NO140139B - Smoereoljeblandinger med oksydasjonsinhibitor - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av furfurylmercaptopyridin-1-oxyder som er anti-pathogenaktive.

Foreliggende oppfinnelse vedrører

fremstillingen av nye og nyttige anti-pathogene midler. Mer spesielt vedrører den fremstillingen av furfurylmercaptopyridin-1-oxyder med den generelle formel

hvor R betyr H eller NO,., og disse forbin-delsers sure addisjonssalter. Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen fremstilles ved at a) en forbindelse med den generelle formel hvor X betyr halogen og R har den ovenfor nevnte betydning, omsettes med 2-mercapto-pyridin-l-oxyd ved temperaturer mellom 50 og 100° C, eller b) en forbindelse med den generelle formel

hvor R har den ovenfor nevnte betyd-

ning, omsettes med 2-halogenpyridin-1-oxyd, eller

c) en forbindelse med formel II omsettes ved en pK, -verdi større enn 4,74 med

et syreaddisjonssalt av 2-(2'-imidazolinylmercapto)-pyridin-l-oxyd ved en reaksjonstemperatur mellom 0 og 50°C, hvoretter, om'ønskes, de sure addisjonssalter fremstilles på i og for seg kjent måte.

Reaksjonen utføres i en lavere alka-nol eller ketonoppløsningsmidler som inneholder opp til 9 carbonatomer. Det skal f. eks. nevnes methan, ethanol, propanol, iso-butanol, n-pentanol, aceton, methylisopro-pylketon eller n-dibutylketon. Som følge av deres høye oppløsningsevne er det ofte fordelaktig, skjønt ikke nødvendig å tilsette opp til 20 pst. dimethylformamid eller dimethylsulfoxyd til de ovennevnte oppløsningsmidler, for å medvirke til å bringe de reagerende stoffer i oppløsning. Reaksjonen utføres generelt ved reaksjon av omtrent ekvimolare mengder av de

reagerende stoffer. Et overskudd, f. eks.

opp til et 20 pst.'s moloverskudd av et av de reagerende stoffer, kan anvendes, men

er ikke nødvendig. Reaksjonen bevirkes ved å holde de reagerende stoffer i det valgte oppløsningsmiddel eller oppløsningsmid-delblanding ved en temperatur av fra ca. 50° C til ca. 100° C, i en periode av fra ca. 1 til ca. 20 timer. Ved den foretrukne arbeidsmåte er reaksjonstemperaturen fra 50 til 80° C, da det over 80° C kan fore-

ligge en tendens til at forbindelsene blir spaltet. Produktet isoleres ved å fjerne mesteparten av oppløsningsmidlet i vakuum i en inert atmosfære, f. eks. nitrogen, og utfellingen gjenvinnes. Blandingen skal ikke fordampes til tørrhet uten i en: inert atmosfære, da den kan bli spaltet med voldsomhet.

Tilstedeværelsen av nitrogruppen i 5-stillingen i furfurylhalogenidet øker i vesentlig grad aktiviteten av halogenatomet. Det er derfor generelt mulig å utføre reaksjonen mellom pyridin-l-oxydet og nitro-furfurylhalogenidet under mildere forhold, enn når det ikke er til stede noen nitro-gruppe.

En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av de verdifulle produkter i henhold til oppfinnelsen, går ut på at man lar reaksjonsproduktet av 2-halogenpyridin-l-oxydet og imidazolin-2-thionet, dvs. 2-(2'-imidazolinylmercapto)-pyridin-l-oxyd-hydrohalogenid, reagere med et furfuryl-halogenid eller nitrofurfurylhalogenid, i hvilket halogenatomet har en atomvekt som er større enn 19. Reaksjonen utføres i nærvær av en svak base, dvs. en som har en pKb-verdi av ikke mindre enn 4,74 i vandig oppløsning. Dette er en overordent-lig verdifull og uventet oppdagelse, ikke bare fordi den muliggjør elmineringen av et arbeidstrinn, men også fordi reaksjonen kan utføres ved en lavere temperatur (fra ca. 0° C til ca. 50° C) enn det kreves for reaksjonen mellom 2-mercaptopyridin-1-oxyd og det utvalgte furfyrylhalogenid som således i utpreget grad nedsetter muligheten for bireaksjoner. En ytterligere fordel ved reaksjonen er at produktet kry-stalliserer ut av oppløsningen etter som det dannes, og kan utvinnes med gode ut-bytter med en bemerkelsesverdig høy kva-litet av produktet ved en enkel filtrering. Andre syreaddisjonssalter som kan tjene som utgangsforbindelse fremstilles fra hy-drohalogenidet ved først å omdanne hy-drohalogenidet til den frie base og der-etter å regenerere et nytt syreaddisjonssalt i overensstemmelse med vanlige fremgangsmåter.

