NO148699B

NO148699B - Middel til aa fremkalle en fysiologisk kuldeeffekt paa huden eller slimhinnene av det menneskelige legeme

Info

Publication number: NO148699B
Application number: NO1616/73A
Authority: NO
Inventors: David George Rowsell; David John Spring; John Malcolm Gascoyne; Roger Hems
Original assignee: Wilkinson Sword Ltd
Priority date: 1972-04-18
Filing date: 1973-04-17
Publication date: 1983-08-22
Also published as: RO67320A; DK137915C; HU167887B; CH564914A5; SE418453B; FI55440B; IE38028L; NO148699C; AT330963B; IE38028B1; IT1006572B; EG11313A; DD104026A5; IL41995A; IL41995A0; FI55440C; ATA348073A; DK137915B; LU67436A1

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår et middel til å fremkalle en fysiologisk kuldeeffekt på huden eller slimhinnene av det menneskelige legeme, inneholdende en aktiv forbindelse som stimulerer kuldereceptorene, og det særegne ved midlet i henhold til oppfinnelsen er at det som aktiv bestanddel inneholder minst en forbindelse med en av formlene (I) eller (II)

4 5 hvori R og R hver for seg er hydrogen, C^-C^ alkyl eller C.-C hydroksyalkyl med tilsammen høyst 8 karbonatomer, idet når R 4 er hydrogen,kan R 5også være alkylkarboksyalkyl med opptil 6 karbonatomer,

4 5

eller R og R utgjør sammen en alkylengruppe med opptil 6 karbonatomer som sammen med amidnitrogenatomet danner en nitrogen-heterocyklisk ring hvor karbonatomkjeden eventuelt er avbrutt av oksygen,

R<1>, R', R", R'" og R"" er hver for seg hydrogen eller C..-C,- alkyl, og

2 3

R og R er C^-C^ alkyl, idet det forutsettes følgende begrensninger: 12 3 1) R , R og R har tilsammen minst 5 karbonatomer, fortrinnsvis fra 5 til 10 karbonatomer, 1 2 3

2) hvis R er hydrogen, er R C~-C alkyl og R er

2 3 Cj-C^ alkyl og minst en av gruppene R og R er forgrenet, fortrinnsvis i a- eller 3 -posisjon i forhold til karbonatomet merket (x) i formel (I),

3) R', R", R"'og R"" har tilsammen 1-8 karbonatomer,

og

4) minst en av gruppene R', R", R'"og R'"' er hydrogen, eller hvis R'og R"" begge er hydrogen og R'" er metyl, er R" metyl, etyl, n-propyl, rettkjedet eller forgrenet butyl eller amyl.

Mentol er vel kjent for sin fysiologiske kjølevirkning på huden og slimhinnene i munnen og er hyppig blitt anvendt som aromagivende middel (mentol utgjør hovedbestanddelen av peppermynteoljen) i matvarer, drikker, tannpleiemidler, munnvann, etc. og videre som en komponent i et stort antall toalettartikler, salver og flytende preparater for lokal utvendig anvendelse. Mentol er også kjent som tilsetnings-middel til tobakk for frembringelse av en "kjøle"-følelse i munnen under røkingen. Karbomentol er også angitt å ha en fysiologisk kjølevirkning og således også N,N-dimetyl-2-etyl-butanamid og N,N-dietyl-2-etyl-butanamid, se fransk patentskrift nr. 1.572.332.

Det er fastslått at "kjøle"-virkningen av mentol er en fysiologisk effekt som skyldes direkte innvirkning fra mentol på nerve-endene i kroppen som reagerer på varme eller kulde og skyldes ikke latent fordampningsvarme.

Det antas at mentol virker som en direkte stimulus på kulde-reseptorene ved nerve-endene, som igjen stimulerer sentralnervesystemet.

Selv om mentol er meget anvendt som et fysiologisk kjølende middel vil bruken av mentol i enkelt blandinger være begrenset på grunn av den sterke peppermynteaktige lukt.

Den foreliggende oppfinnelse bygger på den erkjennelse at visse andre organiske forbindelser, som lett kan synteti-seres, også har en fysiologisk kuldevirkning tilsvarende den som oppnås med mentol, men uten den sterke peppermynteaktige lukt. I mange tilfeller har forbindelsene ingen eller svært liten lukt. Slike forbindelser kan derfor benyttes som tilsetningsstoffer til en lang rekke preparater,

Det har ikke for noen av forbindelsene vært mulig å

forutse at de har kunnet finne nyttig anvendelse basert på den nevnte fysiologiske kuldevirkning.

Når forbindelsene har et asymmetrisk atom kan begge de optiske isomere former benyttes i ren form, men vanligvis benyttes en blanding av de optiske isomere former. I enkelte tilfeller vil avkjølingseffekten fremkalt av forbindelsene på huden variere mellom de optiske isomere former og i dette tilfelle kan den ene eller andre isomere form være foretrukket. Likeledes har forbindelsene med formel II geometrisk isomeri og vil vanligvis benyttes som en blanding av isomere former. I enkelte tilfeller kan den ene eller andre geometriske isomere form være foretrukket.

Det middel som foretrekkes inneholder en av forbindelsene med formel (I) hvori R 1, R 2 og R 3hver er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, og/eller en forbindelse med formel (II) hvor en av gruppene r' og R*' er hydrogen, mens den annen er alkyl, idet en eller begge gruppene R<*>'<*> og R<1>'''

er hydrogen.

