NO874892L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-(omega-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-alkanoyl)-pyrroler og deres deoxy-analoger. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-(omega-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-alkanoyl)-pyrroler og deres deoxy-analoger.

Info

Publication number
NO874892L
NO874892L NO874892A NO874892A NO874892L NO 874892 L NO874892 L NO 874892L NO 874892 A NO874892 A NO 874892A NO 874892 A NO874892 A NO 874892A NO 874892 L NO874892 L NO 874892L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
butyl
pyrrole
formula
compound
hydroxybenzoyl
Prior art date
Application number
NO874892A
Other languages
English (en)
Other versions
NO874892D0 (no
Inventor
Joseph M Muchowski
Robert J Greenhouse
John M Young
D V Krishna Murthy
Brian H Vickery
Keith A M Walker
Ruei-Chen Chin
Anthony Prince
Moysey M Povzhitkov
John O Gardner
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of NO874892D0 publication Critical patent/NO874892D0/no
Publication of NO874892L publication Critical patent/NO874892L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/323—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår forbindelser med farmako-logisk aktivitet, nærmere bestemt ikke-steroidale antiinflammatoriske midler, analgetiske midler, antipyretiske midler, antipsoriasismidler og midler mot bensubstansforstyrrelser, deriblant degenerative og metaboliske bensubstansforstyrrelser, og midler mot ischemiske hjertesykdommer, deriblant myocardial ischemia og myocardial infarkt, og spesielt en rekke 3-[oj-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-alkanoyl]-pyrroler og deres de-oxy-analoger.
Bakgrunnsinformasjon og tidligere kjent teknikk
Det er kjent å benytte visse pyrroloylforbindelser
som ikke-steroidale antiinflammatoriske midler. Eksempelvis beskrives i US patentskrift nr. 4 418 074 forbindelsen 2,6-di-(t-butyl)-4-(2<1->pyrroloyl)-fenol med formelen:
2,6-di-(t-butyl)-4-(2<1->pyrroloyl)-fenol
Det skal også vises til flere andre US patentskrifter hvor
det redegjøres for substitueringer i 4-stillingen i 2,6-di-(t-butyl)-fenoler, deriblant en N-substituert carboxamido-gruppe (4 128 664), en eventuelt substituert benzoylgruppe (4 124 725), en eventuelt substituert fenylgruppe (4 172 151) og eventuelt substituerte thiofenylgrupper (4 172 082).
Også andre forbindelser inneholdende en di-(t-butyl)-hydroxyfenyl-del er blitt foreslått som antiinflammatoriske midler, deriblant:
2,6-di-(t-butyl)-4-(2'-thenoyl)-fenol
[Moore og Swingle, Agents and Actions, 12(5): 674-683 (1982)],
2,6-di-(t-butyl)-4-(5'-klor-2'-thenoyl)-fenol
[Moore, Bell og Swingle, "SAR of Antioxidant-Antiinflammatory Agents: Di-t-Butyl Phenols and Other Series", 19th National Medicinal Chemical Symposium of the ACS, Suscon, AZ, 151-154, juni 1 7-21 , 1984] ,
a-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzylidin)-y-butyrolacton [Hidaka, et al., Ensho, 3(4): 511-512 (1983)], 2,6-di-(t-butyl)-fenoler med en heterocyklisk gruppe i 4-stillingen, som f.eks.:
2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-benzoxazol
[Isomura, et al., Chem. Pharm. Bull., 31(9): 3168-3178
(1983)],
6-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl) - 2,3-dihydroimidazol-[2,1-b]-thiazol, 6-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl) - 2,3-dihydroimidazo-[2,1-b]-thiazol-1-oxyd, og det tilsvarende 1,1-dioxyd [Isomura, et al., Chem Pharm. Bull., 31(9): 3179-3185 (1983)], og
3-(3 , 5-di-t-butyl-4-hydroxyf enyl) -2-methylpyrrol
[Isomura, et al., Chem. Pharm. Bull., 32(1): 152-165 (1984)]. Forbindelsen med formel VIII er imidlertid angitt å være inaktiv.
I US patentskrift nr. 3 644 631 beskrives forbindelser med den generelle formel:
hvor f.eks. R-| kan være H, lavere alkyl eller fenyl, mens R2'R4°9R5^an være H, lavere alkyl eller halogen og Ar
kan være substituert aryl, bl.a. aryl som er tri-substituert med-grupper som bl.a. lavere alkyl og hydroxy. Disse forbindelser foreslås som antiinflammatoriske midler. I patent-skriftet er imidlertid oppmerksomheten rettet mot substitueringer på pyrrolkjernen. Det omfatter ikke arylgrupper som er substituert med forgrenet alkyl og heller ikke arylgrupper med både alkyl- og hydroxysubstituenter.
Det har vært foreslått at inhibering av enzymene cyclooxygenase og lipoxygenase kan være involvert i aktiviteten av antiinflammatoriske midler. Likeledes er det blitt foreslått at en antioxydasjonsaktivitet kan være involvert.
Bruken av ikke-steroidale antiinflammatoriske legemidler ved behandling av bensubstansforstyrrelser er blitt beskrevet i litteraturen. Flurbiprofen er blitt foreslått anvendt for behandling av benresorpsjonssykdommer [se f.eks. Williams et al., Flurbiprofen: A Potent Inhibitor of Alveolar Bone Resorption in Beagles, Science, 227, 640-642
(1985)]. Tilsvarende anvendelser er blitt rapportert hva naproxen, ketorolac, indomethacin og cycloheximid angår [se Chin et al., Human Interleukin IL-1B, A More Powerful Inducer of Bone Demineralization Than IL-1-a, PTH eller PGE2In Vitro, Fed. Proe, 45, 454 (1 986)] og hva thionaften-2-carboxylsyre angår [se Johannesson et al., Thionapthene-2-Carboxylic Acid: A New Antihypercalcemic Agent, Endocrinology, 117(4) 1508-1511 (1985)].
Sammendrag av oppfinnelsen
3 - [co-( 3 ,5-di-t-butyl-4-hydroxyf enyl) -alkanoyl ] - pyrroler og deres de-oxy-analoger, representert ved formel
X:
hvor:
t-Bu- betegner -C(CH3)3, dvs. det tertiære butylradikal,
m er et helt tall fra 0 til 3,
n er et helt tall fra 0 til 1,
m+n er et helt tall fra 1 til 3,
R er H, lavere alkyl, halogen, carboxy-lavere-alkylen, fenyl, benzyl eller en fjernbar henledende gruppe, og
X, Y og Z uavhengig av hverandre er valgt blant H, lavere alkyl, CF3, halogen, SCN, SR<1>, SOR" og S02R" (hvor R<1>er H, aryl, lavere alkyl eller lavere alkanoyl, og R" er lavere alkyl eller aryl),
og de i farmasøytisk henseende aksepterbare salter derav, er anvendelige for behandling av psoriasis eller andre allergiske tilstander, såsom conjunctivitis, bronchial asthma og inflammatoriske bronkiesykdommer og inflammatoriske tykktarmsykdommer, inflammatoriske sykdommer forårsaket av at de inhiberer cyclooxygenase, lipoxygenase og/eller dannelse av superoxyd-radikalanioner, og de er anvendelige som analgetiske og antipyretiske midler, for behandling av bensykdommer, såsom osteoporose, periodontitis, tumor-relatert hypercalcemia, osteopetrose og Paget's sykdom, for behandling av ischemiske hjertesykdommer, deriblant myocardial ischemia og myokardial infarkt, eller de er anvendelige som mellomprodukter for syntese av slike forbindelser.
Forbindelser med formel X':
hvor:
t-Bu- betegner -C(CH3)3, dvs. det tertiære butylradikal,
m er et helt tall fra 0 til 3,
n er et helt tall fra 0 til 1 ,
m+n er et helt tall fra 1 til 3,
R er H, lavere alkyl, carboxy-lavere-alkylen, fenyl, benzyl, og
X, Y og Z uavhengig av hverandre er valgt blant H, lavere alkyl, CF3, halogen, SCN, SR', SOR" og SO2R" (hvor R' er H, aryl, lavere alkyl eller lavere alkanoyl, og R" er lavere alkyl eller aryl),
er anvendelige for behandling av psoriasis eller andre allergiske tilstander, som f.eks. conjunctivitis, bronchial asthma og inflammatoriske bronkiesykdommer, inflammatoriske tykktarmsykdommer og inflammatoriske sykdommer, og likeledes som analgetiske og antipyretiske midler, som følge av at de inhiberer cyclooxygenase, lipoxygenase, dannelse av superoxyd-radikalanioner og/eller frembringer lavere thromboxaninnhold. Det har også vist seg at forbindelsene med formel X' er nyttige for behandling av bensykdommer, såsom osteoporose, periodontitis, tumor-relatert hypercalcemia, osteopetrose og Paget's sykdom, og for behandling av ischemiske hjertesykdommer, deriblant myocardial ischemia og myokardial infarkt.
I ett aspekt angår oppfinnelsen forbindelsene med strukturen ifølge formel X. I et annet aspekt angår oppfinnelsen farmasøytiske preparater inneholdende slike forbindelser sammen med bærere.
I ytterligere et aspekt angår oppfinnelsen fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med struktur som vist ved formel X.
I ytterligere et aspekt angår oppfinnelsen en metode til å behandle smerte, inflammasjoner, pyrexia og ischemiske hjertesykdom, inklusive myocardial ischemia og myocardialt infarkt, i henhold til hvilken det administreres en effektiv mengde av en forbindelse med strukturen ifølge formel X 1.
I nok et aspekt angår oppfinnelsen en metode til å behandle bensykdommer, som f.eks. osteoporose, periodontitis, tumor-relatert hypercalcemia, osteopetrose og Paget<1>s sykdom ved' administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med struktur ifølge formel X' eller et farmasøytisk preparat inneholdende en slik forbindelse.
NÆRMERE BESKRIVELSE AV FORETRUKNE UTFØRELSESFORMER
Definisj oner
De følgende definisjoner er angitt for å illustrere og definere meningen av og rammen for de forskjellige beteg-nelser som her benyttes for å beskrive oppfinnelsen.
Slik den her benyttes, refererer betegnelsen "alkyl" seg til et alkanradikal som inneholder utelukkende carbon og hydrogen, som er fullstendig mettet, og som kan være forgrenet eller rettkjedet.
Slik den her benyttes, refererer betegnelsen "lavere alkyl" seg til et alkanradikal som har fra 1 til 4 carbonatomer, og som kan være rettkjedet eller forgrenet. Eksempler på denne betegnelse er radikaler som methyl,
ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl og t-butyl.
Slik den her benyttes, refererer betegnelsen "lavere alkylen" seg til et toverdig, fullstendig mettet hydrocarbonradikal som har fra 1 til 4 carbonatomer, og som kan være forgrenet eller rettkjedet. Eksempler på denne betegnelse er radikaler som methylen, ethylen, propylen, isopropylen, butylen og isobutylen.
Slik den her benyttes, refererer betegnelsen "lavere alkanoyl" seg til et alkylcarbonylradikal med formelen RC(O)-, hvor R er lavere alkyl. Eksempler på denne betegnelse er radikaler som acetyl, propanoyl og butanoyl.
Slik den her benyttes, refererer betegnelsen "carboxy-lavere-alkylen" seg til et carboxyalkylenradikal med formelen HOOC-R'-, hvor R<1>er et forgrenet eller rettkjedet alkylenradikal nied fra 1 til 3 carbonatomer. Eksempler på denne betegnelse er radikaler som carboxymethyl, carboxy-ethyl, 3-carboxypropyl og 1-methyl-2-carboxyethyl.
Slik den her benyttes, refererer betegnelsen
"aryl" seg til et organisk radikal avledet fra et aromatisk hydrocarbon ved fjerning av ett hydrocarbonatom fra den aromatiske ring. Eksempler på betegnelsen er fenyl, nafthyl og anthracenyl.
Slik den her benyttes, refererer betegnelsen "aryl-lavere-alkyl" seg til et radikal med formelen Ar-R-, hvor Ar er aryl og R er alkylen, som ovenfor definert. Eksempler på betegnelsen er benzyl og fenethyl.
Slik de her benyttes, refererer betegnelsene "tert-butyl" og "tert-Bu-" seg til -C(CH3)3, dvs. et tertiært butylradikal.
Slik den her benyttes, refererer betegnelsen "halogen" seg til brom, jod, fluor og klor.
Slik det her benyttes, refererer uttrykket "en fjernbar henledende gruppe" seg til en gruppe som henleder acyleringen med et syrehalogenid til et pyrrols 3-stilling (ellerØ-stilling), og som deretter lar seg fjerne under betingelser som ikke innvirker på molekylets øvrige substituenter. Slike grupper innbefatter elektronuttrekkende grupper, som f.eks. arylsulfonyl (f.eks. fenylsulfonyl), aryl-lavere-alkylsulfonyl (f.eks. benzylsulfonyl), lavere-alkylarylsulfonyl (f.eks. tolylsulfonyl), lavere-alkylsulfonyl (f.eks. ethylsulfonyl) og benzoyl. For tiden foretrekkes arylsulfonyl, aryl-lavere-alkylsulfonyl, lavere-alkylarylsulfonyl og lavere-alkylsulfonyl, spesielt arylsulfonyl og især N-fenylsulfonyl.
Forbindelsene med formel X beskrives her som 3- [co -
(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-alkanoyl]-pyrroler og deres de-oxy-analoger. Med dette menes det å henvise til en w-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-alkanoyl- eller w-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-alkyl-substituent i pyrrolringens 0-stilling. Således kan enkelte substituerte forbindelser med
formel X betegnes som 4-[co-( 3 , 5-di-t-butyl-4-hydroxyf enyl) - alkanoyl]- eller 4-[co - ( 3 , 5-di-t-butyl-4-hydroxyf enyl)-alkyl ]-pyrroler, avhengig av arten og plasseringen av andre substituenter på pyrrolringen, f.eks. 2-klor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol.
Et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt kan være et hvilket som helst salt som er avledet fra en uorganisk eller organisk base, og som bibeholder opphavsforbindelsens aktivitet og ikke er toksisk overfor pasientene. Salter kan avledes fra slike uorganiske ioner som natrium, kalium, lithium, ammonium, kalsium, magnesium, jern(II), zink,
kobber, mangan(II), aluminium, jern(III), mangan(III), og lignende. Særlig foretrukne er ammonium-, kalium-, natrium-, kalsium- og magnesiumsaltene. I farmasøytisk henseende aksepterbare salter avledet fra organiske baser innbefatter salter av primære, sekundære og tertiære aminer, substituerte aminer, deriblant naturlig forekommende substituerte aminer, sykliske aminer, og basiske ionevekslerharpikser,
som f.eks. isopropylåmin, trimethylamin, diethylamin, tri-ethylamin, tripropylamin, ethanolamin, 2-dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, tromethamin, dicyclohexylamin, lysin, arginin, histidin, caffein, procain, hydrabamin, cholin, betain, ethylendiamin, glucosamin, methylglucamin, theobromin, puriner, piperizin, piperidin, n-ethylpiperidin, polyamin-harpikser, o.l. Særlig foretrukne organiske baser er isopropylåmin, diethylamin, ethanolamin, piperidin, tromethamin, dicyclohexylamin, cholin og caffein.
Uttrykket "behandling" som her benyttes, dekker enhver behandling av en sykdom hos et menneske eller et pattedyr og innbefatter:
(i) å hindre sykdommen i å oppstå, dvs. å hindre
at de kliniske symptomer på sykdommen utvikler seg,
(ii) å hemme sykdommen, dvs. å stanse utviklingen
av kliniske symptomer, og/eller
(iii) å lindre sykdommen, dvs. å bringe kliniske symptomer til å regrederiere.
Slik det her benyttes, refererer uttrykket "effektiv mengde" til en dosering som er tilstrekkelig til å avstedkomme behandling av sykdomstilstanden som behandles. Doseringen vil variere med pasienten, sykdommen og behandlingen som foretas.
Syntese av forbindelsene 3 - [ co- ( 3 , 5-di-t-butyl-4-hydroxyf enyl) -alkanoyl ] - pyrroler og deres de-oxy-analoger med den generelle struktur vist ved formel X kan syntetiseres ved hjelp av en rekke forskjellige reaksjonssekvenser, f.eks. som vist i deler A-N nedenfor.
I typiske tilfeller kan de nye forbindelser fremstilles fra et syrehalogenid og et egnet substituert eller usubstituert pyrrol-utgangsmateriale som har en fjernbar henledende gruppe, i overensstemmelse med de nedenfor beskrevne reaksjonssekvenser. En elektrontiltrekkende substi-tuent i en pyrrols 2-stilling kan benyttes for å henlede adderingen av syrehalogenidet til pyrrolens 3-stilling. Forbindelser med sterkt elektrontiltrekkende substituenter (som f.eks. SOR" og SO2R") fremstilles fra den usubstituerte 3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl-alkanoylpyrrol eller -alkyl-pyrrol på slutten av fremstillingsprosessen, som nærmere beskrevet nedenfor. På den annen side må de alkylsubsti-tuerte pyrroler (andre enn N-alkylpyrroler) og de trifluor-methylsubstituerte pyrroler fremstilles under anvendelse av et alkyl- eller trifluormethylsubstituert utgangsmateriale.
Med mindre annet er angitt, utføres reaksjonene i de følgende Fremstillinger ved atmosfæretrykk og i et temperaturområde fra 0°C til 100°C, mer foretrukket i området fra 10°C til 50°C, mest foretrukket ved omtrent romtemperatur.
A. Fremstilling av mellomprodukter
Idet det henvises til Reaksjonsskjerna A fremstilles forbinde~rse "C" ved hjelp av en Friedel-Crafts-reaksjon mellom et syrehalogenid "A" og en N-(fjernbar henledende gruppe)-pyrrol "B". Substituentene X, Y og Z som i Reaksjons-skjema A benyttes på "B" og "C", er ikke sterkt elektrontiltrekkende (de kan f.eks. være H, lavere alkyl, CF3, halogen, SCN eller SR').
Syrehalogenidene "A" [f.eks. 3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoylklorid, 3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenylacetyl-klorid eller 3-( 3 , 5-di-'t-butyl-4-hydroxyf enyl)-propanoyl-klorid, fortrinnsvis 3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoylklorid] fåes ved halogenering av en tilsvarende syre (f.eks. 3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoesyre - som kan fåes fra Aldrich Chemical Company), f.eks. ved at denne bringes i kontakt med thionylklorid, som i og for seg kjent i faget.
N-(fjernbar henledende gruppe)-pyrrolene "B"
(f.eks. N-fenylsulfonylpyrrol, N-p-tolylsufonylpyrrol, N-methylsulfonylpyrrol eller N-fenylsulfony1-2,5-dimethylpyrrol, fortrinnsvis N-fenylsulfonylpyrrol) fåes også etter metoder som er kjent i faget. Eksempelvis bringes pyrrol, en alkylsub-stituert pyrrol, en trifluormethylsubstituert pyrrol eller en halogensubstituert pyrrol [f.eks. 2,5-dimethylpyrrol (som leveres av Aldrich Chemical Company), 2-trifluormethylpyrrol (fremstilt som beskrevet i Del E nedenfor) eller 2-klorpyrrol (fremstilt ved halogenering som beskrevet i Del L nedenfor)]
i kontakt med enten (a) kalium i tetrahydrofuran ("THF") og deretter med kloridet av en fjernbar henledende gruppe
(f.eks. benzylsulfonylklorid eller tosylsulfonylklorid)
eller (b) natriumhydrid i dimethylformamid ("DMF") og deretter med kloridet av en fjernbar henledende gruppe (f.eks. fenyl-sulf onylklorid ) .
Både "A" og "B" oppløses i et organisk oppløsnings-middel som er inert under reaksjonsbetingelsene (f.eks. nitrobenzen, diklormethan, diklorethan eller nitromethan, fortrinnsvis diklorethan), i nærvær av et overskudd av en Lewis-syre-katalysator (f.eks. aluminiumtriklorid, bortri-fluorid, tinn(IV)klorid eller ferriklorid, fortrinnsvis aluminiumtriklorid). Friedel-Crafts-reaksjonen tar fra 30 minutter til 24 timer, foretrukket fra 45 minutter til fire timer og—mest foretrukket ca. 1,5 time. Det resulterende produkt "C" isoleres og renses på konvensjonell måte.
Eksempelvis vil man ved å anvende 3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoylklorid og N-fenylsulfonylpyrrol i den ovenfor omtalte generelle reaksjon få N-fenylsulfonyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol (en forbindelse med formel X hvor m er 0, n er 1, R er SO2Ø, og X, Y og Z alle er H). Likeledes vil man ved å benytte 3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoylklorid og N-fenylsulfonyl-2,5-dimethylpyrrol i den ovenfor beskrevne generelle reaksjon få N-fenylsulfonyl-2,5-dimethyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol (en forbindelse med formel X hvor m er 0, n er 1, R er SO2Ø, Y er H, og X og Z begge er CH3).
B. Fremstilling av opphavsforbindelsen( e)
Som vist i Reaksjonsskjerna B (hvor X, Y og Z kan være H, lavere alkyl, CF3, halogen, SCN eller SR<1>), fjernes den henledende gruppe fra mellomproduktene representert ved formel "C". Dette gjøres ved å oppløse en forbindelse med formel "C" i et organisk oppløsningsmiddel som er blandbart med vann og er inert under reaksjonsbetingelsene (f.eks. dioxan, "itrethanol, nitromethan, THF, ethanol, isopropanol eller acetonitril, fortrinnsvis dioxan og methanol) og å tilsette en sterk base (f.eks. NaOH, KOH eller LiOH, fortrinnsvis NaOH) som en vandig oppløsning. Reaksjonen finner sted ved forhøyede temperaturer på 40-100°C, f.eks. i et dampbad, i løpet av fra fem minutter til én time, mer fore trukket i ca. 20 minutter. De resulterende produkter, som er forbindelser med formel "D", isoleres og renses på i og for seg konvensjonell måte.
Ved bruk av f.eks. N-fenylsulfonyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol i denne generelle reaksjon fåes 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol (en forbindelse med formel X hvor m er 0, n er 1, R er H, og hver av X, Y og Z er H). Ved bruk av N-fenylsulfonyl-2,5-dimethyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol i den ovenstående generelle reaksjon fåes på tilsvarende måte 2,5-dimethyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol (en forbindelse med formel X hvor m er 0, n er 1, R er H, Y er H, og hver av X og Z er methyl).
C. Alkylering/ benzylering av pyrrolringens nitrogen
Som vist i Reaksjonsskjerna C foretas overføring av forbindelsene med formel "E" (dvs. forbindelser med formel X hvor R er hydrogen) til de tilsvarende forbindelser med formel "F" hvor R er lavere alkyl eller benzyl, ved at for bindelsene "E" [oppløst i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. DMF, THF, N-methylpyrro-lidon eller dimethylsulfoxyd ("DMSO"), fortrinnsvis DMF] bringes i kontakt med fra 1 til 4, fortrinnsvis ca. 2, molekvivalenter av et alkalimetallhydrid (f.eks. KH, NaH eller LiH, fortrinnsvis NaH) i et tidsrom av fra 15 minutter til seks timer, fortrinnsvis i ca. én time.
Deretter tilsettes fra 1 til 5, fortrinnsvis ca. 1,1, molekvivalent av et alkyleringsmiddel ["R-X" hvor R er alkyl, benzyl eller carboxy-(lavere-alkyl) og X er en uttre-dende gruppe] oppløst i det samme oppløsningsmiddel. Spesielt kan "R-X" være enten et lavere alkylhalogenid (f.eks. methyljodid, ethylbromid, propyljodid eller butylklorid), et eventuelt ringsubstituert benzylhalogenid (f.eks. benzylklorid, benzyljodid, benzylbromid eller benzylfluorid) eller en halogenert alkansyre eller alkansyreester (f.eks. klorpropionsyre, ethylkloracetat eller, fortrinnsvis, bromeddiksyre; disse krever ytterligere 1 molekvivalent av det ovenfor omtalte alkalimetallhydrid).
Det kan benyttes temperaturer i området fra -10°C til 50°C, fortrinnsvis temperaturer rundt romtemperatur. Reaksjonen finner sted i løpet av 15 minutter til 24 timer, idet det fortrinnsvis benyttes en reaksjonstid på fra 30 minutter til tre timer og aller helst en reaksjonstid på ca. én time. Det resulterende produkt "F", hvor R er lavere alkyl, benzyl eller carboxy-lavere-alkylen, isoleres og renses på i og for seg konvensjonell måte.
Ved bruk av f.eks. 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol som forbindelse "E" i denne generelle reaksjon sammen med ethylbromid som "R-X" fåes N-ethyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol (en forbindelse med formel X hvor m er 0, n er 1, R er ethyl, og hver av X, Y og Z er H). Ved bruk av 2,5-dimethyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol som forbindelse "E" i denne generelle reaksjon, sammen med benzylklorid som "R-X", fåes på N-benzyl-2,5-dimethyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol (en forbindelse med formel X hvor m er 0, n er 1, R er benzyl, Y er H, og hver av X og Z er methyl.
Ved bruk av 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol som forbindelse "E" i denne generelle reaksjon, sammen med bromeddiksyre som "R-X" og 3 molekvivalenter NaH, fåes N-carboxymethyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol
(en forbindelse med formel X hvor m er 0, n er 1, R er CH2COOH,—og hver av X, Y og Z er H).
