NO139557B - Fremgangsmaate til fremstilling av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre Download PDFInfo
- Publication number
- NO139557B NO139557B NO731509A NO150973A NO139557B NO 139557 B NO139557 B NO 139557B NO 731509 A NO731509 A NO 731509A NO 150973 A NO150973 A NO 150973A NO 139557 B NO139557 B NO 139557B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methoxy
- propionic acid
- naphthyl
- cinchonidine
- salt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 claims description 42
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 23
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 13
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-2-naphthalenyl)propanoic acid Chemical compound C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 10
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 8
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N furfuryl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CO1 XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 methyl iodide Chemical class 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIWUKEYIRIRTPP-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexan-1-ol Chemical compound CCCCC(CC)CO YIWUKEYIRIRTPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDFAOUQQXJIZDG-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane-1-thiol Chemical compound CC(C)CS BDFAOUQQXJIZDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-M 2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoate Chemical compound C1=C(C(C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VIBOGIYPPWLDTI-UHFFFAOYSA-N 2-naphthylacetic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(CC(=O)O)=CC=C21 VIBOGIYPPWLDTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWEWNTJADCWFRP-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(3-methylbutylsulfanyl)butane Chemical compound CC(C)CCSCCC(C)C JWEWNTJADCWFRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- BTGRAWJCKBQKAO-UHFFFAOYSA-N adiponitrile Chemical compound N#CCCCCC#N BTGRAWJCKBQKAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical class O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en forbedret fremgangsmåte til fremstilling av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre ved spalting av racemisk 2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre med cinkonidin.
Tidligere ble 2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre spaltet ved hjelp av cinkonidin ved en prosess som krevdre flere ut-krystallisasjoner i en lavere alkohol, slik som metanol. Både på grunn av den tid og de utgifter som medgikk for denne ganske krevende fremgangsmåte, har det vært ønskelig med en fremgangsmåte hvor både kvalitet og kvantitet kunne forbedres. Det er således hensikten ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en forbedret fremgangsmåte ved spalting av blandinger av d- og £-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre slik at man får fremstilt blandinger som inneholder mer av d-isomeren, og denne fremgangsmåte omfatter et enkelt utkrystallisasjonstrinn samtidig som man får forbedret kvaliteten og et forbedret utbytte.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således tilveie-bragt en fremgangsmåte til fremstilling av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre ved spalting av racemisk 2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre med cinkonidin omfattende
(a) fremstilling av en blanding av cinkonidin, en base med en pKa-verdi på over 8 og mindre enn 12, racemisk 2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre og et inert organisk oppløsnings-middel hvori de således dannede salter av d- og £-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyren er oppløselig, men hvor oppløseligheten av saltene av d- og £-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre med basen med pKa-verdi over 8 og mindre enn 12 er større enn opp-løseligheten av cinkonidinsaltene av d- og £-2-(6-metoksy-2-
naftyl)-propionsyren og hvor oppløseligheten av cinkonidinsaltet av H- 2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre er større en oppløselig-heten av cinkonidinsaltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propion- - syre, idet molforholdet mellom cinkonidin og base med pKa-verdi større enn 8 og mindre enn 12 er fra 2:3 til 3:2, og (b) krystallisering av saltene fra blandingen under oppnåelse av et saltprodukt som er anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyresaltet ay cinkonidin,
og denne fremgangsmåte er kjennetegnet ved at det som base med en pKa-verdi større enn 8 og mindre enn 12 anvendes et alkali-metallhydroksyd eller alkalimetallkarbonat.
2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre og metoder for dens fremstilling er beskrevet i de norske patenter nr. 126.859, 128.606 og 129.566. En av metodene omfatter omsetning av 1-halogen-2-metoksynaftalen med acetylklorid i nitrobenzen i nærvær av 3 mol ekvivalenter aluminiumklorid for å frembringe det tilsvarende 5-halogen-6-metoksy-2-acetylnaftalen-derivatet.