Amidene kan lett fremstilles ved vanlige metoder, f.eks.

ved å omsette et syreklorid med den generelle formel R<1>R<2>R<3>C0C1 eller

12 3 ,

hvori R, R, R, R, R, R, R har den ovennevnte betydning, med at amin med den generelle formel

4 5 4 5

HNR R , hvori R R har den ovennevnte betydning, i nærvær av en hydrogenkloridopptager. Slike omsetninger er helt vanlige og fremgangsmåten vil umiddelbart forstås av en fagmann.

Typiske amider med den generelle formel I for anvendelse

.i midlene i samsvar med oppfinnelsen er angitt nedenfor i tabell I sammen med en indikasjon på deres kjølevirkning. Flere X betyr høyere aktivitet, dvs. større grad av kjølevirkning ved en gitt mengde av forbindelsen.

Typiske cykliske amider med den g enerelle formel II er angitt i tabell II nedenfor.

Visse acykliske amider med den generelle formel I er nye forbindelser. Disse nye acykliske forbindelsene er monosubstituerte tertiære amider med den generelle formel III 12 3 hvori R , R , R står hver for alkyl med 1-5 karbonatomer og utgjør tilsammen minst 5 karbonatomer, fortrinnsvis 5-10 karbonatomer; og R 4 står for C^-Cj. alkyl, C^-Cg hydroksyalkyl eller alkylkarboksyalkyl med opptil 8 karbonatomer. I denne gruppe er det foretrukket at R"*" står for metyl, etyl 2 3 €;lller n-propyl og en eller begge av R og R er forgrenet i a- eller 3 -stilling relativt til karbonatomer merket (x). Likeledes er visse av de cykliske forbindelsene med formel II også nye forbindelser. De nye cykliske forbindelsene er mono- og di-substituerte amider med den generelle formel IV

hvori R', R", R'"og R"" har den ovennevnte betydning med unntagelse av at de tilsammen utgjør 2-8 karbonatomer, R betraktet separat, står for hydrogen, C.-Cc alkyl eller C,-C0 hydroksyalkyl,. R-, betraktet

13 lo

separat, står for C^-C^ alkyl eller C^-Cg hydroksyalkyl og sammen med R 4 utgjør de opptil 8 karbonatomer, forutsatt at når R 4 står for hydrogen så kan R 5 også være alkylkarboksyalkyl med opptil 6 karbonatomer, og når R<4 >og R^ betraktes sammen står de for en alkylengruppe med opptil 6 karbonatomer, hvor de motstående ender av gruppen er festet til amidnitrogenatomet for dannelse av en nitrogenheterocyklisk ring, idet karbonatomkjeden kan være avbrutt av et oksygenatom.

Oppfinnelsen omfatter ikke legemidler eller næringsmidler, men utover dette kan de ovennevnte forbindelser anvendes i et stort antall blandinger, f.eks. tyggegummi, topiske preparater som parfyme, pudder og andre toalettartikler som lotioner, salver, oljer og kremer som påføres huden eller kommer i berøring med slimhinnene av det menneskelige legemef.eks. direkte eller ved inhalering, som nesedråper, munndusjemidler, tannrensemidler som tannpasta, munnvann og lignende. Eksempler på andre topiske artikler er renseservietter og tannstikker, som er impregnert med den aktive kjølende forbindelse. Som anvendelsesområder kan også nevnes tobakk og tilknyttede artikler, f.eks. pipe- og sigarettfiltere.

Midlene anvendes i tilstrekkelig mengde til å stimulere kuldereseptorene i områder av huden eller slimhinnen som kommer i kontakt med preparatet, for derved å

fremme den ønskede kulde-følelse. Graden og varigheten av kulde-følelsen varierer fra forbindelse til forbindelse og således varierer også mengden av benyttet stimulerende middel i hvert preparat. Som en indikasjon kan det angis at for de mest aktive forbindelser oppnås en merkbar kuldefølelse, som i enkelte tilfeller kan vare i flere timer, ved anvendelse av så lite som 0,05 ml av en 1,0 vekt% løsning av den aktive bestanddel i etanol, på huden.

For mindre aktive forbindelser oppnås en merkbar kjølevirk-ning bare for mer konsentrerte løsninger, f.eks. 5,0 vekt% av den aktive bestanddel. Det skal også bemerkes at slike hudforsøk er subjektive idet enkelte har større eller mindre kuldefølelse enn andre, når de utsettes for samme forsøk.

Ved sammensetning av preparatene innblandes vanligvis den aktive kjølende forbindelse sammen med en bærer, som kan være fullstendig inert eller som kan inneholde andre aktive bestanddeler. Et stort antall bærere vil egne seg, avhengig av tilsiktet bruk for preparatet og slike bærere omfatter oljer, væsker, emulsjoner, skum og geleer.

Typiske bærere for den aktive kjøleforbindelse omfatter vandige eller alkoholiske løsninger; oljer og fett som f.eks. hydrokarbonoljer, fettsyreestere, langkjedede alkoholer og silikonoljer, findelt faststoffer som f.eks. stivelse og talkum; cellulosematerialer som f.eks. papir; tobakk; lavtkokende hydrokarboner og halohydrokarboner benyttet som aerosoldrivmidler; gummiprodukter og naturlige eller syntetiske harpikser.