D. Alkylering av pyrrol- utgangsmaterialet
Forbindelsene med formel X, hvor X, Y og/eller Z
er lavere alkyl, fremstilles ved hjelp av en Friedel-Crafts-reaksjon, som f.eks. den beskrevet i deler A og B ovenfor,
mellom et syrehalogenid og en N-(fjernbar henledende gruppe)-(alkylsubstituert)-pyrrol (f.eks. N-fenylsulfonyl-2,5-dimethylpyrrol , N-fenylsulfonyl-3-ethylpyrrol eller N-fenyl-sulf onyl-2-propylpyrrol , som fremstilles i henhold til metoder som er ålment kjent i faget).
N-(fjernbar henledende gruppe)-(alkylsubstituert)-pyrrolen fremstilles som beskrevet i del A ovenfor og anvendes deretter som forbindelse "B" i Friedel-Crafts-reaksjonen, hvorved de ønskede sluttprodukter fåes ved bruk av de ovenfor angitte reaksjonstider og -betingelser.
E. Trifluormethylering av pyrrol- utgangsmaterialet
Forbindelsene med formel X hvor X, Y og/eller Z er CF3, fremstilles ved hjelp av en Friedel-Crafts-reaksjon,
som f.eks. den beskrevet i deler A og B ovenfor, mellom et syrehalogenid og en N-(fjernbar henledende gruppe)-(trifluormethylsubstituert)-pyrrol [f.eks. N-fenylsulfonyl-2-(trifluormethyl)-pyrrol].
Pyrrol-utgangsmaterialet kan fåes ved fotokjemisk trifluormethylering av en pyrrol, f.eks. ved å benytte prosedyren ifølge Kobayashi, Y., et al., Chem. Pharm. Bull., 26(4) 1247-1249 (1978). Dette kan oppnås ved at CF3I og pyrrolen forsegles i et silicarør under vakuum og det for-seglede rør bestråles med en lavtrykks kvikksølvlampe i ca.
to døgn. Etter bestrålingen tillates de gassformige produkter å unnslippe ved romtemperatur, mens residuet destilleres med en vakuumrørledning, hvorved den ønskede (trifluormethyl)-pyrrol fåes.
F. Innføring av en thiocyanogruppe på pyrrolkjernen
Forbindelsene med formel X hvor X, Y og/eller Z er
-SCN, fremstilles ved at et egnet pyrrol-3-yl-keton (dvs. en forbinde<*>lse med formel X hvor X, Y og/eller Z er H, og R ;ikke er en fjernbar henledende gruppe) bringes i kontakt med thiocyanogen (fremstilt fra et alkalimetallthiocyanat, som f.eks. kaliumthiocyanat, og brom ved 0°C i methanol) i et organisk oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene (f.eks. vannfritt DMF, en lavere alkohol, som ;f.eks. methanol eller ethanol, eller methylenklorid). Molforholdet mellom thiocyanogenet og utgangsmaterialet er på 1-10 molekvivalenter og' er fortrinnsvis på ca. 1:1 for monosubstituerte pyrroler, mens det er økende for de di- og trisubstituerte pyrroler. Reaksjonen finner sted i løpet av fra ti minutter til ti timer, mer foretrukket i løpet av fra 30 minutter til fire timer, fortrinnsvis i løpet av 1,5 ;time. Et temperaturområde på fra -100°C til 40°C kan benyttes. Fortrinnsvis benyttes en temperatur på ca. -35°C. Sluttproduktene fraskilles og renses på i og for seg konvensjonell måte. ;Ved bruk av f.eks. 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol i denne generelle reaksjon, sammen med én molekvivalent thiocyanogen, fåes 2-thiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol (en forbindelse med formel X hvor m er 0, n er 1, R er H og X er SCN, mens hver av Y og Z er H) . ;G. Innføring av en mercaptogruppe på pyrrolkjernen ;Forbindelsene med formel X hvor X, Y og/eller Z er mercapto, fremstilles ved at en mono-, di- eller tri-thiocyanopyrrol (fremstilt som beskrevet i del F) oppløses i et protisk oppløsningsmiddel (f.eks. EtOH, PrOH, t-3uOH, THF-H2O eller, fortrinnsvis, MeOH). En methanolisk oppløsning av en uorganisk base (f.eks. LiOH, KOH eller, fortrinnsvis, NaOH) tilsettes langsomt, mens reaksjonsblandingens temperatur holdes mellom ca. -30°C og 5°C, fortrinnsvis ved ca. -10°C. Etter mekanisk omrøring i et tidsrom fra fem minutter til tre timer, fortrinnsvis i ca. én time, tilsettes et overskudd av et surgjøringsmiddel (f.eks. 20% HC1), hvorved man får den ønskede mercaptopyrrol, som renses og isoleres på i og for seg konvensjonell måte. —Ved bruk av f.eks. 2-thiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol i denne generelle reaksjon, sammen med én molekvivalent kaliumhydroxyd, fåes 2-mercapto-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol (en forbindelse med formel X hvor m er 0, n er 1, R er H, og X er SH, mens hver av Y og Z er H). ;H. Innføring av en alkylthiogruppe på pyrrolkjernen ;Forbindelsene med formel X hvor X, Y og/eller Z er lavere alkylthio, frems'tilles ved at en mono-, di- eller tri-thiocyanopyrrol (fremstilt som beskrevet i del F) bringes i kontakt med et syrehalogenid ("R-X", som tidligere definert, fortrinnsvis et alkyljodid som f.eks. methyljodid eller ethyljodid) i det tilsvarende protiske oppløsningsmiddel ("R-OH", f.eks. MeOH, EtOH, PrOH, fortrinnsvis HeOH). Alternativt kan t-BuOH eller THF-H2O benyttes som oppløsningsmid-del-. Molforholdet mellom alkylhalogenid og utgangsmateriale vil variere (og er 1:1, 2:1 eller 3:1) avhengig av hvorvidt det ønskes et mono-, di- eller trisubstituert produkt. Reaksjonsblandingen kjøles deretter til området fra -30°C til 5°C, fortrinnsvis til ca. -5°C, og en methanolisk oppløsning av en uorganisk base (f.eks. LiOH, KOH eller, fortrinnsvis, NaOH) tilsettes. Blandingen bringes til en temperatur i området fra 0°C til 40°C, fortrinnsvis til omtrent romtemperatur, og blandingen tillates å reagere i et tidsrom fra fem minutter til fire timer, fortrinnsvis i ca. 30 minutter. Oppløsningen nøytraliseres med tørris. Sluttproduktene ;renses og isoleres ved hjelp av konvensjonelle metoder.;Ved bruk av f.eks. 2,3-dithiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol i denne generelle reaksjon, sammen med to molekvivalenter methyljodid, fåes 2,3-dimethyl-thio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol (en forbindelse med formel X hvor m er 0, n er 1 , R er H, og Z er H, mens hver av X og Y er SCH3). ;Alternativt kan forbindelsene med formel X hvor X,;Y og/eller Z er lavere alkylthio, fremstilles ved å bringe;en acylert pyrrol (oppløst i et oppløsningsmiddel, som f.eks. DMF) med en oppløsning av et alkyl- eller arylsulfonyl-klorid, som på forhånd er blitt fremstilt fra en blanding av et alkyl— eller aryldisulfid (f.eks. methyldisulfid) og sulfurylklorid, i et inert organisk oppløsningsmiddel (f.eks. CCI4, CHCI3eller CH2CI2). Molforholdet mellom sulfenylklorid og utgangsmaterialet vil variere (og er 1:1, 2:1 eller 3:1) avhengig av hvorvidt det ønskes et mono-, di- eller trisubstituert produkt. Reaksjonen finner sted i løpet av et ;tidsrom av fra 30 minutter til fire timer, fortrinnsvis i løpet av ca. én time. Sluttproduktene renses og isoleres etter konvensjonelle metoder. ;I. Innføring av en lavere- alkanoylthiogruppe på pyrrolkj ernen ;Forbindelsene med formel X hvor X, Y og/eller Z er lavere-alkanoylthio, fremstilles ved at en mono-, di- eller tri-thiocyanopyrrol (fremstilt som beskrevet i del F) bringes i kontakt med et alkalimetallacetat (f.eks. kaliumacetat eller, fortrinnsvis, natriumacetat) og foretar oppløsning i en alkansyre (f.eks. propansyre eller, fortrinnsvis, eddiksyre) og et alkansyreanhydrid (f.eks. propionsyreanhydrid eller, fortrinnsvis, eddiksyreanhydrid). Under kraftig mekanisk omrøring tilsettes et sterkt reduksjonsmiddel, fortrinnsvis zinkstøv. Reaksjonsblandingen nøytraliseres med isvann. Blandingen tillates å reagere i et tidsrom av fra 30 minutter til åtte timer, fortrinnsvis i ca. tre timer. Sluttproduktet isoleres og renses etter konvensjonelle metoder. ;Eksempelvis vil man, ved å benytte 2-thiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol i denne generelle reaksjon, sammen med én molekvivalent av hvert av de følgende materialer, nemlig natriumacetat, eddiksyre, eddiksyreanhydrid og zinkstøv, få 2-acetylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol (en forbindelse med formel X hvor m er 0, n er 1 , R er H, og X er SAc, mens hver av Y og Z er H). ;J. Innføring av en alkylsulfinylgruppe på pyrrolkjernen ;Forbindelsene med formel X hvor X, Y og/eller Z er -SOR", fremstilles ved oxydasjon av et egnet alkylthiopyrrol-3-yl-keton (fremstilt som beskrevet i del H), hvilken oxydasjon utf"ø"res med én molekvivalent av et oxydasj onsmiddel (f.eks. 30% hydrogenperoxyd, pereddiksyre eller, fortrinnsvis m-klorperbenzoesyre) for hver alkylthiogruppe i utgangsmaterialets molekyl, i et organisk oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. CHCI3, CCI4, ;aceton eller, fortrinnsvis, diklormethan). Reaksjonen finner ;sted i løpet av fra ti minutter til to timer, mer foretrukket i løpet av fra 20 minutter til én time og mest foretrukket i løpet av ca. 30 minutter, etter tilsetningen av oxydasjonsmidlet. Det kan benyttes temperaturer i området fra -30°C ;til 50°C, mer foretrukket fra -20°C til 10°C, mest foretrukket 0°C. Sluttproduktene isoleres og renses etter konvensjonelle metoder. ;Eksempelvis vil man, ved å benytte 2,5-dimethylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol i denne generelle reaksjon, sammen med to molekvivalenter m-klorperbenzoesyre, få 2,5-dimethylsulfinyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol (en forbindelse med formel X hvor m er 0, n er 1 , R ;er H, Y er H, og hver av X og Z er SOCH3).;K. Innføring av en alkylsulfonylgruppe på pyrrolkjernen ;Forbindelsene med formel X hvor X, Y og/eller Z er -SO2R11, fremstilles ved oxydasjon av et egnet alkylsulfinylpyrrol-3-yl-keton (fremstilt som beskrevet i del J), hvilken oxydasjon utføres med én molekvivalent av et oxydasjonsmiddel (fortrinnsvis m-klorperbenzoesyre) for hver alkylsulfinylgruppe i utgangsmaterialets molekyl, i et inert organisk oppløsningsmiddel (f.eks. diklormethan). Alternativt kan reaksjonen utføres ved at man starter med et egnet alkylthiopyrrol-3-yl-keton (fremstilt som beskrevet i del H) og benytter to molekvivalenter oxydasjonsmiddel pr. gruppe -SR<1>. Reaksjonen finner sted i løpet av fra ti minutter til to timer, fortrinnsvis i løpet av fra 20 minutter til én time og mest foretrukket i løpet av ca. 30 minutter, etter tilsetningen av oxydasjonsmidlet. Sluttproduktene renses etter konvensjonelle metoder. ;Eksempelvis vil man, ved å benytte 2-methylsulfinyl-4-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1-oxo-ethyl]-pyrrol i denne generelle reaksjon, sammen med én molekvivalent m-klorperbenzoesyre, få 2-methylsulfonyl-4-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1-oxo-ethyl]-pyrrol (en forbindelse med formel X hvor m er 1, n er 1, R er H, og X er SO2CH3, mens hver av Y og Z er H). ;L. Innføring av en halogengruppe på pyrrolkjernen;Som et alternativ til å starte med de halogenerte pyrroler (som beskrevet i deler Å og B ovenfor) kan forbindelsene med formel X hvor X, Y og/eller Z er halogen og de øvrige substituenter er som angitt, også fremstilles ved halogenering av en egnet pyrrol (som f.eks. en forbindelse med formel X hvor X, Y og/eller Z er hydrogen og de øvrige substituenter er som ovenfor angitt. Reaksjonen utføres med et halogeneringsmiddel i et organisk oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene (f.eks. vannfritt methylenklorid, carbontetraklorid, triklormethan, THF eller andre etheroppløsningsmidler, fortrinnsvis vannfritt methylenklorid eller THF). Molforholdet mellom halogeneringsmiddel og utgangsmateriale vil variere (og er f.eks. 1:2, 1:1, 2:1 eller 3:1, avhengig av hvorvidt det ønskes et mono-, di-eller trisubstituert sluttprodukt. Sluttproduktene renses og isoleres etter konvensjonelle metoder. Alternativt kan utgangsmaterialet omsettes med halogeneringsmidlet i et overskudd svarende til et molforhold på mer enn 4:1, for dannelse av et stabilt tetrahalogen-mellomprodukt, med påfølgende dehalogenering av N-halogensubstituenten. ;Mengdeforholdene mellom mono-, di- og trisubstituerte sluttprodukter kan varieres, avhengig av mengdeforholdet mellom halogeneringsmiddel og utgangsmateriale. Eksempelvis vil man, dersom det benyttes et mengdeforhold mellom halogeneringsmiddel og usubstituert forbindelse på ;1:2 ved romtemperatur, få en større prosentvis mengde av 2-halogen- og 2,3-dihalogenforbindelsene med formel X<1>. Dette mengdeforhold i sluttproduktblandingen vil imidlertid avhenge av halogeneringsmidlet og de benyttede betingelser, slik det vil bli forklart nærmere nedenfor. ;For fremstilling av forbindelsene med formel X;hvor substituentene X, Y og/eller Z er klor, er halogeneringsmidlet f.eks. elementært klor, N-klorsuccinimid, 1,3-diklor-5,5-dimethylhydantoin ("Halan") eller sulfurylklorid, idet det fortrinnsvis er sulfurylklorid for polyklorforbindelser og "Halan" for forbindelsen hvor bare X er klor. Reaksjonen tar fra ti minutter til fire timer, men kan pågå ;i mer enn 100 timer. En foretrukken reaksjonstid er en reaksjonstid fra 20 minutter til én time, mest foretrukket en reaksjonstid på ca. 30 minutter. Ved bruk av to molekvivalenter "Halan" som halogeneringsmiddel utføres reaksjonen ved en temperatur fra -20° til 10°C, fortrinnsvis ved ca. -10°C, i ca. 90 minutter, hvilket resulterer overveiende i en 2-klorforbindelse med formel X (hvor X er klor og Y og Z er hydrogen). Når man går via tetraklor-mellomproduktene er det nødvendig å kjøle startreaktantene til i området mellom -50°C og -100°C, fortrinnsvis til ca. -70°C, og å tillate reaksjonen å pågå i et tidsrom av fra seks til 24 timer, fortrinnsvis i ca. 20 timer, hvoretter det foretas fjerning av N-klorsubstituenten ved behandling med et dehalogenerings-middel, som f.eks. et metallhalogenid (f.eks. kaliumjodid) ;og et metallsulfitt (f.eks. natriumsulfitt).;Eksempelvis vil man, ved å benytte 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol i denne generelle reaksjon, sammen med to molekvivalenter "Halan" som halogeneringsmiddel, ved -10°C og i 90 minutter, få 2-klor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol (en forbindelse med formel X hvor m er 0, n er 1, R er H, X er Cl, og hver av Y og Z er H). ;Ved bruk av 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol i denne generelle reaksjon, sammen med mer enn fire molekvivalenter sulfurylklorid som halogeneringsmiddel, fåes 1,2,4,5-tetraklor-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol (en f orbindelse med formel X hvor m er 0, n er 1 , og hver av R, X, Y og Z er Cl). Ved behandling av dette tetraklor-mellomprodukt med kaliumjodid og natriumsulfitt i vann fåes 2,4,5-triklor-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol (en forbindelse med formel X hvor m er 0, n er 1, R er H, og hver av X, Y og Z er Cl. ;Ved en for tiden foretrukken fremgangsmåte for fremstilling av 2-klor-4-(3 ,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl) - pyrrol blir en blanding av 2-klor- og polyklorforbindelser som er blitt erholdt ved hjelp av en av de ovenfor beskrevne prosedyrer, fordelt mellom en ca. 50:15 blanding av et klorert oppløsningsmiddel (f.eks. 1,1,1-triklorethan eller methylenklorid, fortrinnsvis methylenklorid) og en vandig base [fortrinnsvis 1-2 molekvivalenter natriumhydroxyd i vann] ved omrøring ved omtrent romtemperatur i 2-48 timer, fortrinnsvis i ca. 24 timer, hvoretter den organiske fase isoleres og opparbeides på vanlig måte (eksempelvis kan den vaskes med vann, tørres over et egnet tørremiddel og inndampes i vakuum, med påfølgende krystallisering, f.eks. fra acetonitril og aceton/hexan). ;Eksempelvis kan polyklor-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrroler (hvor Y og Z, X og Z, eller X, Y og Z er klor), som blir tilbake i den vandige fase ved den ovenfor omtalte fordeling, eller en blanding erholdt ved en av de øvrige av de ovenfor beskrevne prosedyrer, overføres til ytterligere mengder 2-klor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol (hvor X er Cl) ved oppvarmning til 45-60°C, fortrinnsvis 50-55°C, med eddiksyre i nærvær av zink. Derved oppnås selektiv fjerning av klorsubstituenten fra 5-stillingen (eller Z-stillingen), hvorved man får 2-klor- og 2,3-diklor-analogene, som opparbeides på den vanlige måte (ved vasking, tørring, inndampning'i vakuum, eventuell perkolering gjennom eller kromatografering på silicagel og krystallisering, ;f.eks. fra aceton/hexan), og som kan skilles fra hverandre ved hjelp av den ovenfor beskrevne fordelingsmetode. ;For fremstilling av forbindelsene med formel X;hvor substituentene X, Y og/eller Z er brom, er halogeneringsmidlet f.eks. N-bromsuccinimid eller, fortrinnsvis, elementært brom. Reaksjonen forløper over et tidsrom av fra 30 minutter til fire timer, fortrinnsvis fra 45 minutter til to timer og mest foretrukket i ca. én time. Det kan benyttes en temperatur i området fra -100°C til -50°C, fortrinnsvis en temperatur på -70°C. ;Eksempelvis vil man, ved å benytte N-benzyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol i denne generelle reaksjonr sammen med to molekvivalenter elementært brom som halogeneringsmiddel, få N-benzyl-2,3-dibrom-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol (en forbindelse med formel X hvor m er 0, n er 1, R er benzyl, X og Y er Br, og Z er H). ;For fremstilling av forbindelsene med formel X;hvor substituentene X, Y og/eller Z er jod, er halogenerings- ;midlet f.eks. jodsuccinimid eller, fortrinnsvis, elementært jod. Reaksjonen utføres ved atmosfæretrykk og i et tidsrom av fra 30 minutter til fire timer, mer foretrukket fra 45 minutter til to timer og mest foretrukket i ca. én time. ;Eksempelvis vil man, ved å benytte N-methyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol i denne generelle reaksjon, sammen med én molekvivalent elementært jod som halogeneringsmiddel, få N-methyl-2-jod-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol (en forbindelse med formel X hvor m er 0, n er 1, R er methyl, X og Y er H, og Z er I). ;M. Reduksjon av oxopyrroler;Forbindelser med formel X hvor n er 0, kan fremstilles ved reduksjon av en 3-[co-( 3 ,5-di-t-butyl-4-hydroxy-fenyl)-1-oxo-alkyl]-pyrrol (f.eks. en forbindelse med formel X hvor n er 1) ved at den bringes i kontakt med et overskudd (ca. 8:1 molekvivalenter) av et sterkt reduksjonsmiddel [f.eks. lithiumborhydrid, natriumborhydrid eller, fortrinnsvis lithiumaluminiumhydrid ("LAH")] i et etheroppløsnings-middel (f.eks. ether, dioxan eller, fortrinnsvis, THF). Reaksjonen utføres ved en temperatur i området fra 20°C til 100°C, mer foretrukket fra 40°C til 80°C og mest foretrukket ved ca. 65°C (eller ved tilbakeløpstemperaturen for det benyttede oppløsningsmiddel). Reaksjonen tillates å pågå i fra én til ti timer, fortrinnsvis i fra to til seks timer og mest foretrukket i fire timer. Produktet renses og isoleres etter konvensjonelle metoder. ;Eksempelvis vil man, ved å benytte 2-methyl-sulf onyl-4- [2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1-oxo-ethyl]-pyrrol i denne generelle reaksjon, sammen med åtte molekvivalent LAH, få 2-methylsulfonyl-4-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-ethyl]-pyrrol (en forbindelse med formel X hvor m er 2, n er 0, R er H, og X er SO2CH3, og hver av Y og Z er H). Likeledes vil man, ved å benytte 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol i denne generelle reaksjon, sammen med åtte molekvivalenter LAH, få 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzyl)-pyrrol (en forbindelse med formel X hvor m er 1, n er 0, R er H, og hver av X, Y og Z er H. ;Alternativt kan forbindelsene med formel X hvor n er 0 fremstilles etter de generelle reaksjoner beskrevet i deler C-E (dvs. ved ikke å benytte pyrrolene substituert med elektronuttrekkende grupper), under anvendelse av en 3-[w-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-alkyl]-pyrrol [f.eks. 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol] som utgangsmateriale, hvilket utgangsmateriale fremstilles som ovenfor beskrevet. ;N. Fremstilling av de i farmasøytisk henseende aksepterbare salter ;De i farmasøytisk henseende aksepterbare salter dannes på et hvilket som helst av de følgende sure seter i forbindelse med formel X, eller på en hvilken som helst kombinasjon av slike seter, deriblant på fenolgruppens hydroxyradikal, pyrrolgruppens N-hydrogen når R er hydrogen, carboxylgruppen når R er carboxy-lavere-alkylen, eller hydrogenet i gruppen -SH når X, Y og/eller Z er mercapto. ;Vanligvis dannes disse salter ved at en forbindelse med formel X oppløses i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene (f.eks. et protisk opp-løsningsmiddel som f.eks. vandig alkohol, alkohol eller et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel, som f.eks. acetonitril, dimethylformamid eller dimethylsulfoxyd, fortrinnsvis ethanol eller vandig ethanol for uorganiske baser og f.eks. methylenklorid for de organiske baser) og den oppløste forbindelse bringes i kontakt med én molekvivalent av det valgte uorganiske ion eller den valgte organiske base, som tidligere beskrevet, for hvert saltdannende sete som skal reagere. Reaksjonen finner vanligvis sted i løpet av fra fem minutter til to timer, fortrinnsvis i ca. 30 minutter. ;Som kjent i faget kan saltene, når disse er dannet, overføres til andre salter eller overføres til den frie forbindelser ;Foretrukne forbindelser;En for tiden foretrukken forbindelse er 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol teller 2,6-di-(t-butyl)-4-(3-pyrroloyl)-fenol], som er vist ved formel XI). ; 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol er, som et eksempel, både et aktivt antiinflammatorisk middel og et mellomprodukt for fremstilling av andre forbindelser med formel X. ;Andre for tiden foretrukne forbindelser innbefatter 2-klor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, 2,3,5-triklor-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol og 2-thiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol. ;Som vist i deler A og B ovenfor fremstilles forbindelse "D" via et mellomprodukt "C". N-fenylsulfonyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol (vist ved formel XII) er et for tiden foretrukket N-(fjernbar henledende gruppe)-substituert mellomprodukt. ; Et annet foretrukket mellomprodukt er 1,2,4,5-tetraklor-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol. ;Foretrukne fremgangsmåter ifølge oppfinnelsen;De nye forbindelser kan fremstilles i henhold til de følgende sistetrinn. ;— En foretrukken fremgangsmåte for fremstilling av de nye forbindelser involverer en Friedel-Crafts-reaksjon hvor et 3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenylsyrehalogenid henledes slik at det binder seg til pyrrolens 3-stilling. En fjernbar henledende gruppe (som f.eks. en alkylsulfonyl-, fenylsulfonyl- eller tolylsulfonylgruppe) substitueres på pyrrolens ;nitrogenatom, før Friedel-Crafts-reaksjonen utføres og blir senere fjernet. Friedel-Crafts-reaksjonen utføres også med en alkyl-, trifluormetnyl- eller halogensubstituert pyrrol for dannelse av det tilsvarende alkyl-, trifluormethyl- ;eller halogensubstituerte sluttprodukt med formel X.;Andre substituerte forbindelser kan fremstilles etter følgende metoder: alkylering av pyrrolens nitrogen; ;carboxyalkylering av pyrrolens nitrogen; ;halogenering av pyrrolens 2-, 3- og/eller 5-carbonatomer; ;reduksjon av en 1,2,4,5-tetrahalogen-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrols N-halogen; ;thiocyanogenering av pyrrolens 2-, 3- og/eller 5-carbonatomer; ;thiocyanogenering av en N-substituert pyrrols 2-,;3- og/eller 5-carbonatomer; ;dannelse av et mercaptoradikal på 2-, 3- og/eller 5-carbonatomene ved alkalisk hydrolyse og påfølgende sur-gjøring av en 2-, 3- og/eller 5-thiocyanopyrrol; ;dannelse av et mercaptoradikal på 2-, 3- og/eller 5-carbonatomer ved alkalisk hydrolyse og påfølgende surgjøring av en N-substituert 2-, 3- og/eller 5-thiocyanopyrrol; ;alkylering av svovel på 2-, 3- og/eller 5-carbonatomene i en 2-, 3- og/eller 5-thiocyanopyrrol for dannelse av et alkylthioradikal; ;alkylering av svovel på 2-, 3- og/eller 5-carbonatomene i en N-substituert 2-, 3- og/eller 5-thiocyanopyrrol for dannelse av et alkylthioradikal; ;oxydering av svovel på 2-, 3- og/eller 5-carbonatomene i en 2-, 3- og/eller 5-alkylthiopyrrol for dannelse den tilsvarende 2-, 3- og/eller 5-alkylsulfinylpyrrol; ;oxydering av svovel på 2-, 3- og/eller 5-carbonatomene i en N-substituert 2-, 3- og/eller 5-alkylthiopyrrol for dannelse av den tilsvarende N-substituerte 2-, 3- og/eller 5-alkylsulfinylpyrrol; ;oxydering av svovel på 2-, 3- og/eller 5-carbonatomene i en 2-, 3- og/eller 5-alkylthiopyrrol for dannelse ;av en tilsvarende 2-, 3- og/eller 5-alkylsulfonylpyrrol; ;oxydering av svovel på 2-, 3- og/eller 5-carbonatomene i en N-substituert 2-, 3- og/eller 5-alkylthiopyrrol for dannelse av en tilsvarende N-substituert 2-, 3- og/eller 5-alkylsulfonylpyrrol; ;oxydering av svovel på 2-, 3- og/eller 5-carbonatomene i en 2-, 3- og/eller 5-alkylsulfinylpyrrol for dannelse av en tilsvarende 2-, 3- og/eller 5-alkylsulfonylpyrrol ; ;oxydering av svovel på 2-, 3- og/eller 5-carbonatomene i en N-substituert 2-, 3- og/eller 5-alkylsulfinylpyrrol for dannelse av en tilsvarende N-substituert 2-, 3-og/eller 5-alkylsulfonylpyrrol; ;reduksjon av en 3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl-oxo-alkylpyrrol til den tilsvarende 3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl; ;tilsetning av i farmasøytisk henseende aksepterbare baser til forbindelsene med formel X'; og ;spalting av salter for dannelse av de frie forbindelser med formel X<1>. ;En annen foretrukken fremgangsmåte er en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel X': ; eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, hvor: ;m er et helt tall fra 0 til 3,;n er 0 eller 1,;m+n er et helt tall fra 1 til 3,;R er hydrogen, lavere alkyl, carboxy-lavere-alkylen, fenyl eller benzyl, og ;X, Y og Z uavhengig av hverandre er valgt blant hydrogen, lavere alkyl, halogen, SCN, SR', SOR" og SO2R" og CF3, ;(hvorR<1>er H, aryl, lavere alkyl eller