Dette derivat oppvarmes med morfolin i nærvær av svovel til 150°C, og det resulterende produkt oppvarmes under tilbakeløp med konsentrert saltsyre for å tilveiebringe det tilsvarende 2-naftyleddiksyre-derivatet. Den sistnevnte forbindelse for-estres ved å omsette den med en alkohol i nærvær av bortrifluorid, og esteren behandles med et alkalimetallhydrid i et eter-opp-løsningsmiddel og deretter med et alkylhalogenid, som f.eks. metyljodid, for å tilveiebringe det tilsvarende 2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionat. Dette hydrolyseres - f.eks. i en vandig basisk oppløsning - for å tilveiebringe den tilsvarende 2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre.
Det inerte organiske oppløsningsmiddel som anvendes i foreliggende fremgangsmåte kan være ethvert inert organisk oppløsningsmiddel hvor cinkonidinsaltet av 8,-2- (6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre og uorganiske basesalter av 2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre er oppløselige. Eksempler på slike opp-løsningsmidler er aceton, acetylaceton, adiponitril, benzonitril, benzylalkohol, benzylmerkaptan, butylalkohol, kaprylalkohol, di-acetonalkohol, mono- og di(lavere)alkyletere av etylenglykol og dietylenglykol, etanol, metanol, n-propanol, i-propanol, etylenglykol, 1,2-propylenglykol, 1,3-propylenglykol, 2-etylheksanol, dimetylsulfoksyd, sulfolaner, dimetylformamid, N-metyl-pyrrolidi-non, formamid, furfurylalkohol, glycerol, isoamylalkohol, iso-amylsulfid, isobutylmerkaptan, dibutoksytetraetylenglykol, pyridin, trimetylenglykol, dioksan, dimetylacetamid og lignende. De foretrukne oppløsningsmidler er polare og ikke sure eller sterkt basiske.
Blandingen bør fortrinnsvis inneholde ekvimolare mengder av 2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre og basene, inkludert både cinkonidinet og den uorganiske base. Molforholdet mellom cinkonidinet og den uorganiske base er som nevnt fra 2:3 til 3:2. For å oppnå optimal kvalitet og kvantitative utbytter av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre, bør molforholdet mellom cinkonidinet og den uorganiske base være omtrent 1:1. Ved lavere cinkonidin til uorganisk base molforhold, vil kvaliteten av produktet ikke bli svekket, men kvantiteten med hensyn til utbytte synker meget raskt. Ved et høyere forhold vil kvantiteten eller utbyttet være tilfredsstillende, men kvaliteten er svekket.
Vanligvis vil spalting ved hjelp av utkrystallisasjon oppnås ved at man blander d- og 1- 2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre, cinkonidin, den uorganiske base og tilstrekkelig oppløsningsmiddel til at man får oppløst komponentene, noe som gir en suspensjon hovedsakelig av cinkonidinsaltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre i en nesten mettet oppløsning av de andre komponentene, hvoretter man avkjøler blandingen og ut-skiller de krystalliserte salter. En kontinuerlig avkjøling gir en ytterligere utkrystallisasjon av de oppløste salter. Fortrinnsvis blir oppløsningen tilsatt små mengder av cinkonidinsaltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre under avkjølingen, ettersom dette sikrer god spalting og høyt utbytte av det ønskede d-syre-salt. Den begynnende og avsluttende temperatur på oppløsnings-midlet velges primært ut fra praktiske hensyn så lenge som temp-eraturen ikke i vesentlig grad vil bryte ned de andre komponentene. Blandingen kan f.eks. ha en begynnende temperatur på 50-100°C og kan avkjøles til en sluttemperatur lavere enn den begynnende temperatur, f.eks. mindre enn 40°C, fortrinnsvis ca. 35°C, idet denne temperaturforskjell er tilstrekkelig til å gi et høyt utbytte av krystaller. Krystallisasjonsblandingen holdes på den lavere temperatur inntil utkrystallisasjonen er fullstendig eller nesten fullstendig, vanligvis lenger enn ca. 15 minutter, fortrinnsvis over en halv time. Krystallene kan utskilles fra den
resulterende blanding, f.eks. ved filtrering.
Kvaliteten og det prosentvise innhold av d-isomeren i produktet kan økes hvis dette er ønskelig, ved en omkrystallisasjon av de fremstilte krystaller, idet man anvender de samme opp-løsningsmidler som ble brukt under den begynnende utkrystallisasjon eller med andre oppløsningsmidler hvis dette er ønskelig, idet omkrystallisasjonen vanligvis utføres slik det er beskrevet ovenfor.
De samlede moderluter fra hver av krystallisasjonstrinnene kan så bearbeides på nytt. Enten en eller flere omkrystallisa-sjoner kan utføres, alt avhengig av den forønskede produktrenhet.
Saltproduktet kan spaltes med enhver organisk eller uorganisk syre som ikke ødelegger produktet, hvorved man får fremstilt d-isomeranriket 2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre. Alternativt til denne fremgangsmåte kan spaltningen av cinkonidinsaltet utføres ved at saltproduktet behandles med en sterk base, f.eks. kaliumhydroksyd eller en annen sterk base med en pKa på mer enn 10, fulgt av en surgjøring, f.eks. med saltsyre, hvorved man får d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre. Når denne spaltning utføres, f.eks. i en 3:1 (vekt/vekt) vann-metanol-blanding og ved romtemperatur, unngår man skumdannelse av reak--sjunsblandingen som vanligvis opptrer når den alkaliske suspensjon av cinkonidin oppvarmes til 83-86°C, og produktet blir således lettere å filtrere.
Foreliggende fremgangsmåte ansees å være en forbedring fremfor den oppløsningsteknikk som er beskrevet i norsk patent nr. 132.759 hvor det som base i tillegg til cinkonidin anvendes et optisk inaktivt amin med en pKa-verdi større enn 8, mindre enn 12. Foreliggende fremgangsmåte, hvor man anvender kaliumhydroksyd som base med pKa-verdi større enn 8, men mindre enn 12, tillater en betydelig økning i konsentrasjonen av blandingen av d- og 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre som tilsettes reak-sjonskaret (dette muliggjør f.eks. en økning fra 78 g av d£-blanding pr. liter metanol slik det er angitt i forannevnte patent, til 320-370 g d£-blanding pr. liter metanol slik det er vist i eksemplene nedenfor). Denne høyere startkonsentrasjon gir raskere gjennomgang for et gitt reaksjonskar, noe som gir lavere produksjonsomkostninger pr. kvantitet av fremstilt produkt. Videre vil bruken av kaliumhydroksyd bare kreve en suspen-dering av blandingen av d- og 1- 2-(6-metoksy-2-naftyl)-propion-syre i metanol, for derved å få fremstilt et cinkonidinsalt-produkt som har tilfredsstillende optisk rotasjonsverdi (på
den frigjorte syre), dvs. en saltblanding som er tilstrekkelig anriket på cinkonidinsaltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-prqpion-syre. Vanligvis gir dette et produkt (uttrykt som den frie syre) som har en optisk rotasjonsverdi på ca. 58° og med bare én ytterligere omkrystallisasjon med metanol får man et vesentlig rent salt med en optisk rotasjonsverdi på 66° (på den frigjorte syre). Dette trekk ved foreliggende oppfinnelse gjør at man kan redusere produksjonsomkostningene pr. enhet av det fremstilte produkt. Ikke bare oppnår man bedre spalting, men også forbedret utbytte.