Ved utførelsen av reaksjonen opptas et 2-(2'-imidazolinylmercapto)-pyridin-l-oxydsyreaddisjonssalt, vanligvis et hydrohalogenid, i et lavere alkanoloppløsnings-middel som inneholder det valgte furfuryl-halogenid, og det tilsettes et alkalisk reagens mens temperaturen holdes mellom ca. 0° C og ca. 50° C. Reaksjonstiden er ikke av kritisk betydning, men for å sikre en fullstendig reaksjon omrøres blandingen fra ca. en halv til ca. seks timer. Produktet dannes og utfelles under reaksjons-perioden. Det kan utvinnes ved filtrering. Om ønskes kan det omkrystalliseres, f. eks. ved oppløsning i iseddik, som derpå for-tynnes med vann og avkjøles.

Passende oppløsningsmidler omfatter alkanoler som inneholder opp til fem carbonatomer. Methanol foretrekkes, men andre oppløsningsmidler som f. eks. dimethylsulfoxyd eller dimethylformamid kan også anvendes. Blandinger av oppløsnings-midler kan anvendes. Tilstedeværelsen av vann, f. eks. det som kreves for å oppløse basen, er ikke skadelig.

Typiske svake baser som kan anvendes, omfatter ammoniumhydroxyd, triethylamin og andre nitrogenholdige baser og salter som i vandig oppløsning hydroly-serer så at det dannes alkaliske oppløs-ninger. Det skal som eksempel nevnes cal-ciumcarbonat, bariumcarbonat og natriumbicarbonat. Anorganiske baser som cal-ciumhydroxyd, bariumhydroxyd og calsi-umoxyd kan også anvendes. Den foretrukne mengde av det alkaliske reagens er den mengde som kreves for å nøytralisere syreaddisjonssaltet. Det kan anvendes et svakt overskudd, men det er å foretrekke ikke å tilsette mer enn et 10 pst.'s moloverskudd, særlig hvis det anvendes et nitrofurfurylhalogenid. Dette medvirker til å nedsette muligheten for uheldige bireaksjoner. Basen kan tilsettes direkte eller i oppløsning. Hvis således natriumbicarbonat anvendes, kan det tilsettes i fast form, i vandig oppløsning eller i vandig alkanoloppløsning.

Por å sikre den mest effektive utnyt-telse av hvert av de reagerende stoffer anvendes ekvimolare mengder. Et lite moloverskudd, f. eks. opp til et 10 pst.'s moloverskudd av ett av de reagerende stoffer, kan også anvendes.

Den foretrukne temperatur er romtemperatur, dvs. fra ca. 20 til ca. 30° C. Den foretrukne tid er ca. 1 til 2 timer, skjønt tiden ikke er av kritisk betydning, da noe av produktet dannes nesten umid-delbart når de reagerende stoffer blandes.