lavere alkanoyl, og R" er lavere alkyl, ;ved hvilken fremgangsmåte:;a) en forbindelse med formelen:; ; hvor ;"t-Bu-" betegner -0(^3)3, dvs. tert-butyl,;m er et helt tall fra 0 til 3,;n er 0 eller 1,;m+n er et helt tall fra 1 til 3,;R er halogen eller en fjernbar henledende gruppe, og ;X, Y og Z uavhengig av hverandre er valgt blant H, lavere alkyl, CF3, halogen, SCN, SR<1>, SOR" og SO2R" (hvor R<1>er H, aryl, lavere alkyl eller lavere alkanoyl, og R" er lavere alkyl eller aryl), ;omsettes med en sterk base for dannelse av en forbindelse med formel X', hvor R er hydrogen, eller b) en forbindelse med formel X<1>hvor R er hydrogen, omsettes med det passende alkyleringsmiddel og et alkalimetallhydrid for dannelse av en forbindelse med formel X<1>hvor R er lavere alkyl, benzyl, fenyl eller carboxy-lavere-alkylen, eller c) en forbindelse med formel X<1>hvor X, Y og/eller Z er hydrogen, omsettes med thiocyanogen for dannelse av en ;forbindelse med formel X' hvor X, Y og/eller Z er en thiocyanogruppe, eller ;d) en forbindelse med formel X' hvor X, Y og/eller Z er en thiocyanogruppe, omsettes i en alkoholisk oppløsning ;av en uorganisk base med påfølgende surgjøring, for dannelse av en forbindelse med formel X' hvor X, Y og/eller Z er en ;mercaptogruppe, eller;e) en forbindelse med formel X<1>hvor X, Y og/eller;Z er en thiocyanogruppe, omsettes med et alkalimetalljodid;og deretter med en methanolisk oppløsning av en uorganisk base, for dannelse av en forbindelse med formel X' hvor X, Y og/eller Z er en alkylthiogruppe, eller ;f) en forbindelse med formel X' hvor X, Y og/eller;Z er en thiocyanogruppe, omsettes med et alkalimetallacetat;i en alkansyre og et alkansyreanhydrid, sammen med et sterkt reduksjonsmiddel, for dannelse av en forbindelse med formel X' hvor X, Y og/eller Z er en lavere-alkanoylthiogruppe, eller ;g) en forbindelse med formel X' hvor X, Y og/eller;Z er en alkylthio- eller alkylsulfinylgruppe, oxyderes til;en forbindelse med formel X' hvor X, Y og/eller Z er en alkylsulfinyl- eller alkylsulfonylgruppe, eller ;h) en forbindelse med formel X' hvor X, Y og/eller;Z er hydrogen, omsettes med et halogeneringsmiddel for ;dannelse av en forbindelse med formel X' hvor X, Y og/eller Z er halogen, eller ;i) en forbindelse med formel X' hvor n er 1 , omsettes med et sterkt reduksjonsmiddel for dannelse av en forbindelse med formel X' hvor n er 0, eller ;j) en forbindelse med formelen; ; eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, hvor: ;m er et helt tall fra 0 til 3,;n er 0 eller 1 ,;m+n er et helt tall fra 1 til 3,;R er halogen, og;X, Y og Z er halogen,;omsettes med et sterkt reduksjonsmiddel for dannelse av en forbindelse med formel X' hvor X, Y og Z er halogen, eller ;k) en forbindelse med formel X<1>hvor X og/eller Y er klor og Z er klor, omsettes med zink i eddiksyre for dannelse av en forbindelse med formel X' hvor Z er hydrogen, eller ;1) en blanding av forbindelser med formel X' hvor;X er klor og Y og/eller Z er klor, fordeles mellom en vandig base og et klorert oppløsningsmiddel, for å isolere en forbindelse med formel X' hvor X er klor og Y og Z er hydrogen, i den resulterende organiske fase, eller ;m) en forbindelse med formel X' overføres til et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt, eller ;n) et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt av en forbindelse med formel X' overføres til den tilsvarende frie forbindelse med formel X<1>, eller ;o) et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt av en forbindelse med formel X' overføres til et annet i farmasøytisk henseende aksepterbart salt av en forbindelse med formel X<1>. ;En annen foretrukken fremgangsmåte er en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel X: ; eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, hvor: ;"t-Bu-" betegner -C(CH3)3, dvs. tert-butyl,;m er et helt tall fra 0 til 2,;n er 1 ,;—m+n er et helt tall fra 1 til 3,;R er halogen eller en fjernbar henledende gruppe, og ;X, Y og Z uavhengig av hverandre er valgt blant H, lavere alkyl, CF3, halogen, SCN, SR<1>, SOR" og S02R" (hvor R' er H, aryl, lavere alkyl eller lavere alkanoyl, og R" er ;lavere alkyl eller aryl),;ved hvilken fremgangsmåte en forbindelse med formelen ; hvor m er som ovenfor angitt, omsettes med en forbindelse med formelen ; hvor R, X, Y og Z er som ovenfor angitt, for dannelse av en forbindelse med formel X. ;Isolering og rensning av forbindelsene og mellomproduktene som her er beskrevet, kan om ønskes utføres ved hjelp av en hvilken som helst egnet utskillelses- eller rense-prosedyre, f.eks. ved filtrering, ekstraksjon, krystallisasjon, kolonnekromatografi, tynnskiktkromatografi eller tykkskiktkromatografi eller ved en kombinasjon av slike prosedyrer. Spesifikke eksempler på egnede utskillelses- og isoleringsprosedyrer vil kunne finnes i de nedenstående eksempler. Imidlertid vil selvfølgelig også andre ekvivalente utskillelses- eller isoleringsprosedyrer benyttes. ;Anvendelse, testing og administrering;Generell anvendelse;De nye forbindelser og preparatene inneholdende;dem er anvendelige som antiinflammatoriske midler, analgetiske midler, antipyretiske midler, antipsoriasismidler, midler ;mot coronar occlusio (inklusive anti-ischemiamidler og antiinfarktmidler) og midler mot nedbrytning av bensubstansen for mennesker og pattedyr, hvilke sistnevnte kan være husdyr (kveg, griser, får, gjeter, hester) eller kjeledyr (katter, hunder). ;Eksempelvis er forbindelser med formel X' anvendelige for behandling av psoriasis eller andre allergiske ;tilstander, såsom conjunctivitis, bronchial asthma og inflammatoriske bronkiesykdommer, for behandling av inflammatoriske tarmsykdommer, for behandling av arthritis (inklusive rheuma-toid arthritis, hvor det gjør seg gjeldende en immunologisk ;drevet inflammatorisk prosess), for behandling av smerte,;for behandling av pyrexia, for senkning av thromboxankonsent-rasjoner og for behandling av bensubstansnedbrytende sykdommer . ;Bensubstansnedbrytende forstyrrelser (kalsiumtap) mot hvilke forbindelsene med formel X' er anvendelige, innbefatter, men er ikke begrenset til: osteoporose (enten den er frembragt av seni-litet, er postmenopausal eller cirrhotisk eller er forårsaket av sengeligging og/eller av steroider) ;[se Pacifici et al., Spontaneous release of interleukin 1 from human blood monocytes reflects bone formation in idopathic osteoporosis, Proe. Nati. Acad. Sei., 84, 4616-4620 (1987)], ;periodontitis (en alveolar benresorptiv sykdom) [se Williams et al., Flurbiprofen: A Potent Inhibitor of Alveolar Bone Resorption in Beagles, Science 227, 640-642 (1985)], og ;PTH-formidlede syndromer, som f.eks. primær eller sekundær hyperparathyroidisme eller syndromer formidlet av PTH-lignende faktorer, som f.eks. ;tumor-relatert hypercalcemia, inklusive humoral-frembragt ondartet hypercalcemia [se Barnes, New Tumor Factor May Disrupt Calcium Levels, Science, 237, 363-364 (1987)]. ;De nye forbindelser og preparatene inneholdende dem er likeledes anvendelige overfor metaboliske bensubstans forstyrrelser hos mennesker og pattedyr og hos fjærfe (som f.eks. kyllinger), fortrinnsvis overfor mennesker. Metaboliske bensubstansforstyrrelser mot hvilke de nye forbindelser med formel X<1>er virksomme, innbefatter, men er ikke begrenset til osteopetrose og Paget<1>s sykdom (som ofte opptrer sammen med hyperparathyroidisme). ;Testing;Den antiinflammatoriske aktivitet bestemmes ved hjelp av de følgende tester: Adjuvant-Induced Arthritis Assay [Pearson, Proe. Soc. Exp. Biol. Med., 91: 95-101 ;(1956)]; Carrageenan-Induced Rat Paw Inflammation Assay [Winter, et al., Proe. Soc. Exp. Biol. Med., 111: 544-547 ;(1962)]; Arachidonic Acid-Induced mouse Ear Edema Assay [Young, et al., J. Invest. Derm., 82: 367-371 (1984)]; Phenylquinone-induced Mouse Writhing Assay [Hendershot, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 125: 237-240 (1959)]; og Human Pplymorphonuclear Leukocyte (HPMN) Assay [Radmark, et al., Febs Letters, 110(2): 213-215 (1980)]. Graden av antiinflammatorisk virkning av 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol (formel XI) ble sammenlignet med graden av virkning av 2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol (formel I) ved at de ovenfor omtalte tester ble utført. Disse tester og resultatene av dem fremgår av eksempler 30-35 og 37. Resultatene viser at den representative forbindelse blant de nye forbindelser har sterkere antiinflammatorisk virkning enn det mest nærbeslektede kjente antiinflammatoriske middel. Også de andre forbindelser med formel X<1>oppviser de ønskede virkninger. Alle de nye forbindelser er temmelig spesifikke med hensyn til inhibering av cyclooxygenase, lipoxygenase og/eller superoxydradikal-anioner og/eller thromboxansenkende aktivitet, og de tåles meget godt. Eksempelvis har de en høy LD50, lav ulcerogeni-sitet orr. Thromboxankonsentrasjonene måles med RIA i henhold til velkjente prosedyrer. RIA-sett for thromboxan (TXB2) leveres av New England Nuclear. Den antipyretiske aktivitet måles f.eks. ved den Test for Antipyretic Activity Using yease-induced Fever in the Rat, som er beskrevet f.eks. av Roszkowski, A.P. et al., [Anti-inflammatory and Analgesic properties of d-2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propionic acid (naproxen), J. Pharmacol. Exp. Ther., 179, 114 (1971)]. Den antibensubstansnedbrytende aktivitet bestemmes både in vitro og in vivo. I hvert tilfelle administreres en formidler som vites å forårsake benresorpsjon til et test-system, og det tilsettes en kontrollforbindelse (placebo eller en kjent aktiv forbindelse, f.eks. flurbiprofen) eller en testforbindelse, hvorpå ulikhetene med hensyn til innhold av frie kalsiumioner taes som en indikator på hemning av bensubstansnedbrytningen. Testmetoder for bestemmelse av hemningen av ben-resorpsj on in vitro, hvor det gjøres bruk av parathyroid hormon ("PTH", som vanligvis fåes fra kveg, eller "bPTH") for å frembringe tap av bensubstans er blitt beskrevet av Raisz og Niemann [Effeet of Phosphate, Calcium and Magnesium on Bone Resorption and Hormonal Responses in Tissue Culture, Endocrinology, 85, 446-452 (1969)], av Raisz et al. [Effeets of Thionapthene 2-Carboxylic Acid and Related Compounds on Bone Resorption in Organic Culture, Calcif. Tissue Int., 37, 556-559 (1985)], og i europeisk patentsøknad EP 0 146 921 (Takeda Chemical Industries, Ltd.) [se spesielt testeksempel I på sider 9-10, hvor metoden ifølge Raisz fra J. Clin. Invest., 44, 103-116 (1965) er beskrevet]. Testmetoder for bestemmelse av hemningen av ben-resorpsj on in vitro under anvendelse av Interleukin ("IL-1S") for å frembringe tap av bensubstans er blitt beskrevet av Gowen og Mundy [Actions of Recombinant interleukin 1, Interleukin 2, and Interferon-y on Bone Resorption In Vitro, J. Immunol., 136(7), 2478-2482 (1986)], av Chin et al. [Human Interleukin IL-16, A More Powerful Inducer of Bone Deminera-i-ization Than IL-1-a, PTH or PGE2In Vitro, Fed. Proe, 45, 454 (1 986)], og er nylig blitt beskrevet av Stashenko et al. [Synergistic Interactions Between Interleukin 1, Tumor Necrosis Factor, and Lymphotoxin in Bone Resorption, J. Immunol., 138(5), 1464-1468 (1987)]. Graden av virkning av forbindelsene med formel X' mot bensubstansforstyrrelser ble testet ved at det ble utført forsøk in vitro som dem beskrevet ovenfor. Disse forsøk og de oppnådde resultater fremgår av eksempler 39 og 40. Resultatene viser at representative forbindelser blant de nye forbindelser er nyttige for behandling av bensubstansforstyrrelser, idet de er like virksomme eller mer virksomme enn de forbindelser som for tiden benyttes for slik behandling. Ved metoder som utføres in vivo, fremkalles en respons i form av tap av kalsium i bensubstansen som følge av innføring ved hjelp av en osmotisk pumpe av bPTH eller IL-1B i forsøksdyr, med påfølgende administrering av en testforbindelse eller kontrollforbindelse og bestemmelse av differanser med hensyn til konsentrasjonen av kalsiumioner i fravær av serum, som så taes som indikasjoner på hemning av benresorpsjon. Se også f.eks. Johannesson et al. [Thionapthene-2-Carboxylic Acid: A New Antihypercalcemic Agent, Endocrinology, 117(4) 1508-1511 (1985)] og Jeffcoat et al. ;[Flurbiprofen treatment of periodontal disease in beagles,;J. Periodontal Res., 21, 624-633 (1986)].;Administrering og utblanding;Doser;For praktisk anvendelse av de nye forbindelser benyttes farmasøytiske preparater som inneholder en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel X<1>og/eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, i blanding med en i farmasøytisk henseende aksepterbar ikke-toksisk bærer. En terapeutisk effektiv mengde (dvs. en dose som er tilstrekkelig til å avstedkomme behandling av den angjeldende sykdomstilstand, f.eks. inflammasjon, smerte, pyrexia, ischemisk hjertesykdom og/eller bensub-stansf orstyrrel se) kan være i området fra 0,1 ug til 50,0 mg aktiv forbindelse pr. kg kroppsvekt pr. dag, avhengig av pasienten/dyret og sykdomstilstanden som behandles, og av administreringsmetoden (f.eks. systemisk administrering versus topisk administrering). ;Høyere konsentrasjoner (fortrinnsvis i området fra 1,0 til 25,0 mg/kg og optimalt ca. 15,0 mg/kg) forventes å anvendes for systemisk behandling av inflammasjon, smerte, pyrexia og psoriasis. ;Lavere konsentrasjoner (fortrinnsvis i området fra;1 ug/kg til 400 ug/kg, optimalt ca. 300 ug/kg for mennesker og optimalt ca. 1 ug/kg for hunder eller kyllinger) forventes å anvendes for systemisk behandling av bensubstansnedbryt-ningsforstyrrelser og metaboliske benvekstforstyrrelser. ;Preparater;Innholdet av den aktive forbindelse i et preparat kan variere innenfor hele det område som benyttes av fagfolk på området, dvs. f.eks. i området fra 0,01 vekt% til 99,99 vekt% aktiv forbindelse beregnet på det totale preparat, ;idet det benyttes fra 0,01 vekt% til 99,99 vekt% eksipient. Fortrinnsvis er den aktive bestanddel tilstede i en mengde ;av fra 10 til 70 vekt%.;Anvendelige farmasøytiske bærere for fremstilling av de farmasøytiske preparater kan være faste bærere eller væskeformige bærere. Således kan preparatene gies form av tabletter, piller, kapsler, pulvere, preparater for frigjøring av den aktive bestanddel over lengre tid, oppløsninger, suspensjoner, geler, pastaer, eliksirer, aerosoler o.l. Bærerne kan velges blant forskjellige oljer, deriblant oljer av petroleumopprinnelse eller av animalsk, vegetabilsk eller syntetisk opprinnelse, som f.eks. peanøttolje, soyabønneolje, mineralolje, sesamolje o.l. Vann, saltoppløsning, vandig dextrose og glycoler er foretrukne væskeformige bærere, spesielt for injiserbare oppløsninger. Egnede faste farma-søytiske bærere innbefatter stivelse, cellulose, talkum, glucose, lactose, succrose, gelatin, malt, ris, hvetemel, kalk, silicagel, magnesiumstearat, natriumstearat, glycerol-monostearat, natriumklorid, tørret skummet melk, glycerol, propylefiglycol, vann, ethanol o.l. Andre egnede farmasøytiske bærere og preparater hvor disse er anvendt, er beskrevet i "Remington's Pharmaceutical Sciences" av E.W. Martin. ;Liposomoppslemninger (inklusive liposomer som rettes mot infiserte celler ved hjelp av monoclonale anti-stoffer) er også foretrukne som i farmasøytisk henseende aksepterbare bærere. Disse kan fremstilles etter metoder som vil være velkjente for fagfolk på området, f.eks. som beskrevet i US patentskrift rir. 4 522 811. Eksempelvis kan liposom-preparater fremstilles ved oppløsning av det eller de egnede lipider (som f.eks. stearoylfosfatidylethanolamin, stearoyl-fosfatidylcholin, arachadoylfosfatidylcholin og kolesterol) ;i et uorganisk oppløsningsmiddel som så avdampes, hvorved det blir tilbake en tynn film av tørret lipid på beholderens overflate. En vandig oppløsning av den aktive forbindelse [f.eks. 2-thiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, 2,4,5-triklor-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol eller 2-klor-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol] innføres så i beholderen. Beholderen svinges så ;rundt for hånd for å frigjøre lipidmateriale fra beholderens vegger og å dispergere lipidaggregater, hvorved liposom-suspensjonen dannes. ;Administrering;En terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen med formel X<1>eller et farmasøytisk preparat inneholdende denne administreres ved hjelp av en hvilken som helst av de vanlige og aksepterte metoder som er kjent i faget, enten alene eller sammen med én eller flere andre av de nye forbindelser eller andre farmasøytiske midler. Preparatene kan administreres i enkeltdoseform for kontinuerlig behandling eller i enkeltdoseform ad libitum når det er nødvendig å lindre symptomer. ;Forbindelsene eller preparatene kan administreres systemisk (f.eks. oralt, transdermalt, intranasalt eller ved hjelp av stikkpiller), parenteralt (f.eks. intramuskulært, subkutant og intravenøst) eller topisk (f.eks. ved påføring på huden av en salve, gel eller balsam, eller ved oral anvendetse i form av en tykkegummi, tannpasta, oral gel eller oralt skyllemiddel). De kan administreres i form av faste, halvfaste eller væskeformige doseringsformer, inklusive tabletter, oppløsninger, suspensjoner, geler, pastaer, aerosoler o.l., som nærmere redegjort for ovenfor. Det foretrekkes å administrere forbindelsene med formel X' systemisk, ved oral administrering, unntatt for behandling av periodontitis, hvor både oral, systemisk administrering og topisk administrering er foretrukne administreringsmetoder. ;De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. ;EKSEMPEL 1;Fremstilling av N-fenylsulfonyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol ;1 A. Formel X hvor R er f enylsulf onyl;6,65 g 3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoesyre ble overført til syrekloridet ved at den ble oppslemmet i 20 ml tørt methylenklorid og omsatt med 4 g thionylklorid etterfulgt av 7 dråper DMF. Etter 20 minutter viste en prøve som ble behandlet med methanol, ingen tegn til gjenværende syre. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet og deretter azeotrop-destillert to ganger med benzen for å fjerne overskudd av thionylklorid. ;Det urene syreklorid ble oppløst i 125 ml diklorethan, og 3,85 g AICI3ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 10 minutter ved romtemperatur. 5,0 g N-fenylsulfonylpyrrol oppløst i 50 ml diklorethan ble så tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 90 minutter og deretter hellet over i en 50:50 blanding av vann og methylenklorid, ;og det hele ble omrørt. Lagene ble skilt fra hverandre, og den organiske oppløsning ble tørret over natriumsulfat. ;Etter inndampning til tørrhet ble residuet omkrystallisert fra methanol, hvorved det ble erholdt 6,50 g av et hvitt, krystallinsk pulver, som ble identifisert som N-fenylsulfonyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, dvs. forbindelsen med formel XII (og en forbindelse med formel X hvor m er 0, n_er 1 , R er S02Cj>, og X, Y og Z er H). Smeltepunkt 214-215,5°C - korrigert). ;Analyse beregnet for C25<H>29NO4S (m.v. 439,556):;Teoretisk: C 68,31, H 6,65, N 3,19,;Funnet: C 68,34, H 6,89, N 3,04. ;IB. Formel X hvor R er fenylsulfonyl og X, Y og/eller Z er halogen eller lavere alkyl ;Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor N-fenylsulfonylpyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: N-fenylsulfonyl-3-klorpyrrol, ;N-fenylsulfonyl-2-(trifluormethyl)-pyrrol, N-fenylsulfonyl-2,5-di-methylpyrrol, og ;N-fenylsulfonyl-2-ethylpyrrol,;fåes de følgende respektive forbindelser: N-fenylsulfony1-3-klor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, ;N-fenylsulfonyl-2-(trifluormethyl)-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, ;N-fenylsulfonyl-2,5-di-methyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, og ;N-fenylsulfony1-2-ethy1-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol. ;IC. Formel X hvor R er en fjernbar Directing Group som ikke er fenylsulfonyl ;Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor N-fenylsulfonylpyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: N-p-tolylsulfonylpyrrol, ;N-methylsulfonyl-2,5-dimethylpyrrol, og ;N-benzylsulfonylpyrrol,;fåes de følgende respektive forbindelser: N-p-tolylsulfonyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol [(rekrystallisert fra methanol, sm.p. 121-123°),<1>H nmr: 1,48s (18H), 2,43s (3H), 5,73s (OH), 6,8m (1H), 7,25m (1H), 7,38s (1H), 7,76m (6H)], ;N-methylsulfonyl-2,5-dimethyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, og ;N-benzylsulfonyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol. ;1D. Formel X hvor R er fenylsulfonyl, m er 1 eller 2;og n er 1;Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor;og istedenfor (3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoesyre anvender de følgende utgangsmaterialer: 3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyleddiksyre, og ;3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-propansyre,;fåes de følgende respektive forbindelser: N-fenylsulfonyl-3-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-fenyl)-1-oxoethyl]-pyrrol, og ;N-fenylsulfonyl-3-13-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-fenyl)-1-oxopropyl]-pyrrol. ;EKSEMPEL 2;Fremstilling av 3-( 3, 5- di- t- butyl- 4- hydroxybenzoyl)- pyrrol;2A. Formel XI;3 g N-fenylsulfonyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, en forbindelse erholdt i eksempel 1, ble oppløst i 300 ml dioxan og 100 ml methanol, og 100 ml 5N natriumhydroxyd ble tilsatt. Oppløsningen ble oppvarmet med vanndamp i 20 minutter, konsentrert under redusert trykk og fordelt mellom ether og vann. Etherlaget ble vasket én gang med vann, tørret over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. ;Det således erholdte urene faste stoff ble tatt opp i methylenklorid og ble ført gjennom en kort aluminium-oxydkolonne (3% H2O). Den første gule fraksjon ble hevet, hvoretter den ønskede forbindelse, 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, nemlig forbindelsen med formel XI ;(og en forbindelse med formel X hvor m er 0, n er 1, R er H, og X, Y og Z er H) ble oppnådd. Det erholdte faste stoff viste seg å være homogent ved tynnskiktkromatografering og ble oppnådd i en mengde av 2,0 g. Det ble omkrystallisert fra ether-hexan. Smeltepunkt 170,5-171,0°C - korrigert). ;Analyse beregnet for C19H25NO2(m.v. 299,398):;Teoretisk: C 76,22, H 8,42, N 4,68,;Funnet: C 76,41, H 8,66, N 4,63. ;2B. Formel X hvor X, Y og/eller Z er halogen eller lavere alkyl ;Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor N-fenylsulfonyl3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: N-fenylsulfonyl-3-klor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, N-fenylsulfonyl-2-(trifluormethyl)-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, N-fenylsulfonyl-2,5-dimethyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, og N-fenylsulfonyl-2-ethyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, fåes på tilsvarende måte de følgende, respektive forbindelser: 3-klor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, ;2-(trifluormethyl)-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, ;2,5-dimethyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, og ;2- ethyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol. ;2C. Formel X hvor R er en fjernbar Directing Group som er forskjellig fra fenylsulfonyl ;Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor N-fenylsulfonyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: N-p-tolylsulfonyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, N-methylsulfonyl-2,5-dimethyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, og N-benzylsulfonyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, fåes på tilsvarende måte de følgende, respektive forbindelser: 3- (3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, ;2,5-dimethyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, og ;3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol.;2D. Formel X hvor ro er 1 eller 2 og n er 1;Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor N-fenylsulfonyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: N-fenylsulfonyl-3-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-fenyl)-1-oxoethyl]-pyrrol, og N-fenylsulfonyl-3-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-fenyl)-1-oxopropyl]-pyrrol, fåes på tilsvarende måte de følgende, respektive forbindelser: 3-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1-oxoethyl]-pyrrol, og ;3-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1-oxopropyl]-pyrrol. ;EKSEMPEL 3;Fremstilling av N-methyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol ;3A. Formel X hvor R er methyl;2 g (6,6 mmol) 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol ble satt til en oppslemning av 640 mg (13 mmol) natriumhydrid (50% i mineralolje) i 20 ml vannfritt dimethylformamid. Etter én time ved romtemperatur ble 0,415 ml (6,68 mmol) methyljodid tilsatt, og omrøringen, som ble foretatt ved romtemperatur, ble fortsatt i ytterligere én time. Det ble så boblet nitrogen gjennom reaksjonsblandingen i ti minutter, hvoretter reaksjonsblandingen ble fordelt mellom methylenklorid og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørret og inndampet i vakuum. Ved rensing av råproduktet ved tynnskiktkromatografering under anvendelse av hexan:ethylacetat i mengdeforholdet 80:20 fikk man 1,439 g (69%) av den ønskede forbindelse, som ble omkrystallisert fra methylenklorid-Jaexan. Smeltepunkt 1 35 ,5-1 36 ,5°C. ;3B. Formel X hvor R er carboxy-lavere-alkylen, benzyl eller lavere alkyl som ikke er methyl Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor ;og istedenfor methyljodid anvender de følgende utgangsmaterialer: bromeddiksyre (med en ytterligere molekvivalent NaH), ;ethyljodid,;propylbromid,;butylklorid, og;benzylbromid,;fåes på tilsvarende måte de følgende, respektive forbindelser: 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol-N-eddiksyre, ;N-ethyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol (sm.p. 73-75°C), ;N-propyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, ;N-butyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol (sm.p. 101-103°C), og ;N-benzyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol (sm.p. 123-124°C). ;3C. Formel X hvor R er methyl, m er 1-3 og n er 0;eller 1;Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol, 3-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-propyl]-pyrrol, 3-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1 -oxoethyl]-pyrrol, og 3-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1 -oxopropyl]-pyrrol, fåes på tilsvarende måte de følgende, respektive forbindelser: — N-methyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol, N-methyl-3-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-propyl]-pyrrol, ;N-methyl-3-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1 - oxoethyl]-pyrrol, og ;N-methyl-3-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1 - oxopropyl]-pyrrol. ;3D. Formel X hvor R er forskjellig fra methyl, m er 1 - ;3 og n er 0 eller 1;Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol, ;3-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1-oxoethyl]-pyrrol, ;og istedenfor methyljodid benytter de følgende utgangsmaterialer : ;ethyljodid, og;benzylbromid,;fåes på tilsvarende måte de følgende forbindelser: N-ethyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol, N-benzyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol, ;N-ethyl-3-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1 - oxoethyl]-pyrrol, og ;N-benzyl-3^[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1 - oxoethyl]-pyrrol. ;3E. Formel X hvor R er methyl og R, Y og/eller Z er lavere alkyl eller halogen ;Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: 2,5-dimethyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, 3-ethyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, 2-(trifluormethyl)-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, og 2-klor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, fåes på tilsvarende måte de følgende forbindelser: N-methyl-2,5-dimethyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, ;N-methyl-3-ethyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, ;N-methyl-2-(trifluormethyl)-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, og ;N-methyl-2-klor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol. ;EKSEMPEL 4;Fremstilling av N-ethyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol ;4A. Formel X hvor R er ethyl;2 g (6,6 mmol) 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol ble satt til en kjølt, omrørt suspensjon av 0,70 g natriumhydrid (50% i mineralolje) i 50 ml vannfritt dimethylformamid under nitrogen. Etter 30 minutter ved romtemperatur ble det tilsatt 0,7 ml ethyljodid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere to timer. Reaksjonsblandingen ble hellet over i en blanding av 10% HC1 og is og deretter ekstrahert tre ganger med 250 ml ethylacetat. Det organiske skikt ble vasket fem ganger med 200 ml vann, tørret og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved kromatografering på 100 g aluminiumoxyd (3% vann) under eluering med hexan:ethylacetat (9:1). Ved krystallisering fra methylenklorid-hexan fikk man 1,11 g N-ethyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol. Smeltepunkt 73-75"C. ^H nmr: 1,5m (21H), 3,93c (2H), 5,56s (OH), 6,63m (2H), 7,25m (1H), 7,80s (2H). ;Analyse beregnet for C21H29NO2(m.v. 333,94);Teoretisk: C 75,52, H 8,90, N 4,19,;Funnet: C 75,83, H 8,95, N 4,12. ;4B. Formel X hvor R er propyl;Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor ethyljodid benytter propyljodid fåes på tilsvarende måte N-propyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol. ;EKSEMPEL 5;Fremstilling av N-n-butyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol ;5A. Formel X hvor R er n- butyl;2 g (6,6 mmol) 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol ble satt til en kjølt, omrørt suspensjon av 0,69 g natriumhydrid (50% i mineralolje) i 50 ml vannfritt dimethylformamid under nitrogen. Etter én time ved 20°C ble det tilsatt 0,8 ml n-butylbromid. Omrøringen ble fortsatt i ytterligere 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble hellet over i en blanding av 10% HC1 og is og deretter ekstrahert tre ganger med 250 ml ethylacetat. Det organiske skikt ble vasket fem ganger med 200 ml vann, tørret og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved på en silica-kolonne (200 g) under eluering med hexan:ethylacetat (9:1). Ved krystallisering fra aceton-hexan fikk man 1,52 g N-n-butyl-3- ( 3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol. Smeltepunkt 101-100°C.<1>H nmr: 0,9t (3H), 15s (18H), 1,63m (4H), 3,9t (2H), 5,6s (OH), 6,68d (1H), 7,26m (1H), 7,86s (2H). Analyse beregnet for C23H33<O>N (m.v. 355,49): ;Teoretisk: C 77,70, H 9,35, N 3,94,;Funnet: C 77,55, H 9,52, N 3,80. ;5B. Formel X hvor R er lavere alkyl som er forskjellig fra n-butyl ;Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor n-butylbromid benytter de følgende utgangsmaterialer: ;s-butylbromid, og;i-propylbromid,;fåes på tilsvarende måte de følgende, respektive forbindelser: N-s-butyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, og ;N-i-propyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol. ;EKSEMPEL 6;Fremstilling av N-benzyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol ;6A. Formel X hvor R er benzyl;2 g (6,6 mmol) 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol ble satt til en kjølt, omrørt suspensjon av 0,70 g natriumhydrid (50% i mineralolje) i 50 ml vannfritt dimethylformamid under nitrogen. Etter 30 minutter ved romtemperatur ble det tilsatt 1,0 ml benzylbromid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 16 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet over i en blanding av 10% HC1 og is og deretter ekstrahert tre ganger med 250 ml ethylacetat. Det organiske skikt ble vasket fem ganger med 200 ml vann, tørret og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved kromatografering på aluminiumoxyd (3% vann, 100 g) under eluering med hexan:ethylacetat (9:1). Ved krystallisering fra methylenklorid-hexan fikk man 1,5 g N-benzyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol. Smeltepunkt 123-124°C. ;<1>H nmr: 1,45s (18H), 5,06s (2H), 5,56s (OH), 6,73m (2H), 7,31m (6H), 7,76s (2H). ;Analyse beregnet for C26<H>31<O>2N (m.v. 389,51):;Teoretisk: C 80,16, H 8,02, N 3,59,;Funnet: C 80,17, H 8,17, N 3,47 ;EKSEMPEL 7;Fremstilling av N-methyl-2,4,5-triklor-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol ;7A. Formel X hvor R er methyl og X, Y og Z er Cl;3,3 g 2,4,5-triklor-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol oppløst i 35 ml DMF ble behandlet med 0,432 ;g 50%-ig natriumhydrid i fire porsjoner, under nitrogen og under omrøring ved romtemperatur. Etter én time ved romtemperatur ble det ved hjelp av en mikrosprøyte tildryppet 0,56 ml methyljodid. Etter omrøring i ytterligere fem minutter ble reaksjonsblandingen hellet over i 300 ml vann. Det organiske lag ble fraskilt, tørret og inndampet til tørrhet. ;Residuet ble renset på silicagel under eluering med hexan:-ethylacetat (80:20). Det rene produkt ble omkrystallisert ;fra ether-pentan, hvorved det ble erholdt 2,73 g av den ønskede forbindelse. Smeltepunkt 155-156°C. ;7B. Formel hvor R er forskjellig fra methyl;Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor methyljodid anvender de følgende utgangsmaterialer: bromeddiksyre (med en ytterligere molekvivalent NaH) , ;benzylbromid,;s-butylbromid, og;n-propylbromid,;'fåes på tilsvarende måte de følgende, respektive forbindelser: 2,4,5-triklor-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol-N-eddiksyre, ;N-benzyl-2,4,5-triklor-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, ;N-s-butyl-2,4,5-triklor-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, og ;N-n-propyl-2,4,5-triklor-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoy1)-pyrrol. ;7C. Formel X hvor X, Y og/eller Z er halogen, men ikke triklor ;Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor 2,4,5-triklor-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: 2,5-diklor-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, _ 2,4,5-tribrom-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, og 2-klor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, fåes på tilsvarende måte de følgende, respektive forbindelser: N-methyl-2,5-diklor-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoy1)-pyrrol, ;N-methyl-2,4,5-tribrom-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, og ;N-methyl-2-klor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol. ;7D. Formel X hvor R er forskjellig fra methyl og X er halogen men ikke triklor ;Ved at man følger prosedyren ifølge del C ovenfor og istedenfor methyljodid anvender de følgende utgangsmaterialer: ;benzylbromid,;s-butylbromid, og;n-propylbromid,;fåes på tilsvarende måte de følgende, respektive forbindelser: N-benzyl-2,5-diklor-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, ;N-benzyl-2,4,5-tribrom-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, ;N-benzyl-2-klor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, ;N-s-butyl-2,5-diklor-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, ;N-s^butyl-2,4,5-tribrom-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, ;N-s-butyl-2-klor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoy1)-pyrrol, ;N-n-propyl-2,5-diklor-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, ;N-n-propyl-2,4,5-tribrom-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, og ;N-n-propyl-2-klor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl4-=pyrrol. ;7E. Formel X hvor m er 1 og n er 0;Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og anvender 2,4,5-triklor-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol istedenfor 2,4,5-triklor-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy- benzoyl)-pyrrol fåes på tilsvarende måte N-methyl-2,4,5-triklor-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol. ;EKSEMPEL 8;Fremstilling av N-methyl-2-methylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol ;8A. Formel X hvor R er methyl og X er SR';1 g 2-methylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol ble satt til en kjølt, omrørt suspensjon av 0,28 g natriumhydrid (50% i mineralolje) i 20 ml vannfritt dimethylformamid under nitrogen. Etter 45 minutter ved romtemperatur ble blandingen kjølt til 0°C og 0,25 ml methyljodid tilsatt. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen hellet over i en blanding av 10% HC1 og vann og deretter ekstrahert tre ganger med 100 ml ethylacetat. Det organiske skikt ble vasket fem ganger med 100 ml vann, tørret og inndampet til tørrhet. Ved krystallisasjon av residuet fra ethylacetat-hexan fikk man 0,93 g av den ønskede forbindelse. Smeltepunkt 173-175°C. ;8B. Formel X hvor R er forskjellig fra methyl;Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor methyljodid anvender de følgende utgangsmaterialer : bromeddiksyre (med en ytterligere molekvivalent NaH) , ;benzylbromid,;s-butylbromid, og;n-propylbromid,;fåes på tilsvarende måte de følgende, respektive forbindelser: 2-methylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol-N-.eddiksyre, ;N-benzyl-2-methylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, ;N-s-butyl-2-methylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, og ;N-n-propyl-2-methy1thio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol. ;8C. Formel X hvor X er et radikal på svovelbasis som;er forskjellig fra 2-methylthio;Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor 2-methylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: 3-methylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, 2,3-dimethylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, 2- ethylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, 3- (3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-5-thiocyanopyrrol , 2,3-dithiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, 2- methylsulfiny1-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, 2,5-dimethylsulfiny1-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, og 3- methylsulfonyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, fåes på tilsvarende måte de følgende, respektive forbindelser: N-methyl-3-methylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, ;N-methyl-2,3-dimethylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, ;N-methyl-2-ethylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, ;N-methyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-5-thiocyanopyrrol, ;N-methyl-2,3-dithiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, ;N-methyl-2-methylsulfinyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, ;N-methyl-2,5-dimethylsulfinyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, og ;N-methyl-3-methylsulfonyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol. ;8D. Formel X hvor X er et radikal på svovelbasis som er forskjellig fra 2-methylthio, og R er forskjellig fra methyl ;Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor 2-methylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: 2- ethylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, ;3- thiocyano-4-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-1-oxoethyl]-pyrrol, og ;2-methylsulfinyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, ;og istedenfor methyljodid anvender de følgende utgangsmaterialer: ;ethyljodid, og;benzylbromid,;kan de følgende forbindelser fremstilles: N-ethyl-2-ethylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, ;N-ethyl-3-12-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-1 - oxoethyl]-4-thiocyanopyrrol, ;N-ethyl-2-methylsulfinyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, ;N-benzyl-2-ethylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoy1)-pyrrol, ;N-benzyl-3-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-1 - oxoethyl]-4-thiocyanopyrrol, ;N-benzyl-2-methylsulfinyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol. ;8E. Formel X hvor m er 1- 3 og n er 0 eller 1;Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor 2-methylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: 2-methylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol, og ;2-methylthio-4-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)- ;1-oxoethyl]-pyrrol,;kan de følgende forbindelser fremstilles: N-methyl-2-methylthio-4- (3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzyl)-pyrrol, og ;N-methyl-2-methylthio-4-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1-oxoethyl]-pyrrol. ;EKSEMPEL 9;Fremstilling av 2-klor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol og 2,3-diklor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol ;9A. Formel X hvor X og/ eller Y er Cl;En omrørt oppløsning av 2 g (6,68 mmol) 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol i 25 ml vannfritt methylenklorid ble behandlet dråpevis, ved romtemperatur, ;med 0,26 ml (450 mg; 3,34 mmol) sulfurylklorid. Den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter og deretter hellet over i en mettet natr-iumbicarbonatoppløsning. Den organiske fase ble fraskilt, og den vandige fase ble ekstrahert med methylenklorid. De sammenslåtte organiske ekstrakter ble tørret og inndampet under vakuum. Residuet ble renset ved gjentatt tynnskiktkromatografering under anvendelse av hexyl-ethylacetat (80:20) ved den første utvikling, hvorved det ble erholdt 413 mg gjenvunnet utgangsmateriale pluss 1,144 g av en blanding av mer polare produkter. ;Denne blanding ble separert ved tynnskiktkromato-graf ering under anvendelse av methylenklorid (to utviklinger), og det ble foretatt omkrystallisering fra ethylacetat-hexah, hvorved man fikk: (a) 462 mg (20,7%) 2-klor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, en forbindelse med formel X hvor m er 0, n er 1, R ;er H, X_er Cl og Y og Z begge er H (sm.p. 222-223'C).;Analyse beregnet for C19<H>24CINO2(m.v. 333,84):;Teoretisk: C 68,35, H 7,24, N 4,19,;Funnet: C 68,60, H 7,14, N 4,13. ;(b) 604 ml (24,5%) 2,3-diklor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, en forbindelse med formel X hvor m er 0, n ;er 1, R er H, X og Y begge er Cl, og Z er H (sm.p. 258-259°C;- ikke korrigert).;Analyse beregnet for Ci'9H23Cl2NC>2(m.v. 368,287):;Teoretisk: C 61,95, H 6,29, N 3,80,;Funnet: C 61,97, H 6,21, N 3,70. ;9B. Formel X hvor X og/eller Y er Cl og R er lavere alkyl eller benzyl ;Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: N-methyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, N-ethyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, ;N-i-propyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, ;N-butyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, og ;N-benzyl-3-(3,5-di-t-buty1-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, fåes på tilsvarende måte de følgende, respektive forbindelser: N-methyl-2-klor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, ;N-methyl-2,3-diklor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoy1)-pyrrol, ;N-ethyl-2-klor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, ;N-ethyl-2,3-diklor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl )-pyrrol, ;N-i-propyl-2-klor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, ;N-i-propyl-2,3-diklor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, ;N-butyl-2-klor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, ;N-butyl-2,3-diklor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, ;N-benzyl-2-klor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, og ;N-benzyl-2,3-diklor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl )-pyrrol. ;9C. Formel X hvor X og/eller Y er Cl, m er 1-3 og n er;0 eller 1;Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol, 3-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-propyl]-pyrrol, 3-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1-oxoethyl]-pyrrol, og 3-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1-oxopropyl]-pyrrol, fåes på tilsvarende måte de følgende, respektive forbindelser: 2-klor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol, ;2,3-diklor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol, ;2-klor-4-t 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-propyl]-pyrrol, ;2,3-diklor-4-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-propyl]-pyrrol, ;2-klor-4-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1 - oxoethyl]-pyrrol, og ;2,3-diklor-4-12-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1 - oxoethyl]-pyrrol, og ;2-klor-4-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1 - oxopropyl]-pyrrol. ;2,3-diklor-4-13-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1 - oxopropyl]-pyrrol. ;9D. Formel X hvor X og/eller Y er Cl, R er forskjellig fra methyl, m er 1-3 og n er 0 eller 1 ;Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: ;N-benzyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol, og N-ethyl-3- [ 2-'( 3 ,5-di-t-butyl-4-hydroxyf enyl) -1 - oxoethyl]-pyrrol, kan de følgende forbindelser fremstilles: N-benzyl-2-klor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol, ;N-benzyl-2,3-diklor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzyl)-pyrrol, ;N-ethyl-2-klor-4-[ 2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-f enyl)-1-oxoethyl ]-pyrrol, og ;N-ethyl-2,3-diklor-4-[ 2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-fenyl)-1-oxoethyl]-pyrrol. ;EKSEMPEL 10;Fremstilling av 2,5-diklor-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol og 2,4,5-triklor-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol ;10A. Formel X hvor X og Y eller X, Y og Z er klor;En oppløsning av 4 g (13,3 mmol) 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol i 30 ml vannfritt methylenklorid ble behandlet dråpevis, ved romtemperatur og under omrøring, med 1,8 g (1,068 ml; 13,3 mmol) sulfurylklorid. Etter 30 minutter ble ytterligere 1,068 ml av dette reagens tilsatt. Blandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter og deretter hellet over i mettet natriumbicarbonatoppløsning. Det organiske skikt ble fraskilt, og det vandige skikt ble ekstrahert med methylenklorid. De sammenslåtte ekstrakter ble tørret, og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved en kombinasjon av tynnskiktkromatografering (silicagel) og kolonnekromatografering (deaktivert aluminiumoxyd, 3% vann) hvorved man fikk: 711 mg (14,5%) 2,5-diklor-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, en forbindelse med formel X hvor m er 0, n er 1, R er H, Y er H, og X og Z begge er Cl (sm.p. 202-203'C). ;Analyse beregnet for C-| 9H23CI2NO2 (m.v. 368,287):;Teoretisk: C 61,95, H 6,29, N 3,80,;Funnet: Cf 62,19, H 6,07, N 3,78.;990 mg (18,5%) 2,4,5-triklor-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, en forbindelse med formel X hvor m er 0, n er 1, R er H, og X, Y og Z hver er Cl (sm.p. 212-21 3°C). ;Analyse beregnet for C-| 9H22cl3N02 (m«v. 402,747):;Teoretisk: C 56,65, H 5,50, N 3,47;Funnet: C 56,65, H 5,49, N 3,43. ;10B. Formel X hvor X og Z, eller X, Y og Z er klor, og;R er lavere alkyl eller benzyl;Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: N-methyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, N-ethyl-3- (>3 ,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl) -pyrrol, ;N-i-propyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, ;N-butyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, og ;N-benzyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, fåes på tilsvarende måte de følgende, respektive forbindelser: N-methyl-2,5-diklor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, ;N-methyl-2,4,5-triklor-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, ;N-ethyl-2,5-diklor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, ;N-ethyl-2,4,5-triklor-3-(3,5-di-t-buty1-4-hydroxy-benzoyl )-pyrrol, ;N-i-propyl-2,5-diklor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, ;N-i-propyl-2,4,5-triklor-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, ;N-butyl-2,5-diklor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy- benzoyl)-pyrrol, ;N-butyl-2,4,5-triklor-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl ) -pyrrol , ;N-benzyl-2,5-diklor-4-(3, 5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, og ;N-benzyl-2,4, 5-triklor-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl )-pyrrol. ;10C. Formel X hvor X og Z eller X, Y og Z er klor, m er 1-3 og n er 0 eller 1 ;Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol, 3-t 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-propyl]-pyrrol, 3-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1-oxoethyl]-pyrrol, og 3-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1-oxopropyl]-pyrrol, fåes på tilsvarende måte de følgende, respektive forbindelser: 2,5-diklor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol, ;2,4,5-triklor-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol, ;2,5-diklor-4-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-propyl]-pyrrol, ;2,4,5-triklor-3-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-propyl]-pyrrol, ;2,5-diklor-4-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1 - oxoethyl]-pyrrol, og ;2,4,5-triklor-3-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-fenyl)-1-oxoethyl]-pyrrol, ;2,5-diklor-4-13-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl) -1 - oxopropyl]-pyrrol, og ;2,4,5-triklor-3-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-fenyl)-1-oxopropyl]-pyrrol. ;10D. Formel X hvor X og Z, eller X, Y og Z er klor, R er forskjellig fra methyl, m er 1-3 og n er 0 eller 1 ;Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: N-benzyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol, og N-ethyl-3- 12-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1 - oxoethyl]-pyrrol, kan de følgende forbindelser fremstilles: N-benzyl-2,5-diklor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzyl)-pyrrol, ;N-benzyl-2,4,5-triklor-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzyl)-pyrrol, ;N-ethyl-2,5-diklor-4-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-fenyl)-1-oxoethyl]-pyrrol, og ;N-ethyl-2,4,5-triklor-3-f 2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1-oxoethyl]-pyrrol. ;EKSEMPEL 11;Fremstilling av 2-klor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol ;11 A. Formel X hvor X er klor;1,0 g (0,003 mol) 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol ble oppløst i 40 ml methylenklorid og 10 ml aceton, og oppløsningen ble kjølt til 0<*>C. Den kjølte opp-løsning ble omrørt, og 0,585 g (0,0029 mol) 1,3-diklor-5,5-dimethylhydantoin ble tilsatt. Omrøringen ble fortsatt i 90 minutter ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann. Den organiske fase ble tørret over natriumsulfat, og oppløs-ningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble renset ved tynnskiktkromatografering (silicagel) under anvendelse av hexan:ethylacetat (3:1) som elueringsmiddel. Etter omkrystallisering ble den ønskede forbindelse, 2-klor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol (med de samme analyseverdier som forbindelsen fremstilt i henhold til eksempel 9A) oppnådd i et utbytte på 43%.