I de fleste preparater vil bæreren være eller inneholde som et tilsetningsstoff en eller flere av følgende bestanddeler: et syrebindende middel eller antiseptisk middel, smaksstoffer, farvestoffer, luktstoffer eller et overflateaktivt middel.

Den følgende liste illustrerer anvendelsesområdet

for blandingene med aktiv kjølende forbindelse:

1. Nytelsesmidler i form av alkoholiske og ikke-alkoholiske drikkevarer, tyggegummi og rensepiller for røykere. 2. Toalettartikler som omfatter etterbarberingsvann, barberingssåper, kremer og skum, ansiktsvann, deodoranter og antisvettemidler, "faste cologner", toalettsåper, bade-oljer og badesalt, shampo, hårolje, talkumpulver, ansikts-krem, håndkrem, solbadolje, renseservietter, tannpleiemidler, tannstikker, munnskyllemidler, hårvaskemidler, øyedråper. 3. Tobakkspreparater som omfatter sigarer, sigaretter, pipetobakk, skråtobakk og snus; tobakksfiltere, spesielt filtertupper for sigaretter. 4. Forskjellige preparater som f.eks. vannløselige klebemidler for konvolutter, frimerker, klebeetiketter etc.

Spesielle preparater spesifiseres nærmere nedenfor.

Spiselige og drikkbare nytelsesmidler

Den spesielle effekt av forbindelsene er å skape en kjølig eller frisk følelse i munnen, og i enkelte tilfeller også

i maven. Sammensetningen av slike preparater skjer ved hjelp av vanlig kjent teknikk og i overensstemmelse med kjente resepter. Den aktive forbindelse tilsettes blandingen på et passende tidspunkt og i en mengde som er tilstrekkelig til å frembringe den ønskede kjølevirkning i det ferdige produkt. Som allerede angitt vil mengden variere

avhengig av den spesielle forbindelse, ønsket grad av kjølevirkning og styrken av de aromagivende midler i blandingen. Generelt kan det sies at mengder i området

0,1 til 5 vekt%, basert på den totale blanding, vil gi tilfredsstillende resultater. Som eksempler på

anvendelsen i nytelsesmidler nevnes tyggegummi og særlig alkoholholdige drikkevarer.

Toalettpreparater

På grunn av kjølefølelsen som tilføres huden vil en vesent-lig anvendelse av de kjølegivende forbindelser være i et

stort antall toalettpreparater og toalettartikler.

En viktig anvendelse er i etterbarberingsvann, toalettvann, etc, hvor forbindelsen vil benyttes sammen med en alkoholisk eller vandig alkoholisk løsning, og slike løsninger vil vanligvis også inneholde en parfyme eller et mildt antiseptisk middel eller begge deler. Mengden av forbindelse som tilsettes til blandingen vil vanligvis variere i området 0,1 til 10 vekt%, basert på hele blandingen.

Et annet anvendelsesområde er i såper, shampoer, bade-

oljer etc, hvor forbindelsen benyttes sammen med en olje, fett eller et naturlig eller syntetisk overflateaktivt middel, f.eks. et fettsyresalt eller et lauroylsulfatsalt, idet blandingen vanligvis også inneholder en essensolje eller parfyme. Såpepreparatene vil omfatte såper av alle typer, f.eks. toalettsåpe, barbersåpe, barberskum etc. Vanligvis tilsettes forbindelsen i mengder fra 0,1 til 10 vekt*.

En annen klasse av toalettpreparater som forbindelsene også kan tilføres omfatter kosmetikk-kremer og midler som gir huden smidighet, idet slike preparater vanligvis omfatter en basisk emulsjon og eventuelt andre bestanddeler som f.eks. voks, konserveringsmiddel, parfyme, antiseptiske midler, astrigenter, pigmenter etc. Innenfor denne klasse er også omfattet lebestiftpreparater idet slike preparater vanligvis består av en olje og voks-base hvori forbindelsen kan innføres sammen med vanlige bestanddeler, f.eks.

pigmenter, parfymer etc. Slike preparater inneholder den aktive forbindelse i en mengde fra 0,05 til 10 vekt%.

Preparater for oral hygiene som inneholder de kjøle-

virkende forbindelser omfatter munnvann, gurgle- og tann-rensepreparater. De to førstnevnte kan betraktes sammen og vil vanligvis omfatte en vandig- alkoholisk eller vandig alkoholisk løsning av et antiseptisk middel som ofte er farvet eller tilsatt smaksstoffer for å virke mer delikat, og til en slik blanding tilsettes den aktive forbindelse i en mengde fra 0,1 til 1,0 vekt%.

Tannpleiepreparatene kan være av fast, pulverformet, pasta eller flytende type og vil vanligvis omfatte et findelt slipe-middel eller poleringsmiddel, f.eks. utfelt kritt, silika, magnesiumsilikat, aluminiumhydroksyd eller andre tilsvarende kjente materialer, og et rense- eller skummemiddel. Andre bestanddeler som eventuelt også kan tilsettes er smaksstoffer og farvestoffer, antiseptiske stoffer, smøre-midler, fortykningsmidler, emulgeringsmidler eller myknings-midler. Mengden av tilsatt aktiv forbindelse i slike blandinger utgjør vanligvis fra 0,1 til 5,0 vekt%, basert på den totale blanding.

