NO146889B

NO146889B - Forhengskinneglider

Info

Publication number: NO146889B
Application number: NO781162A
Authority: NO
Inventors: Karl Rafeld
Original assignee: Rafeld Cech Karin
Priority date: 1977-04-04
Filing date: 1978-04-03
Publication date: 1982-09-20
Also published as: NL7803488A; FR2386294A1; ES235491Y; NO781162L; CH628229A5; GB1583125A; IT1111170B; NO146889C; JPS541160A; DK146378A; US4196494A; ES235491U; IT7821874A0

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av antivirus-aktive acylerte s-triaziner.

Det er funnet at visse typer av triaziner viser en antivirusaktivitet hos mus

overfor Lee and Graw influensastammer

type B.

Det er funnet at produkter med den følgende formel

X er S eller O og R,, er hydrogen eller car-boxylaverealkylgrupper, er særlig aktive,

men viser en viss kronisk giftighet.

Det er nå funnet at bis-acylerte produkter har mindre giftighet etter oral administrasjon, mens anti-virusaktiviteten

forblir uforandret.

Imidlertid er det funnet at acyleringen ikke er et generelt middel for å eliminere giftighet hos denne art triaziner med antivirusaktivitet.

F. eks.: I forbindelse med følgende formel

som er mere giftige enn forbindelser som inneholder difenyleter eller difenyltioeter, er bis-acetyleringen ikke tilstrekkelig til å redusere giftigheten til nivåer som tolere-res for klinisk anvendelse. De acylerte produkter ifølge nærvær-ende oppfinnelse med en generell formel

X er S eller O og R3 er hydrogen eller car-boxylaverealkylgrupper, og R, og R2 er like eller forskjellige og betegner en lavere alkyl- eller fenylrest, kan oppnåes ved at forbindelsen med den generelle formel (I) omsettes med acylerende midler eventuelt i to suksessive trinn med enten identiske eller forskjellige acylerende midler. Som acyleringsmiddel anvendes eddiksyreanhydrid i nærvær av et oppløsningsmiddel, hvilket fører til et monoacetylderivat, ved overskudd av eddiksyreanhydrid uten opp-løsningsmiddel oppnåes di-acetylderivater, og ved å anvende forskjellige anhydrider oppnåes blandede acylerte produkter.

Det første acyliske residuet bindes til

hydrogenet til aminogruppen i stilling 4.

Det annet acyliske residuet binder seg

til nitrogenet i stilling 2.

De følgende tall (1, 2, 3 og 4) viser for-skjellene i giftighet som eksisterer mellom de to produkter (III og IV) med følgende formler:

Tabellene 1 og 2 viser antivirusaktiviteten for Lee and Craw influensastammer type B med produktet (IV) ved forskjellige infeksjonsdoser. Antivirusaktiviteten ble fastslått ved dødelighetsdifferansene mellom to grupper mus behandlet og ikke behandlet (hver gruppe besto av 15 dyr) og

ved differansene i lungevekt mellom de samme grupper dyr.

Musene ble infisert med minskende doser av de to virusstammer (EID = egg-infeksjonsdoser).

Administrasjon av produktet til dyrene ble begynt 24 timer før injisering.

Oppfinnelsen illustreres av de følgende eksempler.

Eksempel 1.

61 g o-fenoxy-fenyl-biguanid hydro-klorid og 14 g H . COO . Na tilbakeløpsbe-handles i 5 timer i 250 ml H . COOH, av-kjøles derpå og gjøres alkalisk med 20 pst. NaOH. Krystallisasjon fra 95 pst. alkohol resulterer i 2-(N-o-fenoxy-fenyl)amino-4-amino-l,3,5-triazin (smeltepunkt 175— 176° C). 15 g 2-(N-o-fenoxy-fenyl)amino-4-amino-l,3,5-triazin og 11,1 ml eddiksyreanhydrid tilbakeløpsbehandles i 6 timer i 150 ml benzen, fordampes derpå til tørrhet i vakuum. Residuet vaskes med ether. Krystallisasjon fra isopropylalkohol gir 2-(N-o-fenoxy-f enyl) amino-4- (N-acetyl) - amino-l,3,5-(triazin) (smeltepunkt 173— 175° C).

16, 8 g 2-(N-o-fenoxy-fenyl)-amino-4-amino-l,3,5-triazin tilbakeløpsbehandles i 6 timer med 30 ml eddiksyreanhydrid, av-kjøles derpå til -=- 10° C. Oppløsningen be-handles med vann og filtreres derpå. Bunnfallet vaskes med ether og krystalliseres fra isopropylalkohol og gir 2-(N-o-

fenoxy-fenyl-N-acetyl) amino-4- (N-acetyl) -amino-l,3,5-triazin (smeltepunkt 165—167° C).

Eksempel 2.