IIB. Formel X hvor X er Cl og R er lavere alkyl eller benzyl
Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: N-methyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, N-ethyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol,
N-i-propyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol,
N-butyl-3 -(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, og
N-benzyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, fåes på tilsvarende måte de følgende, respektive forbindelser: N-methyl-2-klor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol,
N-ethyl-2-klor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol,
N-i-propyl-^2-klor-4- ( 3 , 5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol,
N-butyl-2-klor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, og
N-benzyl-2-klor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol.
IIC. Formel X hvor X og Cl, m er 1-3 og n er 0 eller 1
Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol, 3-[3 -(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-propyl]-pyrrol, 3-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1-oxoethyl]-pyrrol, og 3-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1-oxopropyl]-pyrrol, fåes på tilsvarende måte de følgende, respektive forbindelser: 2-klor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol,
2-klor-4-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-propyl]-pyrrol,
2-klor-4-C 2-f3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1 - oxoethyl]-pyrrol, og
2-klor-4-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1 - oxopropyl]-pyrrol.
11D. Formel X hvor X og Cl, R er forskjellig fra methyl,
m er 1-3 og n er 0 eller 1
Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: N-benzyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol, og N-ethyl-3-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1 - oxoethyl]-pyrrol, kan de følgende forbindelser fremstilles: N-benzyl-2-klor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol, og
N-ethyl-2-klor-4-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-fenyl)-1-oxoethyl]-pyrrol
EKSEMPEL 12
Fremstilling av 1,2,4,5-tetraklor-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol
12A. Formel X hvor R, X, Y og Z er klor
50,0 g (0,167 mol) 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy- . benzoyl)-pyrrol ble oppslemmet i 500 ml methylenklorid, og oppløsningen ble kjølt til -70°C under omrøring. Til oppløs-ningen ble det i én porsjon tilsatt 60 ml (0,746 mol) sulfurylklorid. Kjølebadet ble fjernet, og reaksjonstempera-turen steg langsomt til 20°C (romtemperatur). Omrøringen ble fortsatt i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet over i en blanding av is og vann, og produktet ble ekstrahert med methylenklorid. Ekstrakten ble vasket med vann, tørret over natriumsulfat og inndampet i vakuum til et volum på ca. 1 1.
Oppløsningen ble filtrert gjennom en kort kolonne av silicagel (1 kg). Den ønskede forbindelse, 1,2,4,5-tetraklor-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyberizoyl)-pyrrol, ble tatt ut fra kolonnen med methylenklorid. Etter krystallisering fra aceton-hexan fikk man 38,8 g (53%) av den ønskede forbindelse, [sm.p. 106-108°C;<1>H nmr: 1,45s (18H), 6,00s (OH), 7,75s (2H)].
12B. Formel X hvor X, Y og Z er klor, m er 1-3 og n er
0 eller 1
Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, 3-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-propyl]-pyrrol, 3-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1-oxoethyl]-pyrrol, og 3-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1-oxopropyl]-pyrrol, fåes på tilsvarende måte de følgende, respektive forbindelser: 1,2,4,5-tetraklor-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzyl)-pyrrol,
1,2,4,5-tetraklor-3-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-fenyl)-propyl]-pyrrol,
1,2,4,5-tetraklor-3-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-fenyl)-1-oxoethyl]-pyrrol, og
1,2,4,5-tetraklor-3-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-fenyl)-1-oxopropyl]-pyrrol.
EKSEMPEL 13
Fremstilling av 2,4,5-triklor-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol
13A. Formel X hvor X, Y og Z er klor
38,8 g (0,088 mol) 1,2,4,5-tetraklor-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, fremstilt i henhold til eksempel 12A, ble oppslemmet i 250 ml aceton og 250 ml eddiksyre:vann (4:1), og blandingen ble omrørt. Til den
omrørte blanding ble det ved romtemperatur tilsatt 15,23 g (0,091 mol) kaliumjodid i løpet av 10 minutter, hvoretter det ble tilsatt 11,5 g'(0,091 mol) natriumsulfitt og 500 ml vann. Omrøringen ble fortsatt i. Det utfelte faste stoff ble frafiltrert og vasket med vann. Dette faste stoff ble oppløst i ethylacetat, tørret over natriumsulfitt og inndampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra petrolether, hvorved man fikk 29,9 g (45% utbytte, beregnet på utgangsmaterialet fra eksempel 12A) av den ønskede forbindelse, 2,4,5-triklor-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, hvis fysikalske konstante var identiske med dem som ble oppnådd ved bruk av prosedyren ifølge eksempel 10A.
13B. Formel X hvor X, Y og Z er klor, m er 1-3 og n er
0 eller 1
Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor 1,2,4,5-tetraklor-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: 1,2,4,5-tetraklor-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzyl)-pyrrol, 1,2,4,5-tetraklor-3-13-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-fenyl)-propyl]-pyrrol, 1,2,4,5-tetraklor-3-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-fenyl)-1-oxoethyl]-pyrrol, og 1,2,4,5-tetraklor-3-f 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-fenyl)-1-oxopropyl]-pyrrol. fåes på tilsvarende måte de følgende, respektive forbindelser: 2,4,5-triklor-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol,
2,4,5-triklor-3-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-fenyl)-propyl]-pyrrol,
2,4,5-triklor-3-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-fenyl)-1-oxoethyl]-pyrrol, og
2,4,5-triklor-3-13-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-fenyl)-1-oxopropyl]-pyrrol.
13C. Formel X hvor X er Cl, og Y og Z er hydrogen
47 g av en blanding inneholdende 85-90% 2-klor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, 10-12% 2,5-diklor-3- (3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol og mindre enn 1% 2,3-diklor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol og 2,4,5-triklor-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, fremstilt for eksempel som beskrevet i de foregående eksempler, ble oppløst i 2,5 1 methylenklorid, og blandingen ble omrørt under nitrogenatmosfære ved omgivelsenes temperatur (20-24°C). Til blandingen ble det tilsatt 8,0 g fast natriumhydroxyd oppløst i 800 ml vann. Omrøringen ble fortsatt natten over, hvoretter det vandige skikt og det organiske skikt ble skilt fra hverandre. Det organiske skikt ble vasket med 2,0 1 vann og deretter vasket med 1,0 1 mettet natriumkloridoppløsning, tørret over natriumsulfat og inndampet til et residuum som veiet 42,3 g. HPLC-analyse av residuet indikerte tilstedeværelse av først og fremst 2-klor-4- (3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, med mindre enn 0,1% 2,5-diklor-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, 2,3-diklor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol og 2,4,5-triklor-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol.
Residuet ble omkrystallisert fra 60 ml aceton og 450 ml acetonitril ved koking med tilbakeløpskjøling og avdestillering av acetonet, inntil temperaturen nådde opp i 81°C. Reaksjonsblandingens totalvolum var 450-470 ml. Blandingen ble avkjølt under omrøring natten over. Det faste stoff ble frafiltrert, vasket med acetonitril og deretter med hexan og tørret i luft, hvorved det ble erholdt 30,7 g. Det faste stoff ble oppløst på ny i 150 ml aceton, og opp-løsningen ble filtrert for å fjerne uoppløste rester, og filteret ble vasket med 50 ml aceton. De sammenslåtte aceton-væsker ble kokt ved atmosfæretrykk og fortrengt med 500 ml hexan, idet kokingen ble fortsatt inntil det var oppnådd et sluttvolum på 350 ml. Sluttblandingen ble kjølt til romtemperatur under omrøring i 90 minutter og filtrert, og det faste stoff ble vasket med hexan (3 x 50 ml), tørret i luft og deretter tørret i vakuum ved ca. 40°C natten over, hvorved man fikk 28,2 g 2-klor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, som ved HPLC-analyse viste seg å være 99,4% rent.
13D. Formel X hvor X er Cl, og Y og Z er hydrogen
En oppløsning av 15 g (50 mmol) 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol og 5,5 g (27,5 mmol) "Halane" i 150 ml THF ble omrørt under nitrogenatmosfære ved romtemperatur i 96 timer. Mesteparten av det benyttede THF ble fordampet i vakuum, og det ble foretatt fordeling mellom en 1:1 ethylacetat-hexan-blanding og 10% natriumsulfitt. Ethylacetatlaget ble vasket med vann (2 x 200 ml) og tilbakevasket gjennom ethylacetat, og de sammenslåtte organiske lag ble tørret over natriumsulfat og inndampet til tørrhet, hvorved det ble erholdt et residuum av 2-klor-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol inneholdende som den viktigste forurensning 2,5-diklor-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol og dessuten mindre mengder flerklorerte forbindelser.
Residuet oppnådd som ovenfor beskrevet ble behandlet med 110 ml eddiksyre og 15 g zinkstøv, og blandingen ble omrørt kraftig under nitrogenatmosfære i et oljebad av temperatur 50-55°C i tre timer, hvorunder kolbens vegger ble vasket ned to ganger med eddiksyre. Reaksjonsblandingen ble tillatt å avkjøles til romtemperatur, hvoretter det ble tilsatt 250 ml ethylacetat. Det faste stoff ble frafiltrert, og filterkaken ble vasket med ca. 100 ml ethylacetat. Til de sammenslåtte ethylacetatvæsker ble det tilsatt 200 ml hexan. Blandingen ble vasket med vann (2 x 200 ml), 1N HC1 (1 x 200 ml), vann (1 x 200 ml), mettet kaliumcarbonat (1 x 200 ml)
og vann (1 x 200 ml), tørret over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst under oppvarmning i en ca. 2:1 blanding av ethylacetat og hexan, og oppløsningen ble ledet gjennom en pute bestående av 150 g silicagel (pakket i 2:1 hexan:ethylacetat) under anvendelse av 400 ml 2:1 hexan:-ethylacetat, som ble etterfulgt av 400 ml 1:1 hexan:ethylacetat, for eluering av produktet. Det ble så foretatt inndampning til tørrhet og krystallisering fra aceton:hexan til et kokepunkt på 62-65°C og et totalvolum på ca. 200 ml. Etter avkjøling til romtemperatur ble det krystalliserte produkt oppsamlet og vasket med hexan og deretter tørret, hvorved man fikk 12,7 g av et produkt som ved HPLC viste seg å inneholde 97,7% 2-klor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-
pyrrol, 1,7% 2,3-diklor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, 0,3% 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol og 0,1% 2,5-diklor-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol.
EKSEMPEL 14
Fremstilling av 2-brom-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol
1 4A. Formel X hvor X er Br
En kald (-70°C) oppløsning av 2 g (6,6 mmol) 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol i 50 ml vannfritt methylenklorid ble under omrøring behandlet dråpevis med 1,067 (6,6 mmol) brom i 35 ml methylenklorid. Etter fullført tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere én time. Oppløsningen ble så hellet over i en mettet natrium-bicarbonatoppløsning. Den organiske fase ble fraskilt, og den vandige fase ble ekstrahert to ganger med methylenklorid. De sammenslåtte ekstrakter ble tørret og inndampet til tørrhet i vakuum.
Ved rensning av residuet ved tynnskiktkromatografering under anvendelse av hexan-ethylacetat (80:20) som elueringsmiddel fikk man 774 mg (40,5%) av den ønskede forbindelse, nemlig en forbindelse med formel X hvor m er 0, n er 1, R er H, X er Br, og Y og Z begge er H. Forbindelsen ble omkrystallisert fra hexan-ethylacetat. Smeltepunkt 200-201°C.
Analyse beregnet for C-|9H24BrN02(m.v. 378,296):
Teoretisk: C 60,32, H 6,39, N 3,70,
Funnet: C 60,17, H 6,37, N 3,61.
14B. Formel X hvor X er Br og R er lavere alkyl eller benzyl
Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: N-methyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, N-ethyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol,
N-i-propyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol,
N-butyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, og
N-benzyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, fåes på tilsvarende måte de følgende, respektive forbindelser: N-methyl-2-brom-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol,
N-ethyl-2-brom-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol,
N-i-propyl-2-brom-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol,
N-butyl-2-brom-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, og
N-benzyl-2-brom-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol.
14C. Formel X hvor X er Br, m er 1-3 og n er 0 eller 1
Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol, 3-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-propyl]-pyrrol, 3-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1-oxoethyl]-pyrrol, og 3-13-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1-oxopropyl]-pyrrol, fåes på tilsvarende måte de følgende, respektive forbindelser: 2-brom-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol,
2-brom-4-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-propyl]-pyrrol,
2-brom-4-12-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1 - oxoethyl]-pyrrol, og
2-brom-4-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1 - oxopropyl]-pyrrol.
14D. Formel X hvor X er Br, R er forskjellig fra methyl,
m er 1-3 og n er 0 eller 1
Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: N-benzyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol, og N-ethyl-3-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1 - oxoethyl]-pyrrol, kan de følgende forbindelser fremstilles: N-benzyl-2-brom-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol, og
N-ethyl-2-brom-4-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-feny1)-1-oxoethyl]-pyrrol.
14E. Formel X hvor X er I
Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og anvender elementært jod istedenfor elementært brom, fåes på tilsvarende måte 2-jod-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol. Også for denne forbindelse er variasjonene beskrevet i deler B-D anvendelige.
EKSEMPEL 15
Fremstilling av 2,3-dibrom-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol
1 5A. Formel X hvor X og Y er Br
En oppløsning av 2 g (6,6 mmol) 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol i 50 ml vannfritt methylenklorid ble under omrøring behandlet dråpevis med en oppløsning av 2,135 g (13,3 mmol) brom i 20 ml vannfritt methylenklorid. Etter fullført tilsetning ble reaksjonsblandingen holdt ved romtemperatur i ytterligere 30 minutter. Den ble så hellet over i en mettet natriumbicarbonatoppløsning, hvoretter det organiske lag ble fraskilt og det vandige lag ble ekstrahert to ganger med methylenklorid. De sammenslåtte ekstrakter ble tørret og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved gjentatt tynnskiktkromatografering under anvendelse av hexan:ethylacetat (80:20) for den første eluering og methylenklorid for den andre. Det ble erholdt 519 mg" (17%) av den ønskede forbindelse, nemlig en forbindelse med formel X hvor m er 0, R er H, X og Y er Br, og Z er H, hvilken forbindelse ble omkrystallisert fra ethylacetat-hexan. Smeltepunkt 231-232°C (spaltes).
Analyse beregnet for C-| gH23Br2N02 (m.v. 457,1 97):
Teoretisk: C 49,91, H 5,07, N 3,06,
Funnet: C 50,02, H 5,00, N 3,05.
15B. Formel X hvor X og Y er Br og R er lavere alkyl eller benzyl
Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: N-methyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, N-ethyl-3-(3,5-di-t-buty1-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol,
N-i-propyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol,
N-butyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, og
N-benzyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, fåes på tilsvarende måte de følgende, respektive forbindelser: N-methyl-2,3-dibrom-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol,
N-ethyl-2,3-dibrom-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol,
N-i-propyl-2,3-dibrom-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol,
N-butyl-2,3-dibrom-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, og
N-benzyl-2,3-dibrom-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol.
15C. Formel X hvor X og Y er Br, m er 1-3 og n er 0
eller 1
Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol, 3-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-propyl]-pyrrol, 3-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1-oxoethyl]-pyrrol, og 3-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1-oxopropyl3 - pyrrol, fåes på tilsvarende måte de følgende, respektive forbindelser: 2,3-dibrom-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol,
2,3-dibrom-4-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-propyl]-pyrrol,
2,3-dibrom-4-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1 - oxoethyl]-pyrrol, og<-2,3-dibrom-4-13-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1 - oxopropyl]-pyrrol.
15D. Formel X hvor X og Y er Br, R er forskjellig fra methyl, m er 1-3 og n er 0 eller 1
Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: N-benzyl-3-( 3 , 5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl) -pyrr-ol, og N-ethyl-3-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1-oxoethyl]-pyrrol, kan de følgende forbindelser fremstilles: N-benzyl-2,3-dibrom-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzyl)-pyrrol, og
N-ethyl-2,3-dibrom-4-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-fenyl)-1-oxoethyl]-pyrrol.
15E. Formel X hvor X og Y er I
Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og anvender elementært'jod istedenfor elementært brom, fåes på tilsvarende måte 2,3-di-jod-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol. Også for denne forbindelse er variasjonene beskrevet i deler B-D anvendelige.
EKSEMPEL 16
Fremstilling av 2-thiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol og 2,3-dithiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol
16A. Formel X hvor Y og/ eller X er SCN
En oppløsning av thiocyanogen ble fremstilt på følgende måte: 3,895 g (40 mmol) kaliumthiocyanat ble oppløst delvis i 10 ml vannfritt methanol, under oppvarmning. Blandingen ble kjølt til 0°C, og 3,202 g (20 mmol) brom i 30 ml methylenklorid ble tildryppet, hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 30 minutter.
Den resulterende blekgule oppløsning av thiocyanogen ble ved romtemperatur tilsatt dråpevis til en oppløsning av 3 g (10 mmol) 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol i 30 ml vannfritt dimethylformamid. Den resulterende blekt orangefarvede oppløsning ble holdt ved romtemperatur i én time og deretter hellet over i vann og ekstrahert med methylenklorid. Den organiske ekstrakt ble tørret og inndampet .
Ved kolonnekromatografering av residuet på 150 g silicagel, under anvendelse av hexan:ethylacetat (80:20) som elueringsmiddel, ble det erholdt 2,328 (65%) 2-thiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, en forbindelse med formel X hvor m er 0, n er 1, R er H, X er SCN, og Y og Z begge er H (sm.p. 230-231°C) foruten en mindre polar blanding.
Denne mindre polare blanding ble underkastet kolonnekromatografering på 160 g deaktivert aluminiumoxyd (inneholdende 3% vann). Fraksjonen som eluerte med hexan-ethylacetat (80:20), ga 300 mg (7,5%) 2,3-dithiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, en forbindelse med
formel X hvor m er 0, n er 1, R er H, X og Y begge er SCN,
og Z er H. Smeltepunkt 143-144°C.
Begge forbindelser ble omkrystallisert fra methylenklorid-hexan.
16B. Formel X hvor Y og/eller X er SCN, og R er lavere alkyl eller benzyl
Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: N-methyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, N-ethyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol,
N-i-propyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol,
N-butyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, og
N-benzyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, fåes på tilsvarende måte de følgende, respektive forbindelser: N-methyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-4-thiocyanopyrrol,
N-methyl-2,3-dithiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol,
N-ethyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-4-thiocyanopyrrol,
N-ethyl-2,3-dithiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol,
N-i-propyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-4-thiocyanopyrrol,
N-i-propyl-2,3-dithiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol,
N-butyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-4-thiocyanopyrrol,
N-butyl-2,3-dithiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl )-pyrrol,
N-benzyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-4-thiocyanopyrrol, og
N-benzyl-2,3-dithiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol.
16C. Formel X hvor Y og/eller X er SCN, m er 1-3 og n er 0 eller 1
Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol, 3-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-propyl]-pyrrol, 3-12-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1-oxoethyl]-pyrrol, og 3-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1-oxopropyl]-pyrrol, fåes på tilsvarende måte de følgende, respektive forbindelser: 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-4-thiocyanopyrrol
2,3-dithiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol,
3-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-propyl]-4-thiocyanopyrrol,
2,3-dithiocyano-4-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-feny1)-propyl]-pyrrol,
3-12-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1-oxoethyl]-4-thiocyanopyrrol,
2,3-dithiocyano-4-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-fenyl)-1-oxoethyl]-pyrrol,
3-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1-oxopropyl]-4-thiocyanopyrrol, og
2,3-dithiocyano-4-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-feny1)-1-oxopropyl]-pyrrol.
16D. Formel X hvor Y og/eller X er SCN, R er forskjellig fra methyl, m er 1-3 og n er 0 eller 1
Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: N-benzyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol, og
N-ethyl-3-t 2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1 - oxoethyl]-pyrrol,
kan de følgende forbindelser fremstilles: N-benzyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-4-thiocyanopyrrol,
N-benzyl-2,3-dithiocyano-4-(3, 5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol,
N-ethyl-3-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1 - oxoethyl]-4-thiocyanopyrrol, og
N-ethyl-2,3-dithiocyano-4-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1-oxoethyl]-pyrrol.
EKSEMPEL 17
Fremstilling av N-methyl-2-thiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol
1 7A. Formel X hvor R er methyl og X er thiocyano
8 g N-methyl-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol ble oppløst i.-50 ml methanol, og blandingen ble kjølt til -70°C. En oppløsning av thiocyanogen ble fremstilt ved dråpevis tilsetning av en kald (-70°C) oppløsning av 6,6 g brom i 20 ml methanol til en oppløsning av 5,2 g kaliumthiocyanat i 20 ml methanol (som også ble kjølt til -70°C). Den resulterende oppløsning av thiocyanogen ble tilsatt i én porsjon til den kalde oppløsning av pyrrolen. Reaksjonsblandingen ble tillatt å oppvarmes til -40"C og ble omrørt i 30 minutter, mens temperaturen ble holdt mellom -40°C og -30°C. Oppløsningen ble satt til isvann, og råproduktet utfeltes som en gummi. Etter dekantering av vannet ble gummien vasket godt med vann og deretter oppløst i methylenklorid. Oppløs-ningen ble tørret over natriumsulfat, og oppløsningsmidlet ble avdrevet. Residuet ble kromatografert på 500 g silicagel under eluering med hexan:ethylacetat (80:20). Det ble derved erholdt 2,85 g av den ønskede forbindelse i form av et skum. [<1>H nmr: 1,5s (18H), 3,86s (3H), 5,68s (OH), 7,13d (1H), 7,53d (1H), 7,77s (2H), MS m/e 370 (M+)]. 17B. Formel X hvor X er thiocyano, og R er benzyl eller lavere alkyl forskjellig fra methyl Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor N-methyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: N-ethyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol,
N-i-propyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol,
N-butyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, og
N-benzyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, fåes på tilsvarende måte de følgende, respektive forbindelser: N-ethyl-2-thiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol,
N-i-propyl-2-thiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol,
N-butyl-2-thiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, og .
N-benzyl-2-thiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoy1)-pyrrol.
17C. Formel X hvor R er methyl, X er SCN, m er 1-3 og n er 0 eller 1
Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor N-methyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: N-methyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol, N-methyl-3-t 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-propyl]-pyrrol, N-methyl-3-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1 - oxoethyl]-pyrrol, og N-methyl-3-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1 - oxopropyl]-pyrrol, fåes på tilsvarende måte de følgende, respektive forbindelser: N-methyl-2-thiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzyl)-pyrrol,
N-methyl-2-thiocyano-4-t 3-(3, 5-di-t-butyl-4-hydroxy-fenyl)-propyl]-pyrrol,
N-methyl-2-tniocyano-4-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-fenyl)-1-oxoethyl]-pyrrol, og
N-methyl-2-thiocyano-4-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-fenyl)-1-oxopropyl]-pyrrol.
EKSEMPEL 18
Fremstilling av 2-mercapto-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-ben-zoyl) -pyrrol
1 8A. Formel X hvor X er mercapto
10,0 g 2-thiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol ble oppløst i 80 ml methanol, og oppløs-ningen ble kjølt til -10°C. 3,2 g kaliumhydroxyd i 20,0 ml methanol og 20,0 ml vann ble tilsatt med en slik hastighet at temperaturen ikke overskred 0°C. Etter omrøring i én time ved denne temperatur ble halvparten av den resulterende opp-løsning overført til'den ønskede forbindelse ved surgjøring med 20%-ig HC1. Produktet ble frafiltrert, oppløst i methylenklorid, hvoretter oppløsningen ble tørret og inndampet til tørrhet. Residuet ble kromatografert på 500 g silicagel, og produktet ble eluert med hexan:ethylacetat (1:1). Etter omkrystallisering fra ethylacetat-hexan ble det erholdt 1,56
g av den ønskede forbindelse 2-mercapto-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol i ren form. [sm.p. 213-215°C; 1 H nmr: 1,46s (18H), 5,46s (OH), 6,93m (1H), 7,46m (1H), 7,76s (2H), 7,91 (NH), MS m/e 331 (M+)].
Analyse beregnet for C19H25NO2S (m.v. 331,45):
Teoretisk: C 68,84, H 7,60, N 4,22,
Funnet: C 69,04, H 7,38, N 4,16.
18B. Formel X hvor X, Y og/ eller Z er mercapto
Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor 2-thiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-4-thiocyanopyrrol ,
2,3-dithiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, og 2 , 3 , 5-trithi'ocyano-4- ( 3 ,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl )-pyrrol, fåes på tilsvarende måte de følgende forbindelser: 3-mercapto-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol,
2,3-dimercapto-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, og
2,3,5-trimercapto-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl )-pyrrol.