Tobakkspre<p>arater

De kjølegivende midler kan også innføres direkte i tobakk

for å gi en kjølevirkning under røking, men uten den medfølgende sterke og karakteristiske lukt som fåes med men-tolert tobakk og mentolsigaretter. En mer fordelaktig anvendelse er imidlertid i pipe eller sigarettfiltere, spesielt filtersigaretter, filtermasse-materialet, som kan være av enhver kjent type, f.eks. celluloseacetat, papir,

bomull-a-cellulose eller asbestfiber, impregneres med en alkoholisk løsning av kjølemidlet og tørkes for av-setning av kjølemidlet i filtermassen. Virkningen gir en behagelig kjølende følelse i munnen når sigaretten røkes. Mengder ned til 0,1 mg av kjølemidlet er effektivt.

EKSEMPEL 1

Etterbarberingsvann.

Etterbarberingsvann fremstilles etter følgende resept

ved oppløsning av bestanddelene i væsken, avkjøling og filtrering:

Til basisløsningen tilsettes 0,5 vekt*, basert på den totale blanding, av N,2,3-trimetyl-2-isopropylbutanamid. Når det ferdige produkt anvendes i ansiktet oppnås en merkbar kjølevirkning etter kort tid.

EKSEMPEL 2

Tannpasta

Følgende bestanddeler blandes i en blandeenhet:

Kort før avsluttet blanding tilsettes 1,0 vekt% av N,N,2,3-tetrametyl-2-isopropylbutanamid til blande-ren. Når blandingen anvendes som tannpasta føles en kjølende virkning i munnen.

EKSEMPEL 3

Et vanlig kjent merke av sigarett-tobakk impregneres med

en alkoholisk løsning av N-etyl-2-isopropyl-2,3-dimetyl-butanamid, tørkes og'rulles til sigaretter som hver inneholder omtrent 0,00025 mikro-gram av den aktive forbindelse. Røking av de impregnerte sigaretter fremkalte en kjøle-virkning i munnen, som tilsvarer virkningen av mentolsigaretter.

En lignende virkning oppnås ved røking av et vanlig merke

av filtersigaretter hvor filtertuppen er impregnert med det kjølende middel i stedet for selve tobakken.

EKSEMPEL 4

Aerosolbarbersåpe

En aerosolbarbersåpeblanding fremstilles etter følgende resept:

Blandingen fremstilles ved å smelte syrene i vann, tilsette trietanolamin, avkjøle og tilsette de andre bestanddelene. Til blandingen tilsettes 0,5%, basert på den totale blanding, av N-2,2-trietyl-3-metylbutanamid. Produktet pakkes deretter i en aerosolbeholder under trykk av et butandrivmiddel.

Ved anvendelse som barbersåpe oppnås en frisk kjølende følelse i ansiktet.

EKSEMPEL 5

Ansiktsvann.

Et ansiktsvann fremstilles etter følgende resept:

Til blandingen tilsettes 2,0%, basert på den totale blanding, av N-etyl-2-sek-butyl-2,3-dimetylpentanamid.

Som for etterbarberingsvannet oppnås en kjølende virkning

i huden i lang stund etter enhver kjølevirkning som skriver seg fra fordampning av den alkoholiske bærer.

EKSEMPEL 6

Deodorantpreparat.

En deodorantblanding som egner seg for sammensetning oq dispergering som en aerosol under trykk av et egnet drivmiddel fremstilles etter følgende resept:

Til blandingen tilsettes 2 vekt% N,N,2,2-tetraetyl-3-metylbutanamid. Anvendelse av det ferdige preparat ga en merkbar kjølefølelse i huden.

EKSEMPEL 7

Hårshampoo.

10 g av natriumlauryletersulfat dispergeres i 90g vann i en hurtigmikser. Til dispersjonen tilsettes 2 vekt* N-(1,l-dimetyl-2-hydroksyetyl)-2-isopropyl-2,3-dimetyl-butanamid. Når preparatet anvendes for hårvasking oppnås en frisk, kjølende følelse i hodebunnen.

EKSEMPEL 8

Fast cologne.

En fast cologne fremstilles etter følgende resept:

Natriumstearat løses under omrøring i en varm blanding

av etanol, propylenglykol og vann. Til løsningen tilsettes parfyme og 2% N,N,2-dimetyl-2-isopropylheksanamid og blandingen settes til side slik at den stivner til en voksaktig kake.

Ved anvendelse på pannen oppnås en merkbar kjølende virkning.

EKSEMPEL 9

Munnrensemiddel.

Et konsentrert munnrensepreparat fremstilles etter følgende re sept:

Til blandingen tilsettes 0,1% N-(1,1-dimety1-2-hydroksyetyl)-2,2-dietylbutanamid.

Når løsningen fortynnes med omtrent 10 ganger sitt eget volum av vann og benyttes til å rense munnen oppnås en kjølende virkning i munnen.

EKSEMPEL 10

Tannpirkere.

Tuppen av tretannpirkere impregneres med en alkoholisk løsning som inneholder N-etyl-2,2-diisopropylbutanamid^i tilstrekkelig mengde til at det avsettes 0,05 mg på tannpirkeren. Den impregnerte tannpirker tørkes deretter. Når den plasseres på tungen merkes ingen smak, men etter en viss tid merkes en markert kjølevirkning.