Oppsummeres det foran anførte, går den alternative fremgangsmåte for fremstillingen av de verdifulle forbindelser i henhold til oppfinnelsen ut på at det tilsettes opp til et 1 pst.'s moloverskudd av et alkalisk reagens med en pK,-verdi stør-re enn 4,74 i vandig oppløsning til en re-aksjonsblanding av et syreaddisj onssalt av 2- (2'-imidazolinylmercapto) -pyridin-1-oxyd og en forbindelse utvalgt fra grup-pert bestående av nitrofurfurylhalogenider og 5-nitrofurfurylhalogenider, i hvilke ha-logenet har en atomvekt større enn 19, i et oppløsningsmiddelsystem bestående av alkanoler som inneholder opp til 5 carbonatomer, dimethylsulfonoxyd, dimethylformamid og blandinger av disse, mens temperaturen holdes mellom ca. 0° C og 50° C, idet det anvendes opp til et 10 pst.'s moloverskudd av ett av de reagerende stoffer. Det foretrukne syreaddisj onssalt er et hydroklorid. Det foretrukne furfurylhalo-genid er et bromid, fordi det er mer sta-bilt enn jodidet og mer reaktivt enn kloridet.

Identiteten av halogenatomet på fur-furylforbindelsen er av liten betydning, skjønt det generelt foretrekkes å anvende et furfurylklorid, -bromid eller -jodid, da disse halogenatomer er kjent å være mer reaktive for den her anvendte type av reaksjon enn fluoratomet.

Syreaddisj onssalter av de frie baser skal omfattes, innenfor oppfinnelsens ram-me. For farmasøytiske øyemed skal syreaddisj onssaltene naturligvis være farma-søytisk aksepterbare. Typisk farmasøytisk aksepterbare syreaddisj onssalter omfatter bromidet, kloridet, sulfatet, fosfatet og citratet. Farmasøytisk ikke anvendbare syreaddisj onssalter kan anvendes for rens-ning av forbindelsen ifølge oppfinnelsen. F. eks. kan forbindelsen omdannes til et farmasøytisk ikke anvendbart syreaddisj onssalt som fluorid. Dette salt kan omkrystalliseres fra et passende oppløsnings-middel og derpå overføres til den rensete frie base. Også visse syreaddisj onssalter kan, skjønt de ikke er farmasøytisk anvendbare, anvendes for landbruksformål.

Saltene kan fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter for fagfolk. F. eks. kan den frie base opptas i et ikke-polart organisk oppløsningsmiddel som f. eks. ether, hydrocarbon eller halogenerte hy-drocarbonoppløsningsmidler, innbefattet carbontetraklorid eller hexan. Blandingen bringes derpå i kontakt med syren, f. eks. ved å la hydrogenklorid, hydrogenbromid eller' hydrogenj odid boble inn i blandingen elTer ved å omrøre blandingen i nærvær av konsentrert svovelsyre, fosforsyre eller en annen syre. Syreaddisj onssaltet er vanligvis nesten fullstendig uoppløselig i opp-1'øsningsmidlet. Det vil derfor felles ut og kan oppsamles ved filtrering. Alternativt kan oppløsningsmidlet fjernes ved destil-lasjon i vakuum for å gi det ønskete-produkt som et residuum.

De frie baser i henhold' til oppfinnelsen

jkan også fremstilles ved andre fremgangs-jmåter. F. eks. kan man la 2-mercapto-Imethylfuran reagere med et 2-halogen-'pyridin-l-oxyd som f. eks. 2-brompyridin-1-oxyd.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen oppviser en meget høy aktivitet like 'overfor et stort antall forskjellige patho-<I>gene microorganismer, innbefattet phyto-'pathogene organismer og slike som man j vet er årsaken til mange sykdommer som både dyr og mennesker utsettes for.

j I den følgende tabell er oppført mini-Imums innhibitorkonsentrasj on (mik) i Imicrogram pr. milliliter (mcg/ml) av 2-! (5-nitro-2-furfurylmercapto)-pyridin-'1-oxyd like overfor visse av disse organismer.

Lignende resultater oppnåes med de-nitroforbindelsen ifølge oppfinnelsen og med de farmasøytisk anvendbare syreaddisj onssalter av begge de frie baser. F. eks. er mik av 2-(2'-furfurylmercapto)-pyridin-l-oxyd like overfor Pityrosporum ovale Traub bare 12,5 mcg/ml. Mik av den samme forbindelse like overfor Mycobac-terium berolinense er < 0,78 mcg/ml.

