NO137982B - Tannpleiemiddel. - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører tannpleiemidler, og spesielt slike

som inneholder et alkalimetall-monofluorfosfat som middel mot tannråte, spesielt natriummonofluorfosfat (MPF).

Anvendelsen av MPF som et middel i tannpleiemidler for

å redusere antallet av tannråte-angrep, har lenge vært kjent, og dets anvendelse i en stor rekke tannpleiemidler har vært foreslått. MPF blir videre virkelig anvendt i et stort antall kommersielle tannpastaer, og spesielt tannpastaer som, som poleringsmiddel-

systeiti, anvender kalsiumkarbonat, uoppløselig natriummetaf osf at,

en blanding av uoppløselig natriummetafosfat og dikalsiumfosfat eller en blanding av kalsiumkarbonat og dikalsiumfosfat-dihydrat.

I kommersielle produkter blir natriummonofluorfosfat vanligvis

anvendt i en mengde på omkring 0,8 vekt% av tannpleiemidlet.

Den kommersielle anvendelse av MFP i ovennevnte tannpleie-middelsystemer, er basert på en demonstrasjon av effekten mot tannråte ved forlengede- kliniske prøver som varer fra 2 til 3 år, for tannpleiemidler inneholdende MFP. Resultatene av disse prøver er publisert i litteraturen, og i tabell 1 nedenfor er en oppsummering for en rekke av dem. Denne tabell tilkjennegir poleringsmidlet som blir anvendt i de undersøkte tannpastaer, mengden av MFP som er tilstede, pH til tannpastaen og tiden angitt i måneder for under-søkelsen. I tabellen er det også angitt den prosentvise reduksjon i DFS-økningen, og. den absolutte reduksjon i DFS-økningen frembrakt av de undersøkte- tannpleiemidler. DFS-økningen er den gjennom-snittlige økning i antall av forråtnede og fylte overflater på en person i løpet av undersøkelsestiden. Den absolutte reduksjon i DFS-økningen, er forskjellen mellom DFS-økningene for prøven og for sammenlignings-personer. Og den prosentvise reduksjon i DFS-økning er den absolutte reduksjon i DFS-økningen uttrykt som en prosent av DFS-økningen for sammenlignings-personene.

Effektiviteten av de kjente preparater er basert på den reaksjon som finner sted mellom natriummonofluorfosfat og tennene. Vi har forsøkt å øke denne reaksjon og således oppnå et mer effek-tivt tannpleiemiddel. Selv om det foreligger et meget stort antall patenter som beskriver tannpleiemidler inneholdende natriummonofluorfosfat, er det ingen som angår det problem å øke den virkelige reaksjon mellom tannmineralet og natriummonof luorf osf at. Disse tidligere patenter beskriver et meget stort antall av forskjellige muligheter for fremstilling av et tannpleiemiddel inneholdende natriummonofluorfosfat. Således er det angitt at mengden av natriummonofluorfosfat kan variere fra O,05 til 7,6% (se

DOS 2.011.003, DOS 1.962.143 og GB 1.004.039), og at pH kan variere f.eks. fra pH 3 (som i GB 1.045.058) til pH 9 (som i DOS 2.011.003). En rekke forskjellige poleringsmidlér er beskrevet i de tidligere patenter, med særlig vekt på anvendelse av fosfat-poleringsmidler (se DOS 2.011.003, DOS 1.962.143, GB 1.004.039 og GB 1.045.058). Blandinger av poleringsmidlér inneholdende fosfatpoleringsmidler

er beskrevet i alle disse patenter.

Fra britisk patent 907.417 er det kjent at innholdet av monofluorfosfat bør være så høyt som mulig når hensyn tas til toksisiteten av forbindelsen. Det er også her nevnt at det som poleringsmiddel i tannpastaer vanlig anvendte kalsiumfosfat absorberer fluor fra oppløsninger som inneholder monofluorfosfat-ioner. Som poleringsmiddel er det i dette patentskrift foreslått kalsiumkarbonat, men dette materiale fører til tannpasta med betydelig alkalitet.