Foreliggende fremgangsmåte tillater økning av prosess-passasjen med en faktor på mer enn 4 sammenlignet med prosessen i norsk patent 132.759. En direkte sammenligning mellom eksempel 1 i foreliggende beskrivelse og eksempel 1 i patentet,
er mulig og viser at mer enn 4 ganger av passasjen for en reak-sjonsbeholder med bestemt størrelse, kan oppnås ved bruk av foreliggende fremgangsmåte. Metodene i begge eksempler kan sammenlignes fordi i begge tilfeller opererer man under beting-elser som nærmer seg metningskonsentrasjonen for det uønskede £.-salt. Denne konsentrasjon av £-saltet kan ikke overskrides,
ellers ville bare urent d-salt oppnås. All den tid de resultater som oppnås ved bruk av alkaliske metallhydroksyder og -karbonater, er overlegne i forhold til de resultater som oppnås med organiske baser, er det klart at de i foreliggende fremgangsmåte benyttede uorganiske baser, ikke er ekvivalente med de tidligere benyttede organiske aminer. Foreliggende fremgangsmåte innebærer også lavere produksjonsomkostninger enn den kjente prosess. Videre er bare en oppslemming av d£-syren og bare en rensing av den resulterende cinkonidinsalt-blanding nødvendig for å gi 98%
ren d-syre, hvilket tilfredsstiller de kjemiske spesifikasjons-krav, mens derimot prosessen i norsk patent nr. 132.759 krever minst to rensinger av cinkonidinsalt-blandingen for oppnåelse av en d-syre av en renhet som tilfredsstiller spesifikasjons-kravene (98%). Foreliggende fremgangsmåte er derfor en forbedring sammenlignet med den fremgangsmåte som er beskrevet i norsk patent nr. 132.759.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
Det ble fremstilt en blanding ved at man til en 1 liters kolbe tilsatte 70 g (0,305 gmol) av dl- 2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre, 44 g (0,150 gmol) cinkonidin, 8,67 g (0,155 gmol) kaliumhydroksyd og 220 ml metanol. Disse bestanddeler ble om-rørt, hvoretter blandingen ble kokt under tilbakeløp i 4 timer. Blandingen ble så gradvis avkjølt til 25°C i løpet av 5 timer og holdt på denne temperatur i ytterligere 12 timer. Den resulterende suspensjon ble så filtrert og de faste stoffer vasket med 100 ml metanol og så tørket ved 50-55°C. Utbyttet av cinkonidinsaltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre er ca. 90% (vekt/vekt) [oc]D = 57-58° (på den frigjorte syre) .
Eksempel 2
Fremgangsmåten fra eksempel 1 ble gjentatt, men isteden-for 8,67 g kaliumhydroksyd anvendte man 7,6 g (0,136 gmol) kaliumhydroksyd, noe som ga et forbedret utbytte med hensyn til cinkonidinsaltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre sammenlignet med det man fikk når man anvendte 100 prosent cinkonidin.
Eksempel 3
Ved å gjenta fremgangsmåten fra eksempel 1, men isteden-for kaliumhydroksyd anvende natriumhydroksyd, kaliumkarbonat, natriumkarbonat, kalsiumhydroksyd og ammoniakk, gir i hvert til-felle et forbedret utbytte av cinkonidinsaltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre sammenlignet med hva man fikk ved å anvende 100 prosent cinkonidin.
Eksempel 4
En 65 g porsjon av cinkonidinsaltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre ([a] = 58,8° på den frigjorte syre) ble blandet med 195 ml metanol, og blandingen ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 4 timer. Oppløsningen ble så avkjølt til 25°C iløpet av 5 timer og filtrert. Filtratet ble vasket med 30 ml metanol med en temperatur på 25°C, hvoretter produktet ble tørket ved 45-50°C. Utbyttet av cinkonidinsaltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre er ca. 95,2% (vekt-vekt).
[a]D = 66,1° (på den frigjorte syre).
Eksempel 5
Produktet fra eksempel 4 (61,8 g) ble blandet med 4 50 ml etylacetat og 300 ml fortynnet saltsyre (5:1 volum/volum vann til syre). Etylacetatlaget ble så filtrert. Etylacetaten ble er-stattet med isopropanol noe som skjedde ved en destillasjon av etylacetatet samtidig som man tilsatte økende mengder isopropanol. Produktet ble blandet med vann, avkjølt til 20°C og filtrert, hvoretter residuet ble vasket med vann, noe som ga d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre. fQ]D = 66,1°.
Eksempel 6
Et passende stort kar inneholdende kaliumhydroksyd
(61,8 kg) oppløst i metanol (1557 1) ble tilsatt d£-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre (500 kg) under konstant omrøring. Cinkonidin (315 kg) ble tilsatt, og det hele ble oppvarmet under tilbakeløp i ca. 4 timer. Etter avkjøling med en hastighet på 8°C pr. time til 25-30°C og elding i 5 timer, ble det hele filtrert og filterkaken vasket med metanol (1418 1). Den våte filterkake ble tilsatt metanol (1444 1) i et annet passende kar og oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Etter en avkjøling med en hastighet på 8°C pr. time til 25-30°C ble det hele filtrert, og kaken (d-cinkonidinsaltet) vasket med 450 ml metanol. Utbyttet av cinkonidinsaltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propion-syre (d-cinkonidinsalt) var 86-92% vekt/vekt.
Eksempel 7
Et passende stort kar inneholdende kaliumhydroksyd (54 kg) oppløst i 730 ml metanol ble tilsatt d-cinkonidinsalt våt kake (455 kg) fremstilt som beskrevet i eksempel 6. Etter omrøring i 20 minutter ved 20-25°C under nitrogen, ble 2080 1 vann tilsatt og omrøringen fortsatt i ytterligere 2 timer. Det utfelte cinkonidin ble frafiltrert og filterkaken vasket med vann. Det samlede filtrat og vaskeoppløsningene ble ekstrahert med kloroform (3 x 416 1) . Det vandige lag ble så tilsatt saltsyre
(125 kg) i vann (794 1) og oppvarmet til 35-40°C for å fjerne eventuelt tilstedeværende kloroform. Hele porsjonen ble avkjølt til 25°C og eldet i 1 time, og d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propion-syre ble frafiltrert og vasket med vann.
Eksempel 8
2000 1 aceton, våt filterkake av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre fra eksempel 7 og aktivert karbon (f.eks". "Darco G-60") ble tilsatt et passende stort kar, og blandingen omrørt i
5 minutter. Porsjonen ble filtrert og filterkaken vasket med aceton. Det sammlede filtrat og vaskeoppløsningene ble vakuum-destillert til et volum på 1000 1 og så avkjølt til 25-30°C. 3000 1 vann ble tilsatt, og det hele eldet i 30 minutter ved en temperatur fra 5-0°C, hvoretter den utfelte d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre ble frafiltrert, vasket med vann og tørket ved ca. 45-50°C. Utbyttet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propion-syre var 34-38% vekt/vekt.
Claims (1)
- Fremgangsmåte til fremstilling av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre ved spalting av racemisk 2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre med cinkonidin omfattende(a) fremstilling av en blanding av cinkonidin, en base med en-pKa-verdi på over 8 og mindre enn 12, racemisk 2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre og et inert organisk oppløsnings-middel hvori de således dannede salter av d- og 1- 2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyren er oppløselig, men hvor oppløseligheten av saltene av d- og 1- 2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre med basen med pKa-verdi over 8 og mindre enn 12 er større enn opp-løseligheten av cinkonidinsaltene av d- og i- 2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyren og hvor oppløseligheten av cinkonidinsaltet av 2.-2-(6-metoksy-2-naf tyl)-propionsyre er større enn opp-løseligheten av cinkonidinsaltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre, idet molforholdet mellom cinkonidin og base med pKa-verdi større enn 8 og mindre enn 12 er fra 2:3 til 3:2, og (b) krystallisering av saltene fra blandingen under oppnåelse av et saltprodukt som er anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyresaltet av cinkonidin, karakterisert ved at det som base med en pKa-verdi større enn 8 og mindre enn 12 anvendes et alkalimetall-hydroksyd eller alkalimetallkarbonat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24646172A | 1972-04-21 | 1972-04-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO139557B true NO139557B (no) | 1978-12-27 |