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan anvendes for behandling av et stort antall pathogene tilstander hos planter og dyr. Forbindelsen, 2-(5'-nitro-2'-furfurylmercapto)-pyridin-l-oxyd, kan f. eks. anvendes ved behandling av overflate-eller hudmykose. Overflatemykose eller ringorm er en sykdom hos mennesker og husdyr. Det er en soppinfeksj on som vanligvis skyldes Microsporum audouini og/ eller Trichophyton rubrum. Infeksjonen finner vanligvis sted i et dyr som er mot-tagelig for sykdommen etter at det har funnet sted en eller annen skade på den ytre hud, f. eks. en rift eller lignende. Som det fremgår av navnet spres infeksjonen på en sirkelformet eller ringlignende måte fra det primære sted og blir gradvis større etter som huden ved periferien av dette sted blir angrepet. Håret er vanligvis tørt, huden er skallaktig og hårene brekkes av nær huden.

Ved behandlingen av overflatemykose avklippes først håret rundt det sirkelforme-te syke sted med en saks og fjernes derpå ned til hudlaget med en barberkniv. Ste-det vaskes derpå og det aktive middel på-føres enten direkte eller i form av et te-rapeutisk preparat under anvendelse av de vanlige farmaseutisk anvendbare for-tynningsmidler og hjelpemidler.

Ved et spesielt eksempel ble et antall hunder som var infisert med ringormen, behandlet ved påføring av en salve på vaselinbasis og som inneholdt 1 vektspro-sent av 2-(5'-nitro-2'-furfurylmercapto)-pyridin-l-oxyd på det angrepne sted. Før behandlingen var store områder av huden betent og dekket med en skjellaktig skor-pe. Deler av det betente sted utsondret puss. Etter behandling i to uker var det skjellaktig vev forsvunnet og utsondrin-gen var ikke lenger synlig og betennelsen var avtatt i en vesentlig grad.

De følgende eksempler er anført for å klargjøre oppfinnelsen.

Eksempel 1

2-( 5'- nitro- 2'- furfurylmercapto) -

pyridin- l- oxyd

En totalmengde av 48 g 5-nitro-furfurylklorid ble tilsatt dråpevis under om-røring til 38 g 2-mercaptopyridin-l-oxyd oppløst i 500 ml aceton under tilbakeløps-behandling. Etter en tilbakeløpsperiode av 4 timer ble tre fjerdedeler av oppløsnings-midlet fordampet under nitrogen. Det ut-felte faste stoff ble filtrert i 12 timer ved romtemperatur. Etter tørking veiet det 45,9 g. Ytterligere 9 g ble gjenvunnet fra filtratet. Det rå produkt ble spaltet ved 160—165° C. Omkrystallisering fra ethanol økte spaltningspunktet til 175° C.

Analyse:

Beregnet for C10H6N:O4S: 47,57 pst C,

3,20 pst. H. 11,11 pst. N.

Funnet: 47,49 pst. C. 3,23 pst. H. 10,88 pst. N.

Eksempel 2

2- ( 2'- f urfurylmercapto) - pyridin- l- oxyd En blanding som inneholdt 10 g fur-furylbromid og en ekvimolar mengde av 2 mercaptopyridin-l-oxyd i 250 ml ethanol ble holdt ved 50° C i 20 timer. Ved slutten av denne tid ble volumet redusert til 50 ml i vakuum under nitrogen og det ønskede produkt som utfeltes, ble gjenvunnet ved filtrering.

Eksempel 3

2- ( 2'- f urfurylmercapto) - pyridin- l- oxyd En totalmengde av 10 g furfurylj odid og et 20 pst.'s moloverskudd av 2-mercapto-pyridin-l-oxyd i en oppløsningsmiddel-

blanding bestående av 200 ml di-n-butyl-keton og 40 ml dimethylformamid ble holdt ved 100° C i 1 time. Volumet ble derpå redusert til et total av 50 ml ved inndampning av oppløsningsmidlet i vakuum under nitrogen. Det ønskede produkt utf eltes og ble gjenvunnet ved filtrering.

