NO139049B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive triaziner - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse-angår fremstilling- av' nye -imidazo [ 1 ,2-a]-s-triaziner med deri generelle formel- i

hvor betyr en fenylrest som eventuelt er substituert med 1-3, like eller forskjellige, substituenter valgt fra halogenatomér, fortrinnsvis fluor-, klor- eller bromatomer, metyl- og trifluor-metylgrupper, og R^-betyr-et - hydrogenatom-eller en fenylrest som eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomér, fortrinnsvis kloratomer,

med verdifulle terapeutiske egenskaper. '

I henhold til oppfinnelsen fremstilles forbindelsene med formel I ved at

a) et fenylamino-imidazolin med den generelle formel II

hvor R^ har den ovenfor angitte betydning, kondenseres med en bifunksjonell forbindelse med den generelle formel III, hvor R2 er som ovenfor angitt, og X og Y, som kan være like eller forskjellige, betyr et halogenatom, fortrinnsvis klor eller brom. f- Kondensasjonen utføres normalt i upolare oppløsningsmidler, men kah også utføres uten anvendelse av et oppløsningsmiddel, ved oppvarmning av begge komponenter til temperaturer mellom 60 og 180°C, ,fortrinnsvis 80-140°C. Syrebindende midler så som natrium-karbonat, natriumhydrogenkarbonat og trietylamin viser seg å være fordelaktige ved omsetningen. Mellomproduktene med formel IV som opptrer ved kondensasjonen, er normalt ikke isolerbare. De ring-sluttes meget lett til forbindelsene med den generelle formel I. b) en forbindelse med den generelle formel VII hvor har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en orto-ester med formel VIII

hvor R2 har den ovenfor angitte betydning, og R betyr en lavere alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer.

Denne kondensasjon utføres fortrinnsvis termisk med eller uten anvendelse av oppløsningsmidler ved temperaturer mellom 80 og 180°C.

Utgangsforbindelser med formel II er f.eks. beskrevet i de belgiske patentskrifter 623.305, 687.656, 687.657 og 705.94.4 .., .

Forbindelser méd formel III kan fremstilles i- henhold til R. Neidlein og W. Haussmann, Tetrahedron Letters 28,, 2432 (.1965) eller S. Yanagida ét al. , Bull.. Chem. Sog .. Japan £4 , 2182 (1971).

Forbindelser med formel VII kan- fremstilles.ved om-setning åv forbindelser med formel II med karbaminsyreestere. ;

De nye forbindelser er i. besittelse av verdifulle terapeutiske egenskaper.. De har særlig , en utpreget anti- , depressiv virkning, som kan være ledsaget av en anti-sår-virkning, • anti-ødem-virkning, en diuretisk virkning eller blodtrykksénkende. eller smertestillende virkning. Forbindelsene med den generelle formel- I kan anvendes^ enteralt eller også parenteralt. Doseringen ligger fra 0,1 til 10 mg.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere..

Eksempel 1

8-( 2, 6- diklorfenyl)- 7-( 4- klorfenyl)- 5- okso- 2, 3- dihydro- imidazo-[ 1, 2- a]- s- triazin ( fremgangsmåte a)

2,3 g (0,01 mol) 2-(2,6-diklorfenylamino)-2-imidazolin oppløses i 50 ml absolutt benzen, og efter tilsetning av 5 ml trietylamin settes det dråpevis til oppløsningen ved koke-temperatur 2,4 g (0,01 mol) N-(a-klor-4-klorbenzyliden)-karbamoylklorid, oppløst i 25 ml absolutt benzen, i løpet av ca. 15 minutter. Det oppvarmes videre i 15 minutter, og reaksjonsblandingen inndampes derefter til tørrhet i vakuum. Residuet behandles med fortynnet saltsyre (fjernelse av forurensninger

som går i oppløsning) og avsuges derefter. Efter vasking med vann, etanol og eter avpresses det dannede imidazo[1,2-a]-s-triazin på leirjord og omkrystalliseres fra kloroform.

Utbytte 2,25 g (svarende til 52,0% av det teoretiske).

sm.p.: 320-322°C.

Forbindelsen er uoppløselig i vann, fortynnet saltsyre, etanol og eter. Den oppløses i dimetylsulfoksyd.

Eksempel 2 8-( 2, 6- diklorfenyl)- 2, 3- dihydro- 5- okso- imidazo[ l, 2- a] s- triazin

( fremgangsmåte b)

2,73 g (0,01 mol) l-karbamoyl-2-(2,6-diklorfenylamino)-2-imidazolin, smp.: 257-259°C, oppvarmes sammen med 5 ml orto-maursyreetylester i 15 ml heksametylfosforsyretriamid (HMPT) ved tilbakeløpstemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen, som inne-holder tre nye forbindelser (påvisbare i tynnskiktkromatogram) fortynnes med 200ml benzen, og HMPT-benzen-oppløsningen vaskes flere ganger med vann. Den organiske fase inndampes i vakuum, og residuet oppløses i fortynnet saltsyre. Ved fraksjonert eter-ekstraksjon ved forskjellige pH-verdier får man 0,15 g imidazo-[1,2-a]s-triazin (kontroll ved tynnskiktkromatogram) med smp. 155-157°C.

Ytterligere eksempler på forbindelser fremstilt analogt med eksempel 1, er gjengitt i den følgende tabell:

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk

   aktive forbindelser med den generelle formel I

   hvor R^ betyr en fenylrest som eventuelt er substituert med 1-3,

   like eller forskjellige, substituenter valgt fra halogenatomér, fortrinnsvis fluor-, klor- eller bromatomer, metyl- og trifluor-metylgrupper, og R2 betyr en fenylrest som eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomér, fortrinnsvis kloratomer, karakterisert ved at (a) et fenylamino-imidazolin med den generelle formel II

   hvor R^ har den ovenfor angitte betydning, kondenseres med en bifunksjonell forbindelse med den generelle formel III

   hvor R2 er som ovenfor angitt, og X og Y, som kan være like eller forskjellige, betyr et halogenatom, fortrinnsvis klor eller brom,

   eller (b) en forbindelse med den generelle formel VII hvor R-^ har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en orto-ester med formel VIII

   hvor R2 har den ovenfor angitte betydning og R betyr en lavere alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer.