) | Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents | |
| US4212882A (en) | Substituted thiophenes | |
| AU730586B2 (en) | Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents | |
| DK150303B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,5-bis(t-butyl)-4-hydroxybenzoyl-substituerede thiophener | |
| US4914101A (en) | 3,4-Dihydro-2-alkyl-3-oxo-n-aryl-2H-(1)benzo-thieno(3,2-e)-1,2-thiazine-4-carboxamide-1,1-dioxides |