Eksempel 4

2- ( 5'- nitro- 2'- f urfurylmercapto ) -

pyridin- l- oxyd

En totalmengde av 15 g 5-nitrofur-f urylj odid og en ekvimolar mengde 2-mercaptopyridin-l-oxyd i 200 ml amylakohol som inneholdt 40 ml dimethylsulfoxyd ble holdt ved 50° C i 10 timer. Volumet ble derpå redusert til 50 ml ved fordampning under nitrogen. Det ønskede produkt ble utf elt og gjenvunnet ved filtrering.

Eksempel 5

2-( 2'- furfurylmercapto)- pyridin- l- oxyd En totalmengde av 10 g 2-mercapto-methylfuran ble oppløst i 150 ml natrium-ethoxydoppløsning fremstilt fra 5,7 g na-trium. Til denne blanding ble det tilsatt 22 g 2-brompyridin-l-oxyd-hydrobromid.

Blandingen ble behandlet under tilbakeløp i 2 timer og derpå fikk den anledning til å henstå ved romtemperatur i 72 timer. Det ble ansyret svakt med iseddiksyre og derpå inndampet til tørrhet i vakuum. Re-siduet ble ekstrahert med varm acetonitril, ekstrakten konsentrert til tørrhet og det rå produkt omkrystallisert fra kloroform-benzen for å gi et utbytte av 9,2 g av et hvitt krystallinsk materiale, smp. 147—148° C. Ultrafiolette absorpsjonsmaksima fore-kom ved 241 og 310, en skulder ved 265 og et minimum ved 296 mjj..

Eksempel 6

2- ( 5'- nitro- 2'- f urfurylmercapto) -

pyridin- l- oxyd

En totalmengde av 48 g 5-nitrofur-furylfluorid ble tilsatt dråpevis under om-røring til 38 g 2-mercaptopyridin-l-oxyd oppløst i 500 ml aceton under tilbakeløps-behandling. Etter en tilbakeløpsperiode av 4 timer ble tre fjerdedeler av oppløsnings-midlet fordampet under nitrogen. Det ut-felte faste stoff ble filtrert i 12 timer ved romtemperatur. Etter tørking veiet det 45,9 g. Ytterligere 9 g ble gjenvunnet fra filtratet. Det rå produkt ble spaltet ved 160 til 165° C. Omkrystallisering fra ethanol øket spaltningspunktet til 175° C.

Eksempel 7

2-( 5'- nitro- 2'- f urfurylmercapto) -

pyridin- l- oxyd

En blanding av 464 g 2-(2'-imidazolinylmercapto) -pyridin-1 -oxydhydroklo-rid og 325,5 g 5-nitrofurfyrylklo-rid i 3350 ml methanol ble holdt ved en temperatur av mellom 20 og, 36° C under tilsetning av 269 ml konsentrert ammoniumhydroxyd. Blandingen ble omrørt i en. time hvorunder det ønskete produkt ble utfelt. Det ble gjenvunnet ved filtrering, vasket med methanol og tørket. Utbyttet av produktet som smeltet ved 173,5—174° C /(spaltning) var 69,2 pst. av det teoretiske.

Eksempel 8

2-( 2'- f urfurylmercapto ) - pyridin- l- oxyd En blanding av 1 mol 2-(2'-imidazolinylmercapto) -pyridin-1 -oxydhydro-bromid og 1,1 mol furfurylj.odid ble opptatt i 3 liter methanol og holdt ved 0° C under tilsetning av en ekvimolar mengde av na-triumcarbonat i 10 pst.s' vandig oppløs-ning. Blandingen ble omrørt i seks timer ved denne temperatur og det ønskede produkt gjenvunnet ved filtrering.

Eksempel 9

2-( 5'- nitro- 2'- f urfurylmercapto)-pyridin- l- oxyd

En blanding av 1 mol 2-(2'-imidazolinylmercapto)-pyridin-1-oxydsvovel-syresalt og en ekvimolar mengde av 5-ni-trofurfurylbromid ble opptatt i 3 liter av en 1 : 1 blanding av dimethylsulfoxyd og n-pentanol og holdt ved 50° C under tilsetning av 1 pst.'s overskudd av fast calcium-carbonat. Blandingen ble omrørt i en halv time ved denne temperatur og det ønskede produkt ble gjenvunnet ved filtrering etter kjiøling til ca. 5>° C.