18C. Formel X hvor X er mercapto og R er lavere alkyl eller benzyl
Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor 2-thiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: N-methyl-2-thiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, N-ethyl-2-thiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoy1)-pyrrol, N-i-propyl-2-thiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, N-butyl-2-thiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, og N-benzyl-2-thiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, fåes på tilsvarende måte de følgende, respektive forbindelser: N-methyl-2-mercapto-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol,
N-ethyl-2-mercapto-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol,
N-i-propyl-2-mercapto-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol,
N-butyl-2-mercapto-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, og
N-benzyl-2-mercapto-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol.
18D. Formel X hvor X, Y og/eller Z er mercapto, R er H,
lavere alkyl eller benzyl, m er 1-3 og n er 0
eller 1
Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor 2-thiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: 2-thiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol, N-ethyl-2,3-dithiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzyl)-pyrrol, N-methyl-2-thiocyano-4-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-fenyl)-propyl]-pyrrol, N-benzyl-2-thiocyano-4-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-fenyl)-1-oxoethyl]-pyrrol, og N-methyl-2-thiocyano-4-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-fenyl)-1-oxopropyl]-pyrrol, fåes på tilsvarende måte de følgende, respektive forbindelser: 2-mercapto^4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol,
N-ethyl-2,3-dimercapto-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzyl)-pyrrol,
N-methyl-2-mercapto-4-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-fenyl)-propyl]-pyrrol,
N-benzyl-2-mercapto-4-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-fenyl)-1-oxoethyl]-pyrrol, og
N-methyl-2-mercapto-4-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-fenyl)-1-oxopropyl]-pyrrol.
EKSEMPEL 19
Fremstilling av 2-ethylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol
1 9A. Formel X hvor X er ethylthio
2,0 g 2-thiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol ble oppløst i 20 ml ethanol, og 0,8 ml ethyljodid ble tilsatt under omrøring. Reaksjonsblandingen ble kjølt til -5°C, og en oppløsning av 6,39 g kaliumhydroxyd
i 5,0 ml vann ble tildryppet med en slik hastighet at temperaturen ikke overskred 0°C. Etter omrøring i ytterligere én time ble reaksjonsblandingen hellet over i 200 ml 10%-ig HC1 og ekstrahert med 3 x 200 ml ethylacetat. Den organiske fase ble vasket med 2 x 150 ml vann, tørret og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografering på aluminiumoxyd (3% vann;
200 g) med hexan:aceton (80:20), hvorved det ble erholdt 1,37 g av det rene produkt, som ble omkrystallisert fra aceton-hexan. [sm.p. 197-199°C;<1>H nmr: 1,23t (3H), 1,50s (18H), 2,66c (2H), 5,63s (OH), 6,86m (1H), 7,41m (1H), 7,81s (2H), 9,36 (NH)].
Analyse beregnet for C21H29NO2S (m.v. 359,50):
Teoretisk: C 70,15, H 8,13, N 3,89,
Funnet: C 70,12, H 8,18, N 3,90.
19B. Formel X hvor X, Y og/ eller Z er ethylthio
Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor 2-thiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-4-thiocyanopyrrol , 2,5-dithiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, og 2,3,5-trithiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, fåes på tilsvarende måte de følgende forbindelser: 3-ethylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol,
2,5-diethylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, og
2,3,5-triethylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol.
19C. Formel X hvor X er ethylthio, og R er lavere alkyl eller benzyl
Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor 2-thiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)- pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: N-methyl-2-thiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl ) -pyrrol , N-ethyl-2-thiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, N-i-propyl-2-thiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl )-pyrrol, N-butyl-2-thiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, og N-benzyl-2-thiocyano-4-(3,5-di-t-buty1-4-hydroxy-benzoyl )-pyrrol, fåes på tilsvarende måte de følgende, respektive forbindelser: N-methyl-2-ethylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol,
N-ethyl-2-ethylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol,
N-i-propyl-2-ethylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol,
N-butyl-2-ethylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, og
N-benzyl-2-ethylthio-4-(3,5-di-t-buty1-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol.
19D. Formel X hvor X, Y og/eller Z er ethylthio, R er H,
lavere alkyl eller benzyl, m er 1-3 og n er 0
eller 1
Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor 2-thiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenz6yl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: 2-thiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol,
N-ethyl-2,3-dithiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzyl)-pyrrol,
N-methyl-2-thiocyano-4-13-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-fenyl)-propyl1-pyrrol,
N-benzyl-2-thiocyano-4-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-fenyl)-1-oxoethyl]-pyrrol, og
N-methyl-2-thiocyano-4-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-fenyl)-1-oxopropyl]-pyrrol,
fåes på tilsvarende måte de følgende, respektive forbindelser: 2-ethylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol,
N-ethyl-2,3-diethylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzyl)-pyrrol,
N-methyl-2-ethylthio-4-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-fenyl)-propyl]-pyrrol,
N-benzyl-2-ethylthio-4-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-fenyl)-1-oxoethyl]-pyrrol, og
N-methyl-2-ethylthio-4-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-fenyl)-1-oxopropyl]-pyrrol.
19E. Formel X hvor X er methylthio, og R er lavere alkyl
Ved at man følger prosedyren del A ovenfor og anvender N-methyl-2-thiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol istedenfor 2-thiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol samt benytter methyljodid istedenfor ethyljodid, fåes på tilsvarende måte N-methyl-2-methylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol [sm.p. 173-175°C;<1>H nmr: 1,50s (18H), 2,3s (3H), 3,73s (3H), 5,6s (OH), 6,81m (1H), 7,38m (1H), 7,76s (2H)].
Analyse beregnet for C21H29NO2S (m.v. 359,50):
Teoretisk: C 70,15, H 8,13, N 3,89,
Funnet: C 19,77, H 8,15, N 3,75.
EKSEMPEL 20
Fremstilling av 3-methylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol
Formel X hvor Y er methylthio
En oppløsning av 1,51 g (4,23 mmol) 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-4-thiocyanopyrrol i 40 ml vannfritt methanol ble behandlet med 0,276 ml (630 mg; 4,4 mmol) methyljodid. Den omrørte blanding ble kjølt til -15°C, og en oppløsning av 508 mg (12 mmol) natriumhydroxyd i 35 ml methanol ble tildryppet. Etter fullført tilsetning ble reak sjonsblandingen holdt ved romtemperatur i 30 minutter. Det ble så forsiktig tilsatt tørris inntil pH 8 var oppnådd. Reaksjonsblandingen blé så hellet over i 200 ml av en 20%-ig natriumkloridoppløsning, og produktet ble ekstrahert med methylenklorid. Ekstrakten ble tørret og inndampet under redusert trykk.
Residuet ble renset ved tynnskiktkromatografering under anvendelse av hexan-ethylacetat (70:30). Det ble derved erholdt 1,51 g (73,5%) av den ønskede forbindelse, en forbindelse med formel X hvor m er 0, n er 1, R er H, Y er SCH3, og X og Z begge er H. Forbindelsen ble omkrystallisert fra ethylacetat-hexan. Smeltepunkt 175-176,5°C.
EKSEMPEL 21
Fremstilling av 2,3-dimethylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol
Formel X hvor X og Y er methylthio
En omrørt blanding av 0,9 ml (941 mg; 9,9 mmol) methyldisulfid og 20 ml vannfritt methylenklorid ble behandlet dråpevis og under nitrogenatmosfære med 0,8 ml (1,349 g; 10 mmol) sulfurylklorid. Den resulterende blanding ble holdt ved romtemperatur i én time og ble deretter, under omrøring, dryppet til en oppløsning av 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol i 20 ml vannfritt dimethylformamid. Den mørkebrune reaksjonsblanding fikk stå ved romtemperatur i ytterligere én time. Den ble deretter hellet over i vann og ekstrahert to ganger med methylenklorid. De sammenslåtte ekstrakter ble tørret og inndampet til tørrhet i vakuum.
Ved rensning av residuet ved tynnskiktkromatografering under anvendelse av hexan-ethylacetat (80:20) ble det erholdt 244 mg (9,5%) av den ønskede forbindelse, dvs. en forbindelse med formel X hvor m er 0, n er 1, R er H, Z er H, og X og Y begge er SCH3(sm.p. 222,5-223°C), som ble omkrystallisert fra methylenklorid-hexan.
EKSEMPEL 22
Fremstilling av 2-acetylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol
22A. Formel X hvor X er acetylthio
5,0 g 2-thiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol og 40,0 g natriumacetat ble oppløst i 200 ml eddiksyre og 200 ml eddiksyreanhydrid. Under kraftig mekanisk omrøring ble 21 g zinkstøv tilsatt i tre like store porsjoner, med ti minutters mellomrom mellom hver. I løpet av denne tid steg temperaturen fra de opprinnelige 23°C, men den holdt seg under 30°C. Den kraftige omrøring ble fortsatt i ytterligere én time. Det ble deretter satt 1 1 isvann til reaksjonsblandingen, og blandingen ble omrørt i ytterligere to timer. Det utfelte produkt ble frafiltrert, vasket godt med vann og deretter oppløst i methylenklorid. Det ble så foretatt tørring og inndampning til tørrhet. Det oppsamlede produkt ble krystallisert fra methylenklorid-methanol, hvorved man fikk 3,42 g av den ønskede forbindelse, 2-acetylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, i ren form. Smeltepunkt 223-225°C.
<1>H nmr: 1,48s (18H), 2,35s (3H), 5,78s (OH), 6,88m (1H), 7,55m (1H), 7,78s (2H), 11,00 (NH).
Analyse beregnet for C21H27NO3S (m.v. 373,49):
Teoretisk: C 67,52, H 7,28, N 3,74,
Funnet: C 67,83, H 7,46, N 3,70.
22B. Formel X hvor X, Y og/ eller Z er acetylthio
Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor 2-thiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-4-thiocyanopyrrol , 2,5-dithiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, og 2,3,5-trithiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, fåes på tilsvarende måte de følgende forbindelser: 3-acetylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol,
2 , 5-diacetylthio-4- ( 3 ,"5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, og
2,3,5-triacetylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl )-pyrrol.
22C. Formel X hvor X er acetylthio, og R er lavere alkyl eller benzyl
Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor
og istedenfor 2-thiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer:
N-methyl-2-thiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoy1)-pyrrol, N-ethyl-2-thiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, N-i-propyl-2-thiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, N-butyl-2-thiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, og N-benzyl-2-thiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoy1)-pyrrol, fåes på tilsvarende måte de følgende, respektive forbindelser: N-methyl-2-acetylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy- | benzoyl)-pyrrol, ===r?.
N-ethyl-2-acetylthio-4- ( 3 , 5-di-t-butyl-4-hydroxy- .. T" Z benzoyl)-pyrrol, —^
N-i-propyl-2-acetylthio-4- ( 3 , 5-di-t-butyl-4-hydr'oxy-benzoyl)-pyrrol,
N-butyl-2-acetylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, og
N-benzyl-2-acetylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol.
22D. Formel X hvor X, Y og/eller Z er acetylthio, R er
H, lavere alkyl eller benzyl, m er 1-3 og n er 0 eller 1
Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor 2-thiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: 2-thiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol, N-ethyl-2,3-dithiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzyl)-pyrrol, N-methyl-2-thiocyano-4-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-feny1)-propyl]-pyrrol, N-benzyl-2-thiocyano-4-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-fenyl)-1-oxoethyl]-pyrrol, og N-methyl-2-thiocyano-4-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-fenyl)-1-oxopropyl]-pyrrol, fåes på tilsvarende måte de følgende, respektive forbindelser: 2-acetylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol,
N-ethyl-2,3-diacetylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol,
N-methyl-2-acetylthio-4-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-propyl]-pyrrol,
N-benzyl-2-acetylthio-4-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1-oxoethyl]-pyrrol, og
N-methyl-2-acetylthio-4-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1-oxopropyl]-pyrrol.
22E. Formel X hvor X er propionylthio
Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og anvender propionsyre istedenfor eddiksyre og propionsyreanhydrid istedenfor eddiksyreanhydrid, fåes på tilsvarende måte 2-propionylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol. Også i dette tilfelle er variantene beskrevet i deler B-D gjennomførlige.
EKSEMPEL 23
Fremstilling av N-methyl-2-acetylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol'
Formel X hvor R er methyl og X er acetylthio
2,69 g N-methyl-2-thiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol og 21,0 g natriumacetat ble oppløst i 100 ml eddiksyre og 100 ml eddiksyreanhydrid. Under kraftig mekanisk omrøring ble 11 g zinkstøv tilsatt i porsjoner. Etter omrøring i 90 minutter ble reaksjonsblandingen hellet over i 1 1 isvann. Oppløsningen ble ekstrahert med 4 x 300 ml methylenklorid. De sammenslåtte organiske skikt ble vasket med 3 x 500 ml vann, tørret og inndampet, hvorved det ble erholdt 2,8 g av den urene forbindelse.
Den urene forbindelse ble renset ved preparativ tynnskiktkromatografering på silicagelplater under eluering med hexan:ethylacetat (75:25) og renset på ny på samme måte med hexan:ethylacetat i mengdeforholdet 80:20. De erholdte 1,4 g forbindelse ble krystallisert fra aceton-hexan, hvorved det ble erholdt 0,77 g av den ønskede forbindelse, N-methyl-2-acetylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, i ren form. Smeltepunkt 120-123°C.
<1>H nmr: 1,5s (18H), 2,41s (3H), 3,63s (3H), 5,63s (OH), 6,91m (1H), 7,51m (1H), 7,8s (2H); MS m/e 387 (M+).
EKSEMPEL 24
Fremstilling av 2-methylsulfinyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol
24A. Formel X hvor X er methylsulfinyl
4,0 g 2-methylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol ble oppløst i 100 ml methylenklorid, og opp-løsningen ble kjølt i is. En oppløsning av 2,48 g m-klorperbenzoesyre i 100 ml methylenklorid ble tildryppet under omrøring. Etter omrøring i ytterligere 30 minutter ble blandingen hellet over i 200 ml av en mettet natriumbicar-bonatoppløsning. Etter fraskillelse av det organiske skikt ble den vandige fase ekstrahert med 300 ml methylenklorid og
deretter med 300 ml ethylacetat. De sammenslåtte organiske ekstrakter ble tørret og inndampet til tørrhet, hvoretter residuet ble omkrystallisert fra methanol-methylenklorid.
Det ble erholdt 4,10 g av den ønskede forbindelse, 2-methyl-sulf ihyl-4- ( 3 , 5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl ) -pyrrol , i ren form (en forbindelse med formel X hvor m er 0, n er 1, R er H, X er SOCH3, og Y og Z begge er H). Smeltepunkt 201-202,5°C.
24B. Formel X hvor X, Y og/ eller Z er methylsulfinyl
Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor 2-methylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: 3-methylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, 2,5-dimethylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, og 2,3,5-trimethylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl )-pyrrol, fåes på tilsvarende måte de følgende forbindelser: 3-methylsulfinyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol,
2,5-dimethylsulfinyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, og
2,3,5-trimethylsulfinyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl )-pyrrol.
24C. Formel X hvor X er methylsulfinyl og R er lavere alkyl eller benzyl
Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor 2-methylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: N-methyl-2-methylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol,
N-ethyl-2-methylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol,
N-i-propyl-2-methylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol,
N-butyl-2-methylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, og
N-benzyl-2-méthylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol,
fåes på tilsvarende måte de følgende, respektive forbindelser: N-methyl-2-methylsulfinyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol,
N-ethyl-2-methylsulfinyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol,
N-i-propyl-2-methylsulfinyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol,
N-butyl-2-methylsulfinyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, og
N-benzyl-2-methylsulfinyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoy1)-pyrrol.
24D. Formel X hvor X, Y og/eller Z er methylsulfinyl, R
er H, lavere alkyl eller benzyl, m er 1-3 og n er 0 eller 1
Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor 2-methylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: 2-methylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol, N-ethyl-2,3-dimethylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol, N-methyl-2-methylthio-4-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-propyl]-pyrrol, N-benzyl-2-methylthio-4-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1-oxoethyl]-pyrrol, og N-methyl-2-methylthio-4-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1-oxopropyl]-pyrrol, fåes på tilsvarende måte de følgende, respektive forbindelser: 2-methylsulfinyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol,
N-ethyl-2,3-dimethylsulfinyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol,
N-methyl-2-methylsulfinyl-4-13-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-propyl]-pyrrol,
N-benzyl-2-methylsulfinyl-4-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1-oxoethyl]-pyrrol, og
N-methyl-2-methylsulfinyl-4-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1-oxopropyl]-pyrrol.
24E. Formel X hvor X er ethylsulfinyl
Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og -anvender 2-ethylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol istedenfor 2-methylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, fåes på tilsvarende måte 2-ethylsulfinyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol. Variantene beskrevet i deler 22B-D er anvendelige også i dette tilfelle.
EKSEMPEL 25
Fremstilling av 2-methylsulfonyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol
25A. Formel X hvor X er methylsulfonyl
2,0 g 2-methylsulfinyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol ble oppløst i 40 ml methylenklorid, og opp-løsning av 1,2 g m-klorperbenzoesyre ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur 30 minutter ble blandingen hellet over i 100 ml av en mettet natriumbicarbonatoppløsning. Etter fraskillelse av det organiske skikt ble den vandige fase ekstrahert med 300 ml methylenklorid. De sammenslåtte organiske ekstrakter ble tørret og inndampet til tørrhet, og residuet ble omkrystallisert fra ethylacetat-hexan. Det ble derved ' erholdt 2,05 g av den ønskede forbindelse, nemlig 2-methyl-sulf onyl-4- (3, 5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl) -pyrrol, i ren form (en forbindelse med formel X hvor m er 0, n er 1 , R er H, X er SO2CH3, og Y og Z begge er H). Smeltepunkt 237-238'C.
25B. Formel X hvor X, Y og/ eller Z er methylsulfonyl
Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor 2-methylsulfinyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy- benzoyl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: 3-methylsulfinyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl )-pyrrol, 2,5-dimethylsulfinyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, og 2,3,5-trimethylsulfinyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, fåes på tilsvarende måte de følgende forbindelser: 3-methylsulfonyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol,
2,5-dimethylsulfonyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl )-pyrrol, og
2,3,5-trimethylsulfonyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl )-pyrrol.
25C. Formel X hvor X er methylsulfonyl og R er lavere alkyl eller benzyl
Ved at man-- følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor 2-methylsulfinyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: N-methy1-2-methylsulfinyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, N-ethyl-2-methylsulfinyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, N-i-propyl-2-methy1sulfinyl-4-(3, 5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, N-butyl-2-methylsulfinyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, og N-benzyl-2-methylsulfinyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, fåes på tilsvarende måte de følgende, respektive forbindelser: N-methyl-2-methylsulfonyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol,
N-ethyl-2-methylsulfonyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol,
N-i-propyl-2-methylsulfonyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol,
N-butyl-2-methylsulfonyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, og
N-benzyl-2-méthylsulf6nyl-4- (3, 5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol.
25D. Formel X hvor X, Y og/eller Z er methylsulfonyl, R
er H, lavere alkyl eller benzyl, m er 1-3 og n er 0 eller 1
Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor 2-methylsulfinyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: 2-methylsulfinyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol, N-ethyl-2,3-dimethylsulfinyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol, N-methyl-2-methylsulfinyl-4-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-propyl]-pyrrol, N-benzyl-2^methylsulfinyl-4-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1-oxoethyl]-pyrrol, og N-methyl-2-methylsulfinyl-4-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1-oxopropyl]-pyrrol, fåes på tilsvarende måte de følgende, respektive forbindelser: 2-methylsulfonyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol,
N-ethyl-2,3-dimethylsulfonyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol,
N-methy1-2-methylsulfonyl-4-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfeny1)-propyl]-pyrrol,
N-benzyl-2-methylsulfonyl-4-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1-oxoethyl]-pyrrol, og
N-methyl-2-methylsulfonyl-4-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1-oxopropyl]-pyrrol.
25E. Formel X hvor X er ethylsulfonyl
Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og anvender 2-ethylsulfinyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol istedenfor 2-methylsulfinyl-4-(3,5-di-t- butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, fåes på tilsvarende måte 2-ethylsulfonyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol. Variantene beskrevet i deler 23B-D er gjennomførlige også i dette tilfelle.
EKSEMPEL 26
Fremstilling av 2-methylsulfonyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol
26A. Formel X hvor X er methylsulfonyl
4,0 g 2-methylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol oppløses i 100 ml methylenklorid, og oppløs-ningen kjøles is. En oppløsning av 5,0 g m-klorperbenzoesyre i 100 ml methylenklorid tildryppes under omrøring. Etter omrøring i ytterligere 2 timer helles blandingen over i 200 ml av en mettet natriumbicarbonatoppløsning. Etter fraskillelse av det organiske skikt ekstraheres den vandige fase med 300 ml methylenklorid og deretter med 300 ml ethylacetat. De sammenslåtte organiske ekstrakter tørres og inndampes til tørrhet, og residuet omkrystalliseres fra methanol-methylenklorid, hvorved man får den ønskede forbindelse, 2-methyl-sulf onyl-4- ( 3 , 5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl ) -pyrrol , i ren form (en forbindelse med formel X hvor m er 0, n er 1, R er H, X er SO2CH3, og Y og Z begge er H). Smeltepunkt 237-238°C.
26B. Formel X hvor X, Y og/ eller Z er methylsulfonyl
Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor 2-methylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: 3-methylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, 2,5-dimethylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, og 2,3,5-trimethylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, fåes på tilsvarende måte de følgende forbindelser: 3-methylsulfonyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-
benzoyl)-pyrrol,
2,5-dimethylsulfonyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl ) -pyrrol , og
2,3,5-trimethylsulfonyl-4-(3, 5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoy1)-pyrrol.
26C. Formel X hvor X er methylsulfonyl og R er lavere alkyl eller benzyl
Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor 2-methylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: N-methyl-2-methylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, N-ethyl-2-methylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, N-i-propyl-2-methylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, N-butyl-2-methylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, og N-benzyl-2-methylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, fåes på tilsvarende måte de følgende, respektive forbindelser: N-methyl-2-methylsulfonyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol,
N-ethyl-2-methylsulfonyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol,
N-i-propyl-2-methylsulfonyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol,
N-butyl-2-methylsulfonyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, og
N-benzyl-2-methylsulfonyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol.
26D. Formel X hvor X, Y og/eller Z er methylsulfonyl, R
er H, lavere alkyl eller benzyl, m er 1-3 og n er 0 eller 1
Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor 2-methylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: 2-methylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol, N-ethyl-2,3-dimethylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol, N-methyl-2-methylthio-4-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfeny1)-propyl]-pyrrol, N-benzyl-2-methylthio-4-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1-oxoethyl]-pyrrol, og N-methyl-2-methylthio-4-13-(3, 5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1-oxopropyl]-pyrrol, fåes på tilsvarende måte de følgende, respektive forbindelser: 2-methylsulfonyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol,
N-ethyl-2,3-dimethylsulfonyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol,
N-methy1-2-methylsulfonyl-4-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-propyl]-pyrrol,
N-benzyl-2-methylsulfonyl-4-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1-oxoethyl]-pyrrol, og
N-methyl-2-methylsulfonyl-4-t3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1-oxopropyl]-pyrrol.
26E. Formel X hvor X er ethylsulfonyl
Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og anvender 2-ethylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol istedenfor 2-methylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, fåes på tilsvarende måte 2-ethylsulfonyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol. Variantene beskrevet i deler 24B-D er gjennomførlige også i dette tilfelle.
EKSEMPEL 27
Fremstilling av 3-( 3, 5- di- t- butyl- 4- hydroxybenzyl)- pyrrol 27A. Formel X hvor m er 1 og n er 0
En oppløsning av 1 g (3 mmol) 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol i 100 ml vannfritt tetrahydrofuran (THF) ble behandlet porsjonsvis med 1 g (26 mmol) lithium aluminiumhydrid (LAH). Reaksjonsblandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i fire timer, avkjølt og hellet over i en mettet natriumkloridoppløsning. Den ble så ekstrahert to ganger med methylenklorid. De sammenslåtte ekstrakter ble tørret og inndampet under redusert trykk.
Det faste residuum ble renset ved kromatografering under anvendelse av hexan-ethylacetat (80:20), hvorved man fikk 935 mg (98%) av den ønskede forbindelse, nemlig en forbindelse med formel X hvor m er 1, n er 0, R er H, og X, Y
og -Z alle er H. Forbindelsen ble omkrystallisert fra hexan-pentan. Smeltepunkt 77,5-78°C.
Analyse beregnet for C19H27NO (m.v. 285,417):
Teoretisk: C 79,94, H 9,53, N 4,90;
Funnet: C 79,86, H 9,51, N 4,85.
27B. Formel X hvor m er 2- 3 og n er 0
Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol anvender de følgende'utgangsmaterialer: 3-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1-oxoethyl]-pyrrol, og 3-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1-oxopropyl]-pyrrol, fåes på tilsvarende måte de følgende, respektive forbindelser: 3-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-ethyl]-pyrrol,
3-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-propyl]-pyrrol.