Vi har utført forlengede studier over virkningen av mono-fluorfosfat på tannmineraler, og har funnet at de reaksjonsforhold som favoriserer den ønskede vekselvirkning mellom monofluorfosfat-ionet FPO^ og tannen ved å påføre tennene et tannpleiemiddel inneholdende MFP, er (i) anvendelse av et poleringsmiddel som i det vesentlige ikke gir noen ortofosfat-ioner i tannpleiemidlet,

(ii) en relativt stor mengde med MFP og

(iii) spesielt at pH i tannpleiemidlet er mindre enn 7,5.

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes et tannpleiemiddel som inneholder (a) et poleringsmiddel som i tannpleiemidlet ikke gir en mengde med ortofosfat-ioner som overskrider 500 dpm,

på basis av tannpleiemidlet, beregnet som fosfor,

(b) natrium-monofluorfosfat i en mengde fra 1,7 til 2,5

vekt% basert på tannpleiemidlet, og

(c) ikke noen ytterligere bestanddeler som gir ortofosfat-ioner.

Tannpleiemidlet karakteriseres ved at dets pH er mindre enn 7,5, fortrinnsvis mellom 6 og 7.

Valget av

(a) et poleringsmiddel som i det vesentlige ikke gir noen

ortofosfat-ioner,

(b) en pH mindre enn 7,5 og

(c) valget av den uvanlig høye mengde.med MFP som bestanddel mot tannråte,

har ved laboratorieundersøkelser som vi har utført vist seg å spille en viktig rolle ved vekselvirkningen mellom MFP og tannmineraler.

Betydningen av de tre trekk ved dannelsen av det for-bedrede tannpleiemiddel ifølge oppfinnelsen, vil bli omtalt nedenfor.

Det første trekk er at poleringsmidlet i det vesentlige ikke skal gi noen ortofosfat-ioner. Ved kliniske undersøkelser med tannpastaer inneholdende MFP har våre studier overbevisende vist at nærværet av ortofosfat-ioner hindrer reaksjonen mellom mono-fluorfosfat-ioner og tannmineraler. Undersøkelser som viser dette vil bli beskrevet.

Undersøkelser som viser at ortofosfat- ioner forhindrer opptaking av monofluorfosfat- ioner på tannmineraler

I de undersøkelser som blir beskrevet her, ble det anvendt to hydroksyapatitter, betegnet som "0" og "N". Deres viktigste egenskaper var:

De er ikke-støkiometriske eller, har utilstrekkelig med kalsium i apatitten, på samme måte som i tannmineraler.

Det ble anvendt et rent materiale ved fremstillingen av natrium-monofluorfosfat-oppløsningene. Dette ble oppnådd ved først å fremstille det rene s^lv-salt fra kommersielt natrium-monofluorfosfat, og gjen-omdanne dette til natriumsaltet ved anvendelse av en kation-utbytte-harpiks i natrium-formen.

Hydroksyapatitt-prøvene (1 g i 200 ml) ble rørt i 24 timer

med 5 mM natrium-monofluorfosfat, buffert til pH 7,0, og inneholdende økende mengder kaliumfosfat. De faste stoffer ble frafiltrert, vasket tørret og analysert med hensyn på deres fluor-innhold. Oppløsningene ble beholdt for ortofosfat-bestemmelser. Resultatene vedrørende

hydroksyapatitt-prøvene "0" og "N" er angitt nedenfor i tabellene II og III, henholdsvis.

Den markerte forhindrings-effekt for ortofosfat-ioner som fremgår av resultatene ovenfor, viser at anvendelse i tannpleiemidler av poleringsmidlér som gir et høyt innhold av oppløselig ortofosfat, bør unngåes. Tannpleiemidler i samsvar med denne oppfinnelse inneholder poleringsmidlér som i tannpastaen ikke gir noen mengde med ortofosfat-ioner som overskrider 500 deler pr. million av tannpastaen, beregnet som fosfor. Analyser av forskjellige kommersielle tannpastaer inneholdende MFP og, som poleringsmiddel, IMP og/eller DCP, har vist at innhold .av opp-løselig ortofosfat på omkring 1500 til 2000 deler pr. million (|L»gP/g). Dette omfatter det oppløselige fosfat som stammer direkte fra poleringsmidlet, det som er frembrakt ved nedbryting av MFP,

så vel som det som kommer fra forskjellige poleringsmidlér ved reaksjoner som forekommer i tannpastaen. En pasta som f.eks. inneholder 1600 /ugP/g tilstede som oppløselig fosfat, vil bli fortynnet ved anvendelsen til rundt 400 /ugP/ml, dvs. omkring 13 mM.