EKSEMPEL 11

Renseserviett.

En renseserviett fremstilles ut fra følgende resept:

Til denne væske tilsettes 1,0% N-etyl-2-isopropyl-2,3-dimetylbutanamid. En papirserviett gjennombløtes i væsken.

Når den impregnerte serviett benyttes til å tørke huden med oppnås etter kort tid en kjølende følelse i huden.

EKSEMPEL 12

Etterbarberingsvann

Et etterbarberingsvann fremstilles etter følgende resept ved å løse bestanddelene i væsken, kjøling og filtrering:

Til denne basisløsning tilsettes 0,5 vekt%, basert på

den totale blanding, av N,2-di-sek.butyl-3-metylpentanamid. Når den ferdige blanding anvendes i ansiktet oppnås etter kort tid en markert kjølevirkning.

EKSEMPEL 13

Aerosolbarbérsåpe.

En aerosolbarbersåpeblanding fremstilles etter følgende resept:

Blandingen fremstilles ved å smelte syrene i vann, tilsette-trietanolamin, avkjøle og tilsette de andre bestanddelene. Til blandingen tilsettes 0,5%, basert på den totale blanding, av N-etyl-2-sek.butyl-4-metylpentanamid. Blandingen pakkes deretter i en aerosolbeholder under trykk av et butandrivmiddel.

Når blandingen benyttes som barbersåpe oppnås en tydelig kjølevirkning i ansiktet.

EKSEMPEL 14

Etterbarberingsvann.

Et etterbarberingsvann fremstilles etter følgende resept ved å løse bestanddelene i væsken og avkjøling og filtrering:

Til basisløsningen tilsettes 1,0 vekt%, basert på den totale blanding, av N-etyl-2-metyl-l-isopropylcykloheksanamid.

Når den ferdige løsning anvendes i ansiktet oppnås etter kort tid en merkbar kjølevirkning.

EKSEMPEL 15

Tannpasta

Følgende bestanddeler blandes sammen i en blandeenhet:

Kort før■avsluttet blanding tilsettes i vekt% av N,N-dimetyl-l-isopropylcykloheksanamid til blandeenheten.

Ved anvendelse som tannpasta oppnås en kjølende virkning i munnen.

EKSEMPEL 16

Siqarett- tobakk

Sigarett-tobakk av vanlig merke impregneres med N-etyl-1-isopropylcykloheksanamid og rulles til sigaretter som hver inneholder omtrent 0,001 mikro-gram av den aktive forbindelse. Røking av de impregnerte sigaretter gir en kjølevirkning i munnen som tilsvarer den for mentolsigaretter, men uten annen lukt enn som kommer fra selve tobakken.

En tilsvarende virkning merkes ved røking av et vanlig

merke filtersigaretter når kjølemidlet er impregnert i filtertuppen i stedet for i selve tobakken.

Bestanddelene blandes, varmes til 40°C og emulgeres i en hurtigmikser. Under blandingen tilsettes 3,0% N-(l,l-dimetyl-2-hydroksyetyl)-l-isobutyl-2-metylcykloheksanamid.

Når den ferdige salve anvendes på huden oppnås en kjølende virkning.

EKSEMPEL 17

Aerosolbarbersåpe

En aerosolbarbersåpeblanding fremstilles etter følgende resept

Blandingen fremstilles ved å smelte syrene i vann, tilsette trietanolamin, avkjøle og tilsette de andre bestanddelene. Til denne blanding tilsettes 2,0%, basert på

den totale blanding, av N,2-dietyl-cykloheksanamid. Blandingen pakkes deretter på aerosolbeholder under trykk av et butandrivmiddel.

Ved anvendelse som barbersåpe oppnås en frisk kjølende følelse i ansiktet.

EKSEMPEL 18

Ansiktsvann.

Et ansiktsvann fremstilles etter følgende resept:

Til blandingen tilsettes 3,0%, basert på den totale blanding, av N,N,2-trimetyl-l-isobutylcykloheksanamid.

Som for etterbarberingsvannet oppnås en kjølende virkning

i huden i lang tid etter enhver kjølevirkning som skriver seg fra fordampning av alkoholbæreren.

EKSEMPEL 19

Deodorantpreparat

Et deodorantpreparat som egner seg for fremstilling og fordeling som en aerosol under trykk fra et egnet drivmiddel dannes fra følgende resept:

Til blandingen tilsettes 2,5 vekt* N- (2-hydroksy-l,1-dimetyl-etyl)-l-etyl-2-metyl-cykloheksanamid. Anvendelse av det ferdige preparat ga en merkbar kjølevirkning i huden.

EKSEMPEL 20

Hårshampoo

10 g natriumlauryl-eter-sulfat dispergeres i 90 g vann i en hurtigmikser. Til dispersjonen tilsettes 3,0 vekt* N-metyl-1,2-dietyl-cykloheksanamid. Ved vasking av hår under bruk av shampoen oppnås en frisk, kjølende virkning i hodebunnen.

EKSEMPEL 21

Fast cologne

En fast cologne fremstilles etter følgende resept:

Natriumstearat løses ved omrøring i en varm blanding av etanol, propylenglyko og vann. Til løsningen tilsettes parfyme og 2,0* N-etyl-l-sek.butyl-cykloheksanamid og blandingen settes til side for å størkne til en voksaktig kake.