Eksempel 10

2-( 2'- furfury Imercapto) - pyridin - 1- oxyd

En blanding av 1 mol 2-(2'-imidazo-liny Imercapto)-pyridin- 1-oxydsalpeter-syresalt og en ekvimolar mengde furfurylklorid ble opptatt i 3 liter ethanol og holdt ved 25—30° C under tilsetning av en ekvimolar mengde fast natriumbicarbonat. Blandingen ble omrørt i en halv time ved denne temperatur og det ønskede produkt gjenvunnet ved filtrering.

Eksempel 11

2-( 5'- nitro- 2'- f urfurylmercapto ) -

pyridin- l- oxyd

En blanding av 1 mol 2-(2'-imidazolinylmercapto)-pyridin-l-oxydfosfor-syresalt og en ekvimolar mengde 5-nitro-furfurylbromid ble opptatt i 3 liter di-1 methylformamid og holdt ved 20—30° C under tilsetning av en ekvimolar mengde triethylamin. Blandingen ble omrørt i to timer ved denne temperatur og det ønskede produkt ble gjenvunnet ved filtrering.

Eksempel 12

2-( 5'- nitro- 2'- furfurylmercapto) -

pyridin- l- oxyd

En blanding av 1 mol 2-(2'-imldazo-liny Imercapto) -pyridin- l-oxydhydro-klorid og en ekvimolar mengde 5-nitro-furfurylbromid ble opptatt i 3 liter propanol og holdt ved 20—30° C under tilsetning av et 1 pst.'s overskudd av konsentrert ammoniumhydroxyd. Blandingen ble om-rørt i tre timer ved denne temperatur og det ønskede produkt gjenvunnet ved filtrering.

Eksempel 13

Fremstilling av sure addisjonssalter

2- (5'-nitro-2'-furfury Imercapto) - pyridin-1-oxyd-hydrobromid ble fremstilt ved å oppta en totalmengde av 5 gram 2-(5'-nitro-2'-f urfurylmercapto)-pyridin-l-oxyd i 100' ml ethylenklorid og bob-ling. av vannfritt hydrogenbromid i en langsom strøm gjennom blandingen i løpet av to timer ved omtrent 25° C. Det ønskede produkt ble dannet og gjenvunnet ved filtrering.

2- (2'-f urfurylmercapto) -pyridin-1-oxydsulfat ble fremstilt ved å oppta en totalmengde av 10 gram 2-(2'-furfurylmercapto)-pyridin-l-oxyd i 150 ml ether og tilsetning av en ekvimolar mengde konsentrert svovelsyre. Blandingen ble om-rørt i to timer ved omtrent 25° C og det faste produkt fjernet i vakuum for å gi det ønskede produkt et residuum.

Andre sure addisj onssalter omfattende

hydrokloridet, hydrojodidet, fosfatet, citratet og fluoridet ble fremstilt på lignende måte.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av

   forbindelser, egnet som anti-pathogene midler, med den generelle formel: hvor R betyr H eller N02, og disse forbin-delsers sure addisj onssalter, karakterisert ved at a) en forbindelse med den generelle formel hvor X betyr halogen og R har den ovenfor nevnte betydning, omsettes med 2-mercapto-pyridin-l-oxyd ved temperaturer mellom 50 og 100° C, eller b) en forbindelse med den generelle formel hvor R har den ovenfor nevnte betydning, omsettes med 2-halogenpyri-din-l-oxyd, eller c) en forbindelse med formel II omsettes ved en pKh-verdi større enn 4,74 med et syreaddisj onssalt av 2-(2'-imidazolinylmercapto) -pyridin-1 - oxyd ved en reaksj onstemperatur mellom 0 og 50° C, hvoretter, om ønskes, de sure addisj onssalter fremstilles på i og for seg kjent måte.