11,3 g p-difenylsulfid-biguanid hydro-klorid og 2,2 g H.COO.Na tilbakeløpsbe-handles i 5 timer i 75 ml H . COOH, av-kjøles derpå og gjøres alkalisk med 20 pst. NaOH. Krystallisasjon fra fortynnet alkohol gir 2-(N-p-difenylsulfid)amino-4-amino-l,3,5-triazin (smeltepunkt 203— 204° C). 5 g 2-(N-p-dif enylsulf id)-amino-4-(N-acetyl)amino-l,3,5-triazin tilbakeløpsbe-handles i 10 timer i 20 ml eddiksyreanhydrid, avkjøles derpå og helles i vann. Krystallisasjon fra fortynnet dioxan gir 2-(N-p-difenylsulfid-N-acetyl) -amino-4- (N-acetyl)amino-l,3,5-triazin (smeltepunkt 172° C).

Eksempel 3.

10 g o-[(p-carboxymethyl-fenoxy)-fenyl]-amino oppløst i 50 ml ethylalkohol tilbakeløpsbehandles med 6,8 g amino-diklor-s-triazin og 2 g natriumcarbonat i 5 timer, avkjøles derpå og filtreres. Krystallisasjon av bunnfallet fra methanol gir 2 (N-o- [ (p-carboxymethyl-f enoxy) - f enyl]) -amino-4-amino-6-klor-l,3,5-triazin (I) (smeltepunkt 185° C). 45 g (I) oppløst i 250 ml vannfritt dioxan tilsettes 10 g triethylamin, 6 g eddik-syre, 5 g palladium på trekull og reduseres ved 50° og gir 2-(N-o-[(p-carboxy-methyl-fenoxy)-fenyl])-amino-4-amino-l,3,5-triazin (II (smeltepunkt 135° C). 10 g (II) oppløses i 30 ml eddiksyreanhydrid, tilsettes 4 g smeltet natriumacetat og tilbakeløpsbehandles i 6 timer og helles derpå på is. Krystallisasjon fra 95 pst. ethanol gir et produkt som tilsvarer di-acetat (smeltepunkt 178—180° C).

Eksempel 4.

8,1 g 2-(N-o-fenoxy-fenyl)amino-4-amino-l,3,5-triazin og 26,3 g bensoesyre-anhydrid tilbakeløpsbehandles i 10 timer i 160 ml benzen og fordampes til tørrhet i vakuum. Krystallisasjon av residuet fra aceton gir 2-(N-o-fenoxy-fenyl)-amino-4-(N-bensoyl)amino-l,3,5-triazin (smeltepunkt 180° C).

4 g 2-(N-o-f enoxy-f enyl) amino-4-(N-bensoyl)amino-l,3,5-triazin og 5,7 ml eddiksyreanhydrid tilbakeløpsbehandles i 10 timer i 80 ml benzen, fordampes derpå til tørrhet i vakuum. Krystallisasjon av residuet fra ethylalkohol gir 2-(N-o-fenoxy-fenyl-N-acetyl) amino-4- (N-bensoyl) -

amino-l,3,5-triazin (smeltepunkt 175— 176° C).

Eksempel 5.

58 g p-fenoxy-fenyl-biguanid HC1 og 12,9 g HCOONa tilbakeløpsbehandles i 5 timer i 240 ml HCOOH. Blandingen avkjø-les, gjøres alkalisk med 20 pst. NaOH og krystalliseres fra dioxan og gir 2-(N-p-fenoxy-fenyl)amino-4-amino-l,3,5-triazin (smeltepunkt 233—235° C). 30 g 2-(N-p-f enoxy-f enyl) amino-4-amino-l,3,5-triazin og 22 ml eddiksyreanhydrid tilbakeløpsbehandles i 12 timer i 150 ml iseddiksyre. Oppløsningen avkjøles, helles i vann, og bunnfallet krystalliseres fra fortynnet dioxan og gir 2-(N-p-fenoxy-f enyl) amino-4- (N-acetyl) -amino-1,3,5-triazin (smeltepunkt 223° C). 15 g 2-(N-p-f enoxy-f enyl) amino-4-(N-acetyl)amino-l,3,5-triazin tilbakeløpsbe-handles i 6 timer i 45 ml eddiksyreanhydrid. Oppløsningen avkjøles til -=- 10° og det oppnådde bunnfall filtreres fra, vaskes med ether og krystalliseres fra 99,9 pst. ethanol og gir 2-(N-p-f enoxy-f enyl-N-acetyl)-amino-4- (N-acetyl) amino-l,3,5-triazin (smeltepunkt 150—151° C).

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av antivirusaktive acylerte triaziner med den generelle formel:

X er S eller O og R., er hydrogen eller car-1 boxylaverealkylgrupper, og R, og R, er like eller forskjellige og betegner en lavere alkyl- eller fenylrest, karakterisert ved at forbindelsen med den generelle formel: hvor R har den ovenfor angitte betydning, omsettes med egnede acylerende midler, eventuelt i to suksessive trinn med enten identiske eller forskjellige acylerende midler.