Ved anvendelse på pannen oppnås en markert kjølevirkning.

EKSEMPEL 2 2

Munnvaskepreparat

Et konsentrert munnvaskepreparat fremstilles etter følgende resept:

Til blandingen tilsettes 0,1% N-etyl-l-isopropyl-2-metyl-cykloheksanamid.

Ved fortynning ved omtrent 10 ganger sitt eget volum av

vann og benyttet for rensing av munnen oppnås en kjøle-virkning i munnen.

EKSEMPEL 2 3

Tannpirkere

Tuppen av tretannpirkere impregneres med en alkoholisk løsning som inneholder N-etyl-l-metylheksanamid i tilstrekkelig mengde til at det avsettes 0,10 mg av forbindelsen på tannpirkeren. Den impregnerte tannpirker tørkes, når den plasseres på tungen merkes ingen smak, men derimot føles etter et kort tid en markert kjølevirkning.

EKSEMPEL 24

Renseserviett

En rensevæske fremstilles etter følgende resept:

Til væsken tilsettes 2,0% N,1,2-trietyl-cykloheksanamid. Papirservietten gjennombløtes i væsken.

Når den impregnerte serviett benyttes til å tørke huden med oppnås etter kort tid en frisk kjølende følelse i huden.

De ovennevnte eksempler illustrerer området for forbindelser og området for preparater som omfattes av oppfinnelsen. Andre forbindelser innenfor de generelle formlene kan være like egnet for bruk i preparatene ifølge eksemplene 1-2'4 og den fysiologiske kjølevirkning som oppnås med forbindelsene gjør at de kan anvendes i et stort antall preparater hvor en kjølevirkning er av verdi.

Fremstilling av noen av de aktiv forbindelser illustreres ved hjelp av de etterfølgende eksempler. Cykloheksan-karboksylsyrene som benyttes som utgangsmaterialer er enten fremstilt ved karbonering av Grignard-reaksjonskompo-nenter eller ved hydrolyse av alkylcykloheksylcyanider ifølge kjent metode.

EKSEMPEL 25

Fremstilling av N- etvl- 1- isopropvlcvkloheksanamid

1-isopropylcykloheksanoyl-klorid fremstilles fra 1-isopropylcykloheksansyre og tionyl-klorid. En løsning av dette syreklorid (2,6g) i eter (25 ml) tilsettes dråpevis til en omrørt løsning av etylamin (5 ml av en 70% løsning i vann) i eter (10 ml). Etter 2 timer vaskes eter-løsningen med fortynnet saltsyre og vann, tørkes med magnesiumsulfat og konsentreres til et hvitt fast stoff.

Dette omkrystalliseres fra petroleter (kp. 40-60°c) og gir N-etyl-l-isopropylcykloheksanamid med smeltepunkt 101-102°C.

Analyse: Funnet C: 73,5; H:ll,9; N:7,2

Beregnet C: 73,2; H:ll,7; N:7,l.

EKSEMPEL 26

Fremstilling av N- n- butvl- l- n- propylcykloheksanamid

1-n-propylcykloheksanoyl-klorid (kp. 118 - 122°C/16 mm) fremstilles på vanlig måte fra 1-n-propylcykloheksansyre og tionyl-klorid. En løsning av dette syreklorid (2,0 g) i eter (20 ml) tilsettes dråpevis til en omrørt løsning av n-butylamin (3,0 g) i eter (100 ml). Etter 3 timer vaskes eterløsningen med fortynnet saltsyre og vann, tørkes med magnesiumsulfat, konsentreres og gir en farveløs sirup. Destillasjon ga N-n-butyl-l-n-propylcykloheksan-amin med

kp. 116 - 118°C/1 mm.

Analyse: Funnet C: 74,8; H: 12,1; N: 6,3

Beregnet C: 74,7; H: 12,0; N; 6,2V

EKSEMPEL 27

Fremstilling av N, N- dimetvl- l- n- propylcykloheksanamid

Fremgangsmåten fra eksempel 26 ble gjentatt, men ved bruk

av dimetylamin i stedet for n-butylamin. N,N-dimetyl-1- n-propyl-cykloheksanamid oppnås som en farveløs væske med kp 63 - 66°C/0,01 mm.

Analyse: Funnet: C: 73,7; H:ll,7; N: 7,3

Beregnet: C: 73,0; H:ll,7; N; 7,1

EKSEMPEL 2 8

Fremstilling av N-( 1- n- propvlcvkloheksanoyl) morfolin

Fremgangsmåten fra eksempel 26 ble gjentatt, men ved bruk

av morfolin i stedet for n-butylamin. N-(1-n-propylcykloheksanoyl)- morfolin oppnås som en farveløs sirup med kp. 105 - 114°C/0,01 mm.

Analyse: Funnet: C: 70,1; H: 10,9; N: 5,7

Beregnet: C: 70,5; H: 10,5; N: 5,9

EKSEMPEL 29

Fremstilling av N-(1,l-dimetyl-2-hydroksyetyl)-1-etyl-2- metvl- cvkloheksanamid

1- etyl-2-metylcykloheksanoyl-klorid (kp. 108 - 114°C/15 mm) fremstilles på vanlig måte. En løsning av dette syreklorid (1,0 g) i eter (20 ml) tilsettes til en omrørt løsning av 2- amino-2-metyl-propan-l-ol (1,0 g) i eter (100 ml). Etter 17 timer isoleres produktet på samme måte som i eksempel 25. Destillasjon ga N-(1,l-dimetyl-2-hydroksyetyl)-l-etyl-2-metylcykloheksanamid med kp. 136 - 143°C/1,0 mm, som en farveløs væske som langsomt størknet.

Analyse: Funnet: C: 69,1; H:ll,3; N: 5,7

Beregnet: C: 69,7; H:ll,2; N: 5,8

EKSEMPEL 30

Fremstilling av N, N, 2- trimetyl- l- isobutylcykloheksanamid

1- isobutyl-2-metylcykloheksanoyl-klorid (kp. 124 - 126,5°C/ 10 mm) fremstilles på vanlig måte. En løsning av dette syreklorid i eter behandles med dimetylamin på samme måte som i eksempel 27. Etter avsluttet reaksjon destilleres resten og gir N,N,2-trimetyl-l-isobutylcykloheksanamin med kp. 103 - 107°C/0,9 mm.

Analyse: Funnet: C: 74,0; H: 12,2; N; 6,3

Beregnet C: 74,6; H: 12,0; N; 6,2*

EKSEMPEL 31

Fremstilling av N, 2- dietylcykloheksanamid

2- etylcykloheksanoyl-klorid fremstilles på vanlig måte. Syrekloridet omsettes med et overskudd av etylenamid i eterløsnihg og produktet opparbeides på samme måte som i eksempel 25 og gir N,2-dietylcykloheksanamid som en farveløs væske med kp. 84 - 9 4°C/0,01 mm.

De følgende eksempler illustrerer fremstilling av ytterligere aktive forbindelser. De tertiære karboksylsyreforbindelser som anvendes som utgangsmaterialer oppnås ved alkylering av nitriler etter kjent metode etterfulgt av hydrolyse.

EKSEMPEL 32

Fremstilling av N- etyl- 2 , 3- dimetyl- 2- isopropylbutanamid

2,3-dimetyl-2-isopropylbutansyre (22 g) oppvarmes under tilbakeløp med tionyl-klorid (50 ml) i 60 min. Overskuddet

av tionyl-klorid fjernes under redusert trykk og 2,3-dimetyl-2-isopropylbutanoyl-klorid destilleres av med kp. 73 - 75°C/15 mm.

En del (2g) av dette syreklorid i eter (20 ml) tilsettes dråpevis til en omrørt løsning av etylamin (5 ml av en 70% løsning i vann) i eter (100 ml). Blandingen omrøres i 1 time. Eterlaget vaskes deretter med vann, fortynnes med saltsyre og vann. Den tørkede (MgSO^) eterløsning konsentreres og resten destilleres for å gi N-etyl-2,3-dimetyl-2-isopropylbutanamid med kp 93 - 95°C/1,5 mm, som er farveløs væske som hurtig stivner til et farveløst fast stoff med smp. 38 - 40°C.

EKSEMPEL 33

Fremstilling av N. 2, 3- trimetyl- 2- isopropylbutanamid

Fremgangsmåten ifølge eksempel 32 gjentas, men med bruk av metylamin i stedet for etylamin. N,2,3-trimety1-2-isopropylbutanamid oppnås som er farveløst fast stoff med smp. 58 - 61°C og kp. 83 - 85°C/0,35 mm.

EKSEMPEL 34

Fremstilling av N-(2,3-dimetyl-2-isopropylbutanoyl)-glycin- etylester

Natriumbikarbonat (1,7 g, 0,02 mol), og glycinetylester-hydroklorid (1,4 g, 0,01 mol) løses i vann (10 ml) og en løsning av 2,3-dimetyl-2-isopropylbutanoyl-klorid (1,6 g, 0,009 mol) i eter (10 ml) tilsettes. Blandingen omrøres kraftig ved romtemperatur i 2 timer. Etter 16 timer ved romtemperatur skilles eterlaget fra og tørkes magnesiumsulfat. Fjerning av løsningsmidlet ga en rest av hvitt fast stoff som rekrystalliseres fra eter/petrol- - eter og gir N-(2,3-dimetyl-2-isopropylbutanoyl)glycin-etyl-ester med smp. 74,5 - 75,5°C.

Analyse: Funnet : C: 64,0; H: 10,3; N: 5,9

Beregnet: C: 6 4,2; H: 10,3; N: 5,8%

EKSEMPEL 35

Fremstilling av N-(1,l-dimetyl-2-hydroksyetyl)-2,2-dietvlbutanamid

2,2-dietylbutanoyl-klorid fremstilles fra 2,2-dietyl-butansyre og tionyl-klorid på vanlig måte.

En løsning av dette syreklorid (1,2 g) i eter (30 ml) tilsettes til en omrørt løsning av 2-amino-2-metylpropan-1- 01 (4,0 g) i eter (90 ml). Etter 4 timer vaskes eterløsningen med fortynnet saltsyre og vann, tørkes med magnesiumsulfat og konsentreres. Resten destilleres og gir N-(1,l-dimetyl-^-hydroksyetyl)-2,2-dietylbutanamid med

kp. 113 - 115°C/0,9 mm og smp. 57 - 58°C.