| NO139557C NO139557C (no) | 1979-04-04 |
Family
ID=22930787
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO1509/73A NO139557C (no) | 1972-04-21 | 1973-04-11 | Fremgangsmaate til fremstilling av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5734813B2 (no) |
| KR (1) | KR780000352B1 (no) |
| AU (1) | AU475088B2 (no) |
| FR (1) | FR2199532A2 (no) |
| NO (1) | NO139557C (no) |
| ZA (1) | ZA732611B (no) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3683015A (en) * | 1970-11-04 | 1972-08-08 | Norman H Dyson | Resolution of 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic |
-
1973
- 1973-04-11 NO NO1509/73A patent/NO139557C/no unknown
- 1973-04-16 ZA ZA732611A patent/ZA732611B/xx unknown
- 1973-04-18 AU AU54665/73A patent/AU475088B2/en not_active Expired
- 1973-04-20 FR FR7314540A patent/FR2199532A2/fr active Granted
- 1973-04-21 KR KR7300641A patent/KR780000352B1/ko active
-
1974
- 1974-04-19 JP JP4435674A patent/JPS5734813B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA732611B (en) | 1974-11-27 |
| JPS5734813B2 (no) | 1982-07-26 |
| KR780000352B1 (en) | 1978-09-16 |
| NO139557C (no) | 1979-04-04 |
| FR2199532A2 (en) | 1974-04-12 |
| JPS50105641A (no) | 1975-08-20 |
| AU5466573A (en) | 1974-10-24 |
| AU475088B2 (en) | 1976-08-12 |
| FR2199532B1 (no) | 1977-09-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO132759B (no) | ||
| KR950012996B1 (ko) | 결정성 트리브로모스티렌의 제조방법 | |
| US4415504A (en) | p-Hydroxyphenylglycine.α-phenylethanesulfonate, process for production thereof and utilization thereof in resolution of p-hydroxyphenylglycine | |
| HU189641B (en) | Process for preparing l-ascorbic acid | |
| US3988365A (en) | Resolution of 2-(6-methoxy-2-napthyl)propionic acid | |
| NO157733B (no) | Fremgangsmte for fremstilling av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre. | |
| NO139557B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre | |
| US5210288A (en) | Process for the preparation of d-(-)-4-hydroxyphenylglycine and l-(+)-4-hydroxyphenylglycine, starting from d.l.-4-hydroxyphenylglycine | |
| DK147299B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af d- og l-phenylglycin | |
| US5304677A (en) | Method for producing 2,6-dihydroxybenzoic acid | |
| US4611088A (en) | Process for preparing D-α-(6-methoxy-2-naphtyl) propionic acid | |
| US3983162A (en) | Optical resolution of alkyl esters of DL-phenylalanine | |
| JP2007332050A (ja) | 光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造方法 | |
| US3748355A (en) | Crystallization process for the recovery of alkaline nitrilotriacetates | |
| EP0065867B1 (en) | Optical resolution of dl-cysteine | |
| US4709082A (en) | 2-phenylpropionic acid esters, method for optical resolution thereof and optically active substance thereof | |
| JP3316917B2 (ja) | 新規フェニルアラニン塩結晶とその製造法 | |
| FI57927B (fi) | Foerfarande foer resolvering av 2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra till optiska antipoder | |
| JPH0219365A (ja) | ジスルフィド型サイアミン誘導体の無機酸塩の製造法 | |
| KR100235373B1 (ko) | 이소인돌리논 유도체의 광학 이성질체 제조 방법 | |
| JP3028100B2 (ja) | ２，６−ナフタレンジカルボン酸ジメチルの製造法 | |
| JPH0152376B2 (no) | ||
| JPS61172846A (ja) | （±）−２−クロロプロピオン酸の光学分割法 | |
| NO151742B (no) | Blanding av d- og 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre med en optisk aktiv base til bruk ved fremstilling av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre eller salter derav | |
| HU188335B (en) | Process for preparing optically active derivatives of cyclopropane-carboxylic acid |