27C. Formel X hvor m er 1-3, n er 0 og R er lavere alkyl eller benzyl
Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: N-methyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol,
N-ethyl-3-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-1 - oxoethyl]-pyrrol,
N-i-propyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol,
N-s-butyl-3-'[3- ( 3 , 5-di-t-butyl-4-hydroxyf enyl) -1 - oxopropyl]-pyrrol, og
N-benzyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, fåes på tilsvarende måte de følgende, respektive forbindelser: N-methyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol,
N-ethyl-3-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-ethyl]-pyrrol,
N-i-propyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol,
N-s-butyl-3-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-propyl]-pyrrol, og
N-benzyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol.
27D. Formel X hvor m er 1-3, n er 0, R er hydrogen,
lavere alkyl eller benzyl, og X, Y og/eller Z er lavere alkyl
r——.—.
Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: 2,5-dimethyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, N-ethyl-2-ethyl-4-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-fenyl)-1-oxoethyl]-pyrrol, og N-benzyl-3-methyl-4-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-fenyl)-1-oxopropyl]-pyrrol, fåes på tilsvarende måte de følgende, respektive forbindelser: 2,5-dimethyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol,
N-ethyl-2-ethyl-4-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-fenyl)-ethyl]-pyrrol, og
N-benzyl-3-methyl-4-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-fenyl)-propyl]-pyrrol.
27E. Formel X hvor m er 1-3, n er 0, R er hydrogen,
lavere alkyl eller benzyl, og X, Y og/eller Z er halogen
Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: 2,3-dibrom-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, N-methyl-2-klor-4-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-fenyl)-1-oxoethyl]-pyrrol, og N-benzyl-2,5-diklor-4-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-fenyl)-1-oxopropyl]-pyrrol, fåes på tilsvarende måte de følgende, respektive forbindelser: 2,3-dibrom-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol,
N-methyl-2-klor-4-[2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-fenyl)-ethyl]-pyrrol, og
N-benzyl-2-, 5-diklor-4- [ 3 - ( 3 ,5-di-t-butyl-4-hydroxy-fenyl)-propyl]-pyrrol.
27F. Formel X hvor m er 1-3, n er 0, R er hydrogen,
lavere alkyl eller benzyl, og X, Y og/eller Z er mercapto eller lavere alkylthio
Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og istedenfor 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol anvender de følgende utgangsmaterialer: 2- mercapto-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)- • pyrrol, og 3- methylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, fåes på tilsvarende måte de følgende, respektive forbindelser: 2- mercapto-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol, og
3- methylthio-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-pyrrol.
EKSEMPEL 28
Fremstilling av (3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol-N-eddiksyre
28A. Formel X hvor R er CH2COOH
2,0 g (3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol ble satt til en kjølt, omrørt suspensjon av 1,02 g 50%-ig natriumhydrid i 90,0 ml DMF, under nitrogenatmosfære. Etter omrøring i én time ved 20-23°C ble det tilsatt 1,12 g bromeddiksyre, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Blandingen ble hellet over i 300 ml isvann, og det ble tilsatt 4,0 ml konsentrert HC1. Deretter ble reaksjonsblandingen ekstrahert med 3 x 250 ml ethylacetat. Det organiske skikt ble vasket med 5 x 200 ml vann, tørret og inndampet til tørrhet. Forbindelsen ble isolert etter konvensjonelle metoder og ble erholdt i form av en olje [U.V.
(EtOH) 293 nm (e 12 900), IR (CHC133623, 1739, 1621 cm"<1>, NMR (CDCI3) 1,43 (s, 18H), 4,66 (s, 2H), 5,65 (bred enkel spektrallinje, COOH), 7,40 (m, 1H), 7,81 (s, 2H)].
28B. Formel X hvor R er 68
Ved at man følger prosedyren ifølge del A ovenfor og anvender klorpropionsyre istedenfor bromeddiksyre fåes på tilsvarende måte 69
EKSEMPEL 29
Fremstilling av 70
29A. Dicyclohexylaminsaltet av forbindelsen med formel X hvor R er 71
Forbindelsen som ble erholdt i form av en olje i eksempel 28A, ble overført til dens dicyclohexylaminsalt ved at syren ble oppløst i 50,0 ml methylenklorid og det ble tilsatt 1,4 ml dicyclohexylamin. Etter inndampning til tørrhet ble residuet omkrystallisert fra ethylacetat-hexan, hvorved det ble erholdt 2,1 g av den ønskede forbindelse i renset form. En analyseprøve ble fremstilt ved omkrystallisering fra methanol-ethylacetat. Smeltepunkt 178-179°C.
<1>H nmr: 1,48m (18H), 4,46s (2H), 5,6s (OH), 6,65m (2H),
7,26m (1H), 7,80s (2H).
Analyse beregnet for C33H50N2O4(<m>olvekt 547,76):
Teoretisk: C 72,35, H 8,90,
Funnet: C 72,27, H 8,59.
EKSEMPEL 30
Forsøk med hjelpestoff- frembragt arthritis (" AI")
Den antiinflammatoriske aktivitet bestemmes ved "AI"-forsøket, dvs. ved forsøket med hjelpestoff-frembragt arthritis (AI = Adj uvent Induced Arthritis), som er anerkjent i faget. En modifikasjon av forsøket, som er beskrevet av Pearson, et al., supra., utføres på følgende måte: Hia:(SD) BR hunrotter som veier 160-180 g, fordeles tilfeldig på behandlingsgrupper å 12 dyr og gies så mye for og vann som dyrene ønsker. Testmaterialer tilberedes ukentlig som suspensjoner i carboxymethylcellulose. Forsøksdyrene gies suspensjonene oralt i volumer på 1 ml to ganger pr. dag fra og med mandag til og med fredag, og på 2 ml én gang hver dag på lørdager og søndager. En kontrollgruppe blir ikke tilført testmaterialene. På tidspunkt 0 injiseres det intra-dermalt i den proksimale fjerdedel av halen 0,1 ml av en mineraloljesuspensjon av varm-drept Mycobacterium butyricum (Difco) i en konsentrasjon på 10 mg/ml. På den 18. dag vurderes intensiteten av svellingen i de fire poter og i halen visuelt, og det gies poengtall (0-4 for poter og 0-3 for halen), slik at det maksimale, totale poengtall, som angir intens svelling av samtlige fire poter og halen, blir 19. Dyrene avlives deretter, og hvert dyrs bakpoter fraskilles og veies. Den prosentvise inhibering beregnes ved å sammenligne vektøkningen av forsøksdyrenes bakpoter med vektøkningen som registreres for kontrolldyrene.
EKSEMPEL 31
Forsøk med hjelpestoff-frembragt arthritis under anvendelse av 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol
"Al"-forsøket, som er beskrevet i eksempel 30, ble
benyttet under anvendelse av 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol (fremstilt i henhold til eksempel 2) som testmateriale.
En daglig dose på 0,4 mg/kg kroppsvekt resulterte
i en inhibering av vektøkningen av bakpotene på 54%, og en daglig dose på 2,0 mg/kg kroppsvekt resulterte i en inhibering av vektøkningen av bakpotene på 70%, sammenlignet med kontrolldyrene, som ikke ble gitt 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrolen.
De følgende forbindelser er forbindelser med
formel X', hvor R er hydrogen, m er 0, n er 1 og substituentene X, Y og Z er som angitt:
EKSEMPEL 32
Forsøk med carrageenan- frembragt inflammasjon av rottepoter
(" CI")
Den antiinflammatoriske aktivitet bestemmes ved hjelp av "Cl"-forsøket, dvs. forsøket med carrageenan-frembragt inflammasjon av potene hos rotter ("Cl" = Carrageenan-Induced Rat Paw Inflammation, som er anerkjent i faget). En modifikasjon av forsøket, som er beskrevet av Winter, et al., supra., utføres på følgende måte: Albino hunrotter (Sim: (SD)fbr) som veier 80-90 g, gies testmaterialene oralt i 1 ml vandig oppløsning på et tidspunkt angitt som time 0. Én time senere (h 1) injiseres 0,05 ml av en 1%-ig oppløsning (i vandig 0,9% NaCl) av carrageenan i den høyre bakpote for å forårsake betennelse i poten. Rottene avlives etter fire timer (h 4), på hvilket tidspunkt begge bakpoter fraskilles og veies hver for seg. Den prosentvise økning i vekten av den betente pote i forhold til den motstående ikke-betente pote beregnes, og resultatene regnes ut i helhold til formelen:
Den prosentvise inhibering bestemmes ved at man sammenligner den prosentvise økningen for testdyrene sammenlignet med kontrolldyrene, f.eks. for de følgende forbindelser med formel X<1>, hvor R er hydrogen, m er 0, n er 1 og substituentene X, Y og Z er som angitt:
EKSEMPEL 33
Forsøk med arachidonsyre- frembragt ødem i øret hos mus (" AAI")
Den topiske antiinflammatoriske aktivitet bestemmes ved hjelp av "AAl"-forsøket, dvs. forsøket med arachidonsyre-frembragt ødem i øret hos mus ("AAI" = Arachidonic Acid-Induced Mouse Ear Edema), som er anerkjent i faget). En modifikasjon av forsøket, som er beskrevet av Young et al., supra., utføres på følgende måte: Testmaterialene tilberedes som oppløsninger i aceton og påføres på det høyre øre av musene, som er inndelt i grupper å åtte, på et tidspunkt betegnet time 0. Time 1 påføres 2 mg arachdonsyre i acetonoppløsning på musenes høyre øre for å frembringe en inflammatorisk respons. Dyrenes venstre øre tjener som negativ kontroll. Time 2 avlives dyrene. Ørene fraskilles, og skiver av diameter 8 mm, med full tykkelse, skjæres ut av hver øretipp. Skivene veies, og den midlere vekt for høyre og venstre skive beregnes for hver gruppe. Resultatene uttrykkes som den prosentvise inhibering av vektøkningen av øreskiven sammenlignet med en positiv kontrollgruppe som bare ble gitt aceton på tidspunkt time 0.
De følgende data ble oppnådd ved bruk av forbindelser med formel X<1>, hvor R er hydrogen, m er 0, n er 1 og substituentene X, Y og Z er som nedenfor angitt:
EKSEMPEL 34
Forsøk med fenylkinoh- frembragte vridninger hos mus (" Pl")
Den analgetiske aktivitet bestemmes ved hjelp av "PI"-forsøket, dvs. forsøket med fenylkinon-frembragte vridninger hos mus ("PI" = Phenylquinone-Induced Mouse Writhing, som er anerkjent i faget). Cyclooxygenase-inhi-bitorer er kjent for å være aktive ved dette forsøk. En modifikasjon av forsøket, som er beskrevet av Hendershot, et al.,.supra., utføres på følgende måte: En fenylkinon-oppløsning tilberedes på følgende måte: 4 mg fenylkinon oppløses i 0,5 ml absolutt ethanol, hvoretter 19,5 ml oppvarmet, destillert vann tilsettes. Når tilberedelsen foretas på riktig måte, vil alt fenylkinonet forbli i oppløsning. Oppløsningen benyttes straks etter tilberedelsen.
Testmaterialene administreres oralt i 0,2 ml av en vandig bærer på tidspunktet time 0 til grupper å åtte Swiss-Webster (Simonsen) hanmus som veier ca. 18-20 g. Etter 20 minutter eller etter 120 minutter injiseres 0,25 ml av en 0,02% oppløsning av fenylkinon i hvert dyr for å frembringe vridninger. Dyrene iakttaes så i de neste ti minutter med henblikk på vridningsresponser, og antall vridninger pr. dyr noteres. Det midlere antall vridninger beregnes for hver behandlingsgruppe, og resultatene uttrykkes som den prosentvise inhibering av vridninsresponser sammenlignet med en kontrollgruppe som bare gies bærer.
De følgende data ble oppnådd ved bruk av forbindelser med formel X<1>, hvor R er hydrogen, m er 0, n er 1 og substituentene X, Y og Z er som angitt:
EKSEMPEL 35
Forsøk med humane polymorfonukleære leukocytter (" HPMN")
Den lipoxygenase-inhiberende aktivitet bestemmes in vitro ved hjelp av "HPMN"-forsøket, dvs. forsøket med humane plymorfonukleære leukocytter ("HPMN" = Human Poly-morphonuclear Leukocyte, som er anerkjent i faget). En modifikasjon av forsøket, som er beskrevet av Radmark, et al., supra., utføres som følger: 1. Fremstilling av cellene: HPMN-cellene fremstilles fra 200-300 ml heparin-behandlet blod fra sunne og friske givere som ikke har tatt noen medisiner de siste syv dager, under anvendelse av Ficol-Hypaque-gradienter. Vanligvis er HPMN-celler mer enn 90% rene, og deres levedyktighet bestemmes ved farve-ekskludering til å være bedre enn 95%. Cellene oppslemmes i fosfatbuffret saltoppløsning inneholdende 1,0
mM CaCl2(PH 7,4) og 0,1% ovalbumin, og benyttes i løpet av 30 minutter.
2. Lipoxygenase- forsøk: Inkuberinger utføres ved 37°C
i fem minutter i et totalvolum på 0,2 ml arachidonsyre 1-C^ ^
(1x10"^M med mindre annet er angitt), og ca. 300.000 cpm tilsettes til en suspensjon av celler (ca. 5x10^) for å initiere reaksjonen. Før det ovennevnte substrat tilsettes, settes testsubstansene til cellene i passende konsentrasjoner og forhåndsinkubert ved 37°C i fem minutter. Vanligvis tilberedes forrådsoppløsninger av testsubstanser i ethanol (eller andre egnede oppløsningsmidler), som så fortynnes med enten inkuberingsbuffer eller vann. Sluttkonsentrasjonen av ethanol i inkuberingsblandingen skal ikke overskride 1%. Det innlemmes alltid kokte enzymblindprøver og kontrollprøver som ikke inneholder noen testforbindelse. Inkuberingene avsluttes ved tilsetning av 0,6 ml methanol, og inkuberings-blandingene vorteksbehandles og tillates å stå i is i 30 minutter.
1,6 ml avionisert vann tilsettes, og blandingen vorteksbehandles og sentrifugeres. Den overflytende væske dekanteres og oppbevares i en fryser natten over. Fraskillelse av arachidonsyre og lipoxygenase-produkter foretas ved bruk av "Baker" C_^-ekstraksjonskolonner (med kapasitet 1 ml) for engangsbruk. Kolonnene forhåndsvaskes med 2,0 ml MeOH etterfulgt av 2 ml avionisert vann. Etter at mesteparten av oppløsningsmidlet er blitt fjernet overføres 2,0 ml av den overflytende væske til ekstraksjonskolonnene, og oppløsnings-midlet tillates å strømme gjennom disse. Kolonnene vaskes så med 5 ml avionisert vann, og eluatet hives. Kolonnene elueres så med 6,0 ml av en oppløsningsmiddelblanding (acetonitril: H20:eddiksyre i mengdeforholdet 50:50:0,1), hvorved alle arachidonsyremetabolitter inklusive 5-HETE og LTB4utvinnes, mens bare meget lite arachidonsyre (AA) elueres (mindre enn
2-3% av inkubat-tellingene). Kollonene elueres med 2,0 ml methanol (tvunget gjennom med N2), hvorved alt uomsatt AA-substrat elueres. Eluatene oppsamles i scintillasjonsskåler, og 1,0 ml alikvoter fra hver av de to fraksjoner telles med henblikk på radioaktivitet i en Packard væskescintillasjons-teller. Ut fra de derved oppnådde radioaktivitetsdata beregnes de prosentvise utbytter av totale lipoxygenaseprodukter i rørene med blindprøver, kontrollprøver og legemidler og likeledes den prosentvise inhibering som oppnås med testf or-bindelsene.
De følgende data ble oppnådd ved bruk av forbindelser med formel X', hvor R er hydrogen, m er 0, n er 1 og substituentene X, Y og Z er som angitt:
EKSEMPEL 36
Syntese av 2-( 3, 5- di- t- butyl- 4- hydroxybenzoyl)- pyrrol
0,5 g 3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoesyre ble oppslemmet i 20 ml tørt methylenklorid, og 300 mg thionylklorid ble tilsatt, etterfulgt av 7 dråper tørt dimethylformamid. Alt oppløstes hurtig ved romtemperatur. Etter 20 minutter viste en prøve som ble behandlet med methanol, at det ikke var noen syre tilbake. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet og deretter destillert to ganger azeotropisk med benzen for å fjerne overskudd av thionylklorid. Residuet ble oppløst i benzen, hvoretter 2 ml pyrrol ble tilsatt og blandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Ytterligere 2 ml pyrrol ble tilsatt, og blandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i ytterligere én time. Etter avkjøling ble blandingen tilsatt til en kort Si02~kolonne og eluert med benzen. Eluering med CH2CI2ga 0,325 g av produktet (54%), som ved tynnskiktkromatografering viste seg å være homogent.
En gjentagelse av reaksjonen under anvendelse av syrekloridet erholdt fra 3,0 g syre og totalt 24 ml pyrrol i 125 ml benzen under koking med tilbakeløpskjøling i totalt 2,5 timer ga 1,61 g homogent produkt (smeltepunkt 145,5-146,5°C).
Analyse beregnet for C-| 9H25NO2 (m.v. 299 ,398):
Teoretisk: C 76,22, H 8,42, N 4,68 Funnet: C 76,02, H 8,16, N 4,72.
EKE- MPEL 37
Sammenligning av 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol med 2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol
Parallelle undersøkelser ble utført for å sammenligne den antiinflammatoriske aktivitet av 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol (forbindelse "A", som er en forbindelse ifølge oppfinnelsen, fremstilt i henhold til eksempel 2A) med den antiinflammatoriske aktivitet av 2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol (forbindelse "B", som er en kjent forbindelse fremstilt i henhold til eksempel 36). Forsøkene som er beskrevet i eksempler 32-35, ble utført under anvendelse av forbindelser "A" og "B", og resultatene er oppført nedenfor i tabell I.
Resultatene, som er gitt i tabell I, viser at den antiinflammatoriske aktivitet av de nye forbindelser (representert ved forbindelse "A") er sterkt forbedret sammenlignet med aktiviteten av de mest nær beslektede kjente antiinflammatoriske midler (representert ved forbindelse "B").
EKSEMPEL 38
Preparater
Det følgende eksempel illustrerer fremstillingen av representative farmasøytiske preparater inneholdende en aktiv forbindelse med formel X<1>, f.eks. 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol.
38A Preparat for intravenøs administrering
Den aktive forbindelse oppløses i propylenglycol, polyethylenglycol og "Tween 80". En tilstrekkelig mengde 0,9% saltoppløsning tilsettes deretter under omrøring, slik at det fåes 100 ml av I.V.-oppløsningen som filtreres gjennom et 0,2 ixm membranfilter og emballeres under sterile forhold.
38B. Preparat i tablettform
De ovenstående bestanddeler bringes sammen og granuleres under anvendelse av methanol som oppløsningsmiddel. Preparatet tørres deretter og formes til tabletter (inneholdende 2 mg aktiv forbindelse) i en egnet tablettfremstil-lingsmaskin.
38C. Preparater inneholdende andre aktive bestanddeler
Også andre forbindelser med formel X<1>, som f.eks. dem fremstilt i henhold til eksempler 2-29, kan benyttes som den aktive forbindelse ved fremstillingen av preparatene ifølge dette eksempel.
EKSEMPEL 39
Forsøk méd inhibering av " IL- 1fl"- frembragt benresorpsjon"
Inhiberingen av "IL-1fl"-frembragt benresorpsjon bestemmes in vitro i henhold til prøvningsmetoden beskrevet av Chin et al., supra., som er anerkjent i faget. En modifi-
kasjon av denne prøvningsmetode utføres som følger:
<45>Ca forhåndsmerkede lange ben fra rottefostere dissekeres og dyrkes i'Linbro-skåler (ett spoleben og ett albuben pr. beholder) natten over ved 37°C i BGJ^medium supplert med 1 mg/ml kvegserumalbumin ("BSA" = Bovin Serum Albumin). Alle forsøk ble utført under anvendelse av fem par av ben pr. dose og kontrollgruppe, etter følgende skjema: A. Test: 4f>ca-ben, medium og testforbindelse oppløst i det samme dyrkningsmedium (til en ønsket konsentrasjon på f.eks. fra 1,0x10"<9>M til 4,0x10"<8>M) og IL-1B (i en konsentrasjon i området fra 50 til 500 pg/ml). B. Bakgrunnskontroll: kun ^<5>ca-ben og medium - for måling av den spontane frigjøring av ^ 5ca fra benene til mediet. C. Basiskontroll: ^^ca-ben, medium og testforbindelse (én gruppe pr. konsentrasjons som testes) - for måling av forbindelsens inhibering av den spontane frigjøring av ^^Ca fra benene. D. Ubehandlet kontroll: ^^Ca-ben, medium og IL-1S (i samme konsentrasjon som den benyttet for testgruppene) - for måling av den IL-1B-frembragte
frigjøring av ^Ca fra benene.
På dag 1 blir de ovenfor angitte grupper tilberedt i Linbro-skålene og inkubert ved 37°C. Inkuberingen tillates å pågå inntil dag 6, med én utskiftning av medium og datainnsamling på slutten av dag 3.
<4>^Ca i dyrkningsmediet telles i dyrkningsmediet i hver beholder under anvendelse av en scintillasjonsteller på slutten av dag 3 og på tilsvarende måte på slutten av dag 6, hvoretter de gjenværende ben oppløses med 0,1 NHC1og ^^Ca-mengden som er tilstede i benoppløsningen også telles. Den totale mengde ^ Ca regnes ut ved at mengden av ^^ Ca i benopp-løsningen legges til ^^Ca-mengden påvist i dyrkningsmediet. Resultatene uttrykkes som den prosentvise mengde 45rja som frigjøres fra hvert par av ben i forhold til den totale mengde 45>Ca.
Bakgrunnskontrollene (B) måles for å bestemme graden av spontant frigjøring av ^^Ca som ikke kan tilskrives det benyttede "IL-16" (vanligvis fra 10 til 15%). Den erholdte verdi for bakgrunnsfrigjøringen trekkes fra verdiene som oppnås for testgruppe (A) og ubehandlet kontrollgruppe (D), hvilket gir netto % frigjort<45>Ca som følge av "IL-18"-behandlingen ("netto % ubehandlet" for gruppe D).
Basiskontrollene (C) måles for å bestemme graden
av spontan inhibering av ^^Ca-frigjøringen som kan tilskrives testforbindelsen ved hver konsentrasjon som testes. De erholdte basisverdier for inhiberingen benyttes som negative kontroller for den tilsvarende testgruppe, idet man trekker basisinhiberingen fra verdiene for hver tilsvarende testgruppe, slik at det fåes en netto % "IL-1B"-frembragt inhibering av<45>ca_frigjøringen for hver testforbindelse ("netto % test").
Resultatene av hele forsøket uttrykkes som den midlere % inhibering ± sem. av ^^Ca-frigjøringen som følge av behandlingen med testforbindelsen ("% inhibering"), hvilken beregnes i henhold til den følgende formel:
Også konsentrasjonen som gir 50% inhibering (IC50) bestemmes.
De nye forbindelser ble testet i henhold til den ovenfor beskrevne metode, og resultatene er oppført nedenfor i tabell II, som viser evnen til å inhibere "IL-1S"-frembragt benresorpsjon. Forbindelsene som ble testet, var: A. 2-thiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl ) -pyrrol , fremstilt f.eks. som beskrevet i eksempel 16, B. 2,4,5-triklor-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, fremstilt f.eks. som beskrevet i eksempel 10 eller 13, og C. 2-klor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, fremstilt f.eks. som beskrevet i eksempel 9 eller 11.
Dessuten ble de kjente antibenresorpsjonsmidler naproxen og thionafthen-2-carboxylsyre ("TNCA") testet.
EKSEMPEL 40
Forsøk med inhibering av PTH- frembragt benresorpsjon
Inhiberingen av PTH-frembragt benresorpsjon bestemmes in vitro i henhold til den prøvningsmetode som beskrives av Raisz et al., supra., og som er anerkjent i faget. En modifikasjon av denne prøvningsmetode utføres som følger:<45>ca forhåndsmerkede lange ben fra rottefostere dissekeres og dyrkes i Linbro-skåler (ett spoleben og ett albuben pr. beholder) natten over ved 37°C i BGJ^medium supplert med 1 mg/ml kvegserumalbumin ("BSA" = Bovin Serum Albumin). Alle forsøk ble utført under anvendelse av fem par av ben pr. dose og kontrollgruppe, etter følgende skjema:
A. Test: 4f>Ca-ben, medium og testf orbindelse oppløst i det samme dyrkningsmedium (til en ønsket konsentrasjon på f.eks. fra 1,0x10_<9>M til 4,0x10-<8>M) og bPTH(1-34) (2,4x10"<6>M),
B. Bakgrunnskontroll: kun<4>^Ca-ben og medium
- for måling av den spontane frigjøring av ^^ Ca fra benene til mediet. C. Basiskontroll:<4>^Ca-ben, medium og testforbindelse (én gruppe pr. konsentrasjons som testes) - for måling av forbindelsens inhibering av den spontane frigjøring av ^ Ca fra benene.
D. Ubehandlet kontroll: ^^Ca-ben, medium og bPTH (i samme konsentrasjon som den benyttet for testgruppene) - for måling av den bPTH-frembragte
frigjøring'av ^ Ca fra benene.