Analyse: Funnet: C:67,5; H: 12,0; N:6,6

Beregnet: C:67,0; H: 11,6; N:6,5

EKSEMPEL 36

Fremstilling av N- etyl- 2- isobutyl- 2, 4- dimetylpentanamid 2- isobut<y>l-2,4-dimet<y>l<p>entanoyl-klorid (kp. 97 - 100°C/16 mm) fremstilles på vanlig måte fra 2-isobutyl-2,4-dimetyl-pentansyre (fremstilt ved alkylering av etyl-cyanid med 2 ekvivalenter isobutylbromid og etterfulgt av hydrolyse)

og tionyl-klorid. En løsning av syrekloridet (1,5 g) i eter (20 ml) tilsettes med omrøring til en løsning av etylamin (5 ml av en 70% løsning i vann) i eter (100 ml). Etter omrøring i 2 timer vaskes eterlaget med fortynnet saltsyre og vann. Det tørkede (MgSO^) eterløsning konsentreres og resten omkrystalliseres fra petroleter (kp.40-60°C) og gir N-etyl-2-isobutyl-2,4-dimetylpentanamid med smp.

71,5 - 72,5°C.

Analyse: Funnet: C: 72,9; H: 12,3; N: 6,9

Beregnet: C: 73,3; H: 12., 8; N: 6,6

EKSEMPEL 37

Fremstilling av N-isopropyl-2-sek.butyl-2,3-dimetylpentanamid

2-sec.butyl-2,3-dimetylpentanoyl-klorid (kp. 118 - 110°C/17 mm) fremstilles på vanlig måte fra 2-sec.butyl-2,3-dimetylpenta-noesyre og tionylklorid. En løsning av dette syreklorid

(2,0 g) i eter (30 ml) tilsettes under omrøring til en løsning av isopropylamin (2,0 g) i eter (100 ml). Etter 16 timer vaskes eterekstraktet med fortynnet saltsyre og vann, tørkes med magnesiumsulfat og konsentreres til et fast hvitt stoff. Dette faste stoff omkrystalliseres fra petroleter (kp. 40 - 60°C9 og gir N-isopropyl-2-sek.butyl-2,3-dimetylpen'tanamin med smp. 74 - 76°C.

Analyse: Funnet C:74,3; H:13,l; N: 6,2

Beregnet C:74,0; H:12,8; N: 6,2%

EKSEMPEL 38

Fremstilling av N-(2-hydroksyetyl)-2-sek-butyl-2,3-dimetvlpentanamid

En løsning av 2-sec.butyl-2,3-dimetylpentanoyl-klorid

(2,0 g) i benzen (10 ml) tilsettes under omrøring til en løsning av etanolamin (2,0 g) i benzen (100 ml).

Etter 16 timer vaskes benzenløsningen med fortynnet saltsyre og vann, tørkes med magnesiumsulfat og konsentreres til å gi en blek gul sirup. Destillasjon av denne sirup ga N-(2-hydroksyetyl)-2-sek.butyl-2,3-dimetylpentanamid med kp. 125 - 130°c/0,0 3 mm, som langsomt størket ved henstand.

Analyse : Funnet : C:68,6; H:ll,6; N:6,3

Beregnet : C:68,2; H:11,8; N:6,l%

Claims

1. Middel til å fremkalle en fysiologisk kuldeeffekt på huden eller slimhinnene av det menneskelige legeme, inneholdende en aktiv forbindelse som stimulerer kuldereceptorene, karakterisert ved at det som aktiv bestanddel inneholder minst en forbindelse med en av formlene (I) eller (II) 4 5 hvori R og R hver for seg er hydrogen, C^-C^ alkyl eller C,- CR hydroksyalkyl med tilsammen høyst 8 .4 5 karbonatomer, idet når R er hydrogen, kan R også være alkylkarboksyalkyl med opptil 4 5 6 karbonatomer, eller R og R utgjør sammen en alkylengruppe med opptil 6 karbonatomer som sammen med amidnitrogenatomet danner en nitrogen-heterocyklisk ring hvor karbonatomkjeden eventuelt er avbrutt av oksygen, R"*", R', R", R'" og R"" er hver for seg hydrogen eller C1-C5 alkyl, og

2 3 R og R er C^-C^ alkyl, idet det forutsettes følgende begrensninger: 12 3

1) R , R og R har tilsammen minst 5 karbonatomer, fortrinnsvis fra 5 til 10 karbonatomer, 1 2 3 2) hvis R er hydrogen, er R C^-C- alkyl og R er 2 3 C^-C^ alkyl og minst en av gruppene R og R er forgrenet, fortrinnsvis i a - eller 3 -posisjon i forhold til karbonatomet merket (x) i formel (I), 3) R', R", R'" og R"" har tilsammen 1-8 karbonatomer, og 4) minst en av gruppene R', R", R'"og R"" er hydrogen, eller hvis R' og R"" begge er hydrogen og R'"er metyl, er R" metyl, etyl, n-propyl, rettkjedet eller forgrenet butyl eller amyl.

2. Middel som angitt i krav 1, karakterisert ved at det inneholder en 12 3 av forbindelsene med formel (I) hvori R , R og R hver er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, og/eller en forbindelse med formel (II) hvor en av gruppene R' og R" er hydrogen, mens den annen er alkyl, idet en eller begge gruppene R'"og R"" er hydrogen.