På dag 1 blir de ovenfor angitte grupper tilberedt i Linbro-skålene og inkubert ved 37°C. Inkuberingen tillates å pågå inntil dag 6, med én utskiftning av medium og datainnsamling på slutten av dag 3.
<45>ca i dyrkningsmediet telles i dyrkningsmediet i hver beholder under anvendelse av en scintillasjonsteller på slutten av dag 3 og på tilsvarende måte på slutten av dag 6, hvoretter de gjenværende ben oppløses med 0,1 NHC1 og ^Ca-mengden som er tilstede i benoppløsningen også telles. Den totale mengde ^ Ca regnes ut ved at mengden av ^ Ca i benopp-løsningen legges til ^^Ca-mengden påvist i dyrkningsmediet. Resultatene uttrykkes som den prosentvise mengde ^ Ca som frigjøres fra hvert par av ben i forhold til den totale mengde ^Ca.
Bakgrunnskontrollene (B) måles for å bestemme graden av spontant frigjøring av 45>Ca Som ikke kan tilskrives det benyttede "bPTH" (vanligvis fra 10 til 15%). Den erholdte verdi for bakgrunnsfrigjøringen trekkes fra verdiene som oppnås for testgruppe (A) og ubehandlet kontrollgruppe (D), hvilket gir netto % frigjort<45>Ca som følge av "bPTH"-behandlingen ("netto % ubehandlet" for gruppe D).
Basiskontrollene (C) måles for å bestemme graden av spontan inhibering av<4>^Ca-frigjøringen som kan tilskrives testforbindelsen ved hver konsentrasjon som testes. De erholdte basisverdier for inhiberingen benyttes som negative kontroller for den tilsvarende testgruppe, idet man trekker basisinhiberingen fra verdiene for hver tilsvarende testgruppe, slik at det fåes en netto % "bPTH"-frembragt inhibering av<4>^Ca-frigjøringen for hver testforbindelse ("netto % test").
Resultatene av hele forsøket uttrykkes som den midlere % inhibering ± sem. av ^Ca-f rigj øringen som følge av behandlingen med testforbindelsen ("% inhibering"), hvilken beregnes i henhold til den følgende formel:
Også konsentrasjonen som gir 50% inhibering (IC50) bestemmes.
De nye forbindelser ble testet i henhold til den ovenfor beskrevne metode, og resultatene er oppført nedenfor i tabell III, som viser evnen til å inhibere "bPTH"-frembragt benresorpsjon. Forbindelsene som ble testet, var: A. 2-thiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, fremstilt f.eks. som beskrevet i eksempel 16,
B. 2,4,5-triklor-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, fremstilt f.eks. som beskrevet i eksempel 10 eller 13, og
C. 2-klor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, fremstilt f.eks. som beskrevet i eksempel
9 eller 11.
Dessuten ble de kjente antibenresorpsjonsmidler naproxen, thionafthen-2-carboxylsyre ("TNCA") og flurbiprofen testet.
EKSEMPEL 41
Bestemmelse av den antipyretiske aktivitet på grunnlag av feber frembragt ved hjelp av gjær hos rotter
Den antipyretiske aktivitet bestemmes in vivi ved prøvningsmetoden hvor det ved hjelp av gjær frembringes feber hos rotter, en prøvningsmetode som er anerkjent i faget. En modifikasjon av prøvningsmetoden, som er beskrevet av Roszkowski, A.P. et al., supra., utføres som følger: Rotter inndeles i testgrupper, med fem dyr pr. gruppe. Én gruppe benyttes som en normal, negativ kontroll, andre grupper benyttes' som en positiv kontroll (kun gjær + bærer), som en kontroll med en kjent, effektiv forbindelse (gjær + kontrollforbindelse, f.eks. aspirin, i bærer) og som testgrupper (gjær + testforbindelse i bærer). Gjær injiseres i samtlige grupper av rotter, bortsett fra den negative kontrollgruppe. Etter 18 timer måles temperaturen i rottenes rektum, og test- eller kontrollforbindelsene administreres oralt, hvoretter temperaturen måles hver time over et tidsrom av fra tre til seks timer. Resultatene tolkes ut fra hvor vidt det har funnet sted en betydelig temperatursenkning (f.eks. av størrelsesordenen 2°F).
Forbindelser blant de nye forbindelser ble testet
i henhold til den ovenfor beskrevne metode, og resultatene er oppført nedenfor i tabell IV, som viser deres antipyretiske aktivitet. De testede forbindelser var:
A. 2-thiocyano-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrol, fremstilt f.eks. som beskrevet i eksempel 16, B. 2,4,5-triklor-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoyl ) -pyrrol , fremstilt f.eks. som beskrevet i eksempel 10 eller 13, og C. 2-klor-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl)-pyrrol, fremstilt f.eks. som beskrevet i eksempel 9 eller 11.
EKSEMPEL 42
Prøvningsmetode med myocardial creatinkinase
Den enzymatiske aktivitet av creatinkinase er en følsom indikator for ischemisk skade og er relativt spesifikk for myocardiale vev og skjelettvev (Tanzer og Gilvarg, Creatinine and Creatine Kinase Measurement, J. Biol. Chem., 234, 3201 (1959)). Endringer i den myocardiale creatinkinaseaktivitet kan derfor benyttes for direkte bestemmelse av utviklingen av og det endelige omfang av myocardial skade etter eksperimentell koronar okklusjon.
Sprague-Dawley hanrotter som veiet 250-400 g, ble bedøvet med en kombinasjon av 35 mg/kg ketamin i.m. og 5 mg/kg xylazin, intubert og ventilert med luft fra forsøks-rommet ved hjelp av en Harvard Respirator. Myocargial infarkt ble frembragt ved hjelp av en modifikasjon av en prosedyre beskrevet av Seyle et al., Simple Techniques for the Surgical Occlusion of Coronary Vessels in the Rat, Angiology, 11, 398-407 (1960). Rotter ble inndelt i kontroll- og testgrupper. Den aktive forbindelse ble oppslemmet i carboxymethylcellulose, og gruppen som ble testet med aktiv forbindelse, ble gitt 30 mg/kg forbindelse p.o. i to doser i tre dager før det ble foretatt kransarterie-okklusjon-reperfusjon. I tillegg ble det administrert forbindelse p.o. to timer før kransarterie-okklusjon-reperfusjonen i en dose på 15 mg/kg. Kontrolldyrene ble på tilsvarende måte gitt en dose av bæreren. Etter en gitt'varighet av kransarterie-okklusjonen ble brystkassen åpnet på ny, og ligaturen og rørutstyret ble fj ernet.
Rotter ble fordelt vilkårlig på seks forskjellige forsøksgrupper: normal; 10, 15 og 20 minutters okklusjon etterfulgt av 24 timers reperfusjon; 25 minutters avsnøring og 24 timers avsnøring.
Hjertet ble skåret ut på alle overlevende dyr på tidspunktene som var bestemt for deres avlivning. Den fire vegg og septum i den venstre ventrikkel ble isolert og kuttet opp på tvers fra spissen til basisen i 2,5 mm tykke skiver. Idet spissen og basisen ble holdt utenfor, ble de tre mellomliggende seksjoner tørret og veiet og homogenisert i 5 ml buffret homogeniseringsoppløsning (100 mM imidazol, 10 mM KC1, pH 6,9). Homogenatet ble så sentrifugert i en Sorvall sentrifuge (4°C) i 20 minutter ved 20.000 g. Den resulterende overflytende væske ble fortynnet med saltopp-løsning i forholdet 1:51, og creatinkinase ble bestemt spektrofotometrisk ved 340 nm omtrent 90 minutter etter avlivningen. Mengden av vevenzym ble bestemt kvantitativt ved 30°C i henhold til Sigma Procedure 47-UV.
En test med enveis varians ble benyttet for å beregne og sammenligne den midlere myocardiale creatinkinase mellom forsøksgruppene og innenfor hver gruppe. Den myocardiale creatinkinaseaktivitet ble uttrykt i enheter pr. g myocardium (IU/g), og det ble foretatt sammenligninger mellom normale grupper, reperfusjonsgrupper og avsnørede grupper.
I tillegg ble også lactat-dehydrogenase-aktiviteten bestemt under anvendelse av det samme preparat som for creatinkinase, i henhold til Sigma Procedure 228-UV. En enveis variansanalyse ble benyttet for å sammenligne forskjellene i myocardial creatinkinaseaktivitet og lactat-dehydrogenase-aktivitet i gruppene av kontrolldyr og legemiddelbehandlede dyr.
Middelverdidata for myocardial creatinkinaseaktivitet er angitt i tabell V for hver av gruppene. Den benyttede testforbindelse var X<1>, hvor R er hydrogen, X, Y og Z er klor, m er 0 og n er 1'.
Virkningen av testforbindelsen på lactat-dehydrogenase-aktivitet (IU/g ww Myocardium) etter kransarterie-occlusjon-reperfusjon i rotter er angitt i den følgende tabell.
EKSEMPEL 43
Toksikologiske undersøkelser
De følgende forbindelser med formel X<1>ble underkastet toksikologiske undersøkelser: R er hydrogen, X, Y og Z er klor, m er 0 og n er 1 ;
R er hydrogen, X er klor, Y og Z er hydrogen, m er 0 og n er 1 ;
R er hydrogen, X er thiocyano, X og Z er hydrogen, m er 0 og n er 1 .
Hver av forbindelsene ble administrert med en sonde til cynomolgus-aper daglig i 14 dager. Dosene var for hver forbindelse 10, 50 og 250 mg/kg/dag. Også kontrollgrupper som ble gitt bærer, ble benyttet ved undersøkelsen. De behandlingsrelaterte virkninger ble undersøkt ved patologi utført med det blotte øye eller ved mikroskopisk patologi.
Ingen mutagen'aktivitet ble iakttatt ved Ames-prøvningsmetoden utført på de tre ovenfor angitte testfor-bindelser.

Claims (16)

1 . Forbindelse representert ved formelen:
eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, i hvilken formel: m er et helt tall fra 0 til 3, n er et helt tall fra 0 til 1 , m+n er et helt tall fra 1 til 3, R er hydrogen, lavere alkyl, carboxy-lavere-alkylen, fenyl eller benzyl, og X, Y og Z uavhengig av hverandre er valgt blant hydrogen, lavere alkyl, halogen, SCN, SR <1> , SOR", SO2R'1 og CF3 , hvor R' er H, aryl, lavere alkyl eller lavere alkanoyl, og R" er lavere alkyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor m er 0 og R er hydrogen.
3. Forbindelse ifølge krav 1, hvor alle substituenter X, Y og Z som ikke er hydrogen, er identiske.
4. Forbindelse ifølge krav 2, hvor lavere alkyl er methyl eller ethyl, halogen er klor eller brom og lavere alkanoyl er acetyl.
5. Forbindelse ifølge krav 2, hvor X, Y og/eller Z er hydrogen eller klor.
6. Forbindelse ifølge krav 5, hvor X, Y og Z er klor.
7. Forbindelse ifølge krav 5, hvor X er klor, og Y og Z er hydrogen.
8. Forbindelse ifølge krav 5, hvor X, Y og Z er hydrogen.
9. Forbindelse ifølge krav 2, hvor X er thiocyano, og Y og Z er hydrogen.
10. Forbindelse ifølge krav 1, hvor m er 1, n er 0, R er hydrogen, og X, Y og Z er hydrogen.
11. Farmasøytisk preparat inneholdende en i terapeutisk henseende effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, i blanding med eni farmasøytisk henseende aksepterbar bærer.
12. Forbindelse representert ved formelen:
eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, i hvilken formel: m er et helt tall fra 0 til 3, n er et helt tall fra 0 til 1 , m+n er et helt tall fra 1 til 3, R er halogen, eller en fjernbar henledende gruppe, og X, Y og Z uavhengig av hverandre er valgt blant hydrogen, lavere alkyl, trifluormethyl, halogen, SCN og SR', hvor R' er hydrogen, aryl, lavere alkyl eller lavere alkanoyl.
13. Forbindelse ifølge krav 12, hvor den fjernbare henledende gruppe er valgt blant arylsulfonyl, aryl-lavere-alkylsulfonyl, lavere-alkylarylsulfonyl, lavere-alkylsulfonyl og benzoyl.
14. Fremgangsmåte for behandling av inflammatoriske sykdommer, smerte, pyrexia, psoriasis, allergiske tilstander, inflammatoriske tarmsykdommer, ischemisk hjertesykdom og bensykdommer hos mennesker og pattedyr, ved hvilken man administrerer en effektiv mengde av en forbindelse med strukturformelen:
eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, i hvilken formel: m er et helt tall fra 0 til 3, n er et helt tall fra 0 til 1 , m+n er et helt tall fra 1 til 3, R er hydrogen, lavere alkyl, carboxy-lavere-alkylen, fenyl eller benzyl, og X, Y og Z uavhengig av hverandre er valgt blant hydrogen, lavere alkyl, halogen, SCN, SR', SOR", SO2R'1 og CF3 , hvor R <1> er hydrogen, aryl, lavere alkyl eller lavere alkanoyl, og R" er lavere alkyl.
15. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel X <1> :
eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, i hvilken formel: m er et helt tall fra 0 til 3, n er et helt tall fra 0 til 1, m+n er et helt tall fra 1 til 3, R er hydrogen, lavere alkyl, carboxy-lavere-alkylen, fenyl eller benzyl, og X, Y og Z uavhengig av hverandre er valgt blant hydrogen, lavere alkyl, halogen, SCN, SR', SOR", SO2 R" og CF3 , hvor R <1> er H, aryl, lavere alkyl eller lavere alkanoyl, og R" er lavere alkyl, karakterisert ved ata) en forbindelse med formelen:
hvor "t-Bu-" betegner -C(CH3 )3 , dvs. tert-butyl, m er et hett tall fra 0 til 3, n er 0 eller 1, m+n er et helt tall fra 1 til 3, R er halogen eller en fjernbar henledende gruppe, og X, Y og Z uavhengig av hverandre er valgt blant H, lavere alkyl, CF3 , halogen, SCN, SR', SOR" og SO2 R" (hvor R' er H, aryl, lavere alkyl eller lavere alkanoyl, og R" er lavere alkyl eller aryl), omsettes med en sterk base for dannelse av en forbindelse med formel X', hvor R er hydrogen, eller b) en forbindelse med formel X' hvor R er hydrogen, omsettes med det passende alkyleringsmiddel og et alkalimetallhydrid for dannelse av en forbindelse med formel X <1> hvor R er lavere alkyl, benzyl, fenyl eller carboxy-lavere-alkylen, eller c) en forbindelse med formel X' hvor X, Y og/eller Z er hydrogen, omsettes med thiocyanogen for dannelse av en forbindelse med formel X' hvor X, Y og/eller Z er en thiocyanogruppe, eller d) en forbindelse med formel X' hvor X, Y og/eller Z er en thiocyanogruppe, omsettes i en alkoholisk oppløsning av en uorganisk base med påfølgende surgjøring, for dannelse av en forbindelse med formel X' hvor X, Y og/eller Z er en mercaptogruppe, eller e) en forbindelse med formel X' hvor X, Y og/eller Z er en thiocyanogruppe, omsettes med et alkalimetalljodid og deretter med en methanolisk oppløsning av en uorganisk base, for dannelse av en forbindelse med formel X' hvor X, Y og/eller Z er en alkylthiogruppe, eller f) en forbindelse med formel X' hvor X, Y og/eller Z er en thiocyanogruppe, omsettes med et alkalimetallacetat i en alkansyre og et alkansyreanhydrid, sammen med et sterkt reduksjonsmiddel, for dannelse av en forbindelse med formel X <1> hvor X, Y og/eller Z er en lavere-alkanoylthiogruppe, eller g) en forbindelse med formel X' hvor X, Y og/eller Z er en alkylthio- eller alkylsulfinylgruppe, oxyderes til en forbindelse med formel X' hvor X, Y og/eller Z er en alkylsulfinyl- eller alkylsulfonylgruppe, eller h) en forbindelse med formel X <1> hvor X, Y og/eller Z er hydrogen, omsettes med et halogeneringsmiddel for dannelse av en forbindelse med formel X' hvor X, Y og/eller Z er halogen, eller i) en forbindelse med formel X' hvor n er 1, omsettes med et sterkt reduksjonsmiddel for dannelse av en forbindelse med formel X' hvor n er 0, eller j) en forbindelse med formelen
eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, hvor: m er et helt tall fra 0 til 3, n er 0 eller 1, m+n er et helt tall fra 1 til 3, R er halogen, og X, Y og Z er halogen, omsettes med et sterkt reduksjonsmiddel for dannelse av en forbindelse med formel X' hvor X, Y og Z er halogen, eller k) en forbindelse med formel X' hvor X og/eller Y er klor og Z er klor, omsettes med zink i eddiksyre for dannelse av en forbindelse med formel X <1> hvor Z er hydrogen, eller 1) en blanding av forbindelser med formel X <1> hvor X er klor og Y og/eller Z er klor, fordeles mellom en vandig base og et klorert oppløsningsmiddel, for å isolere en forbindelse med formel X <1> hvor X er klor og Y og Z er hydrogen, i den resulterende organiske fase, eller m) en forbindelse med formel X <1> overføres til et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt, eller n) et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt av en forbindelse med formel X' overføres til den tilsvarende frie forbindelse med' formel X <1> , eller o) et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt av en forbindelse med formel X' overføres til et annet i farma-søytisk henseende aksepterbart salt av en forbindelse med formel X <1> .
16. 'Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel X:
eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, i hvilken formel "t-Bu-" betegner -C(CH3 )3 , dvs. tert-butyl, m er et helt tall fra 0 til 2, n er 1 , m+n er et helt tall fra 1 til 3, R er halogen eller en fjernbar henledende gruppe, og X, Y og Z uavhengig av hverandre er valgt blant H, lavere alkyl, CF3 , halogen, SCN, SR <1> , SOR" og SO2 R" (hvor R' er H, aryl, lavere alkyl eller lavere alkanoyl, og R" er lavere alkyl eller aryl), karakterisert ved at en forbindelse med formelen:
hvor m er som ovenfor angitt, omsettes med en forbindelse med formelen:
1 hvor R, X, Y og Z er som ovenfor angitt.
NO874892A 1986-11-25 1987-11-24 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-(omega-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-alkanoyl)-pyrroler og deres deoxy-analoger. NO874892L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/936,551 US4833155A (en) 1986-11-25 1986-11-25 3-(ω-(3,5,-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)-alkanoyl)pyrroles, and anti-inflammatory uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO874892D0 NO874892D0 (no) 1987-11-24
NO874892L true NO874892L (no) 1988-06-17

Family

ID=25468795

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO874892A NO874892L (no) 1986-11-25 1987-11-24 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-(omega-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-alkanoyl)-pyrroler og deres deoxy-analoger.

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4833155A (no)
EP (1) EP0269981A1 (no)
JP (1) JPS63154658A (no)
KR (1) KR880006191A (no)
AU (1) AU8164287A (no)
DK (1) DK617487A (no)
FI (1) FI875184A (no)
HU (2) HUT46303A (no)
IL (1) IL84577A0 (no)
NO (1) NO874892L (no)
PH (1) PH24245A (no)
PT (1) PT86205B (no)
ZA (1) ZA878812B (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5234939A (en) * 1990-03-27 1993-08-10 Warner-Lambert Company 3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenyl imidazolyl methanones and related compounds as antiinflammatory agents
US5234937A (en) * 1990-03-27 1993-08-10 Warner-Lambert Company 3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxphenyl oxazolyl methanones and related compounds as antiinflammatory agents
US5086064A (en) * 1990-03-27 1992-02-04 Warner-Lambert Company 3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenyl thiazolyl, oxazolyl, and imidazolyl methanones and related compounds as antiinflammatory agents
US5102897A (en) * 1990-03-27 1992-04-07 Warner-Lambert Company 3,5-ditertiarybutyl-4-hydroxyphenyl, 1,3,4-thiadiazoles and oxadiazoles linked by carbon, oxygen, and sulfur residues
FR2669029B1 (fr) * 1990-11-14 1994-09-02 Adir Nouveaux derives de la n-benzoyl proline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5684204A (en) * 1995-11-15 1997-11-04 The Procter & Gamble Company Sulfur containing di-tert-butylphenol compounds useful as anti-inflammatory agents
MY128323A (en) * 1996-09-30 2007-01-31 Otsuka Pharma Co Ltd Thiazole derivatives for inhibition of cytokine production and of cell adhesion
ES2230624T5 (es) * 1996-11-27 2010-10-25 Aventis Pharmaceuticals Inc. Composicion farmaceutica que comprende un compuesto que tiene actividad anti-xa y un compuesto antagonista de la agregacion plaquetaria.
WO2004064781A2 (en) * 2003-01-14 2004-08-05 Adam Heller Anti-inflammatory substituted phenols and elastomeric compositions for oral delivery of drugs
EP1582531A1 (en) 2004-03-24 2005-10-05 Aventis Pharma S.A. Process for oxidizing unfractionated heparins and detecting presence or absence of glycoserine in heparin and heparin products
AU2007311085A1 (en) 2006-10-17 2008-04-24 Albemarle Corporation Macromolecular amine-phenolic antioxidant compositions, process technology thereof, and uses thereof
FR2934998B1 (fr) * 2008-08-12 2010-09-03 Robert Vachy Nouveaux derives de glucopyranose, leur preparation et leurs applications biologiques
CA3144968A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Optimvia Llc Methods for synthesizing anticoagulant polysaccharides
EP4182452A4 (en) 2020-07-14 2024-07-31 Optimvia Llc METHOD FOR THE SYNTHESIS OF NON-ANTICOAGULATING HEPARAN SULFATE

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3644631A (en) * 1969-05-13 1972-02-22 Endo Lab Therapeutic methods utilizing aryl pyrrol-3-yl ketones
US4000160A (en) * 1973-04-11 1976-12-28 Sterling Drug Inc. Pyrrolyl oxyphenyl ketones
US4124725A (en) * 1977-05-16 1978-11-07 Riker Laboratories, Inc. Anti-inflammatory method
US4418074A (en) * 1981-11-23 1983-11-29 Riker Laboratories, Inc. 2,6 Di(t-butyl)-4-(2'-pyrrol)-phenol and anti-inflammatory use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
HUT47904A (en) 1989-04-28
US4833155A (en) 1989-05-23
FI875184A (fi) 1988-05-26
IL84577A0 (en) 1988-04-29
EP0269981A1 (en) 1988-06-08
DK617487A (da) 1988-05-26
JPS63154658A (ja) 1988-06-27
PT86205B (pt) 1990-11-07
KR880006191A (ko) 1988-07-22
HU201010B (en) 1990-09-28
NO874892D0 (no) 1987-11-24
ZA878812B (en) 1989-06-28
HUT46303A (en) 1988-10-28
PT86205A (en) 1987-12-01
FI875184A0 (fi) 1987-11-24
PH24245A (en) 1990-05-04
AU8164287A (en) 1988-05-26
DK617487D0 (da) 1987-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO874892L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-(omega-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-alkanoyl)-pyrroler og deres deoxy-analoger.
Palkar et al. Synthesis, pharmacological screening and in silico studies of new class of Diclofenac analogues as a promising anti-inflammatory agents
Sujith et al. Regioselective reaction: synthesis and pharmacological study of Mannich bases containing ibuprofen moiety
EP1071648A2 (en) Carboxylic acids and acylsulfonamides, compositions containing such compounds and methods of treatment
DK162524B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-alkylthio-tetrazolderivater
Metwally et al. Non-carboxylic analogues of arylpropionic acids: synthesis, anti-inflammatory activity and ulcerogenic potential
NO152091B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk virksomme 5-substituerte 2,3-difenylthiofener
US6242493B1 (en) Carboxylic acids and acylsulfonamides, compositions containing such compounds and methods of treatment
JP4434745B2 (ja) 複素環式アリールスルホンアミドベンジル化合物
US4124725A (en) Anti-inflammatory method
HU185430B (en) Process for producing 6-chloro- or 6-bromol-1,2-dyhidro-3h-pyrrolo-bracket-1,2-a-bracket closed-pyrrole-1-cerboxylic acid derivatives
JP2005516042A (ja) アリールスルホンアミドベンジル化合物
US4272507A (en) Phenylaminothiophenacetic acids, their synthesis, compositions and use
JPH0222059B2 (no)
EP0033614A1 (en) Phenylalkanoic acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
EP0005156B1 (en) 4,5-diaryl-2-(substituted-thio)-pyrroles and their corresponding sulfoxides and sulfones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR100303377B1 (ko) 신규피롤유도체
L Khokra et al. Rational Design and Synthesis of Biologically Active Disubstituted 2 (3H) Furanones and Pyrrolone Derivatives as Potent and Safer Non Steroidal Anti-inflammatory Agents
EP1590324B1 (de) NEUE HETEROARYLSUBSTITUIERTE ACETONDERIVATE ALS HEMMSTOFFE DER PHOSPHOLIPASE A sb 2 /sb
US6936632B2 (en) Fused pyrrole compounds, pharmaceutical agents containing the same, and the use thereof
AU756333B2 (en) Carboxylic acids and acylsulfonamides, compositions containing such compounds and methods of treatment
KR20000070487A (ko) 5-아로일나프탈렌 유도체
US4935440A (en) 3-[ω-(3,5-Di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)alkyl]pyrroles, and anti-inflammatory uses thereof
CS216206B2 (en) Method of making the derivatives of the diphenylpyrazole
JP2009511437A (ja) Ｐｐａｒ作動薬ｉとしてのチオフェン誘導体