Det andre viktige trekk er pH i tannpleiemidlet. Valget

av en pH på mindre enn 7,5 med et foretrukket område på 6 til 7, skyldes vår oppdagelse at nærværet av HPO^— ioner hindrer reaksjonen mellom monofluorfosfat-ioner og hydroksyapatitt. Undersøkelser som viser virkningen av pH på vekselvirkningen mellom monofluorfosfat-ioner og hydroksyapatitt, er beskrevet nedenfor.

Undersøkelser som viser virkningen av pH på vekselvirkningen monofluorfosfat- hydroksyapatitt.

Hydroksyapatittene ble rørt med 5 mM natrium-monofluorfosfat, ved et forhold fast stoff : oppløsning på 1 g i 200 ml, i 24 timer. Noen av oppløsningene var tidligere justert til pH 6,0 (0,04 M eddiksyre/kaliumacetat), og andre til pH 7,0 eller 8,0

(0,04 M 5,5-dietylbarbitursyre/kaliumhydroksyd). De faste stoffer ble frafiltrert, vasket, tørret og analysert med hensyn til deres fluorinnhold. Resultatene er angitt nedenfor i tabell IV.

Virkningen av pH på opptakingen av fluor blir forklart ved vår oppdagelse, at den gruppe som blir forskjøvet fra hydroksy-apatittoverflaten av monofluorfosfat-ionet, er hydrogenfosfat-anionet HPO^ . Monofluorfosfat-hydroksyapatitt-reaksjonen blir derfor hindret av HP04~ioner, hvilke bør neddempes til en liten mengde. Dette kan oppnås ved en passende justering av pH. For eksempel er ved pH 7,0, 38% av fosfat-ionene til stede i form av HP04-ioner. Dette blir redusert til 20% ved pH 6,6 og til 7% ved

pH 6,0. Siden lave pH-verdier resulterer i avkalkning av tennene,

er det ønskelig at pH i tannpastaen bør være minst 5,0.

Det tredje viktige trekk ved tannpleiemidlet i henhold til oppfinnelsen, er den store mengde med anti-tannråte-bestanddel MFP

Vi har funnet at det er fordelaktig å anvende 1/7 til 2,5 vekt%

MFP basert på tannpleiemidlet, idet bikarbonatet og ortofosfatet

i spytt vil hindre reaksjonen mellom monofluorfosfat-ioner og tannmineraler, og at denne inhiberende virkning kan reduseres ved anvendelse av nevnte mengder med MFP. Undersøkelser som vi har utført, viser virkningen av bikarbonat-ioner på reaksjonen mellom monofluorfosfat-ioner og hydroksyapatitt, og fordelen ved å

anvende de mengder med monofluorfosfat som er beskrevet nedenfor.

(A) Undersøkelser som viser den inhibiterende virkning av bikarbonat-ioner på reaksjonen mellom monofluorfosfat- ioner og

hydroksyapatitt.

Hydroksyapatittene ble rørt i 24 timer med 5 mM natriummonof luor f osf at ved pH 7,4, med eller uten tilsetning av kaliumbikarbonat, for å gi en konsentrasjon på 25 mM KHC03. Forholdet fast stoff": oppløsning var 1 g i 200 ml. Suspensjonen ble filtrert og de faste stoffer ble vasket med vann og tørret før analysering.

Oppløsningene ble analysert med hensyn til deres innhold av ortofosfat, og det ble funnet at oppløsningene inneholdende bikarbonatet hadde større ortofosfat-konsentrasjoner enn slike som inneholdt monofluorfosfat alene. Da dette ortofosfat selv kan være ansvarlig for undertrykkingen av opptaket av monofluorfosfatet i hydroksyapatitten, ble det utført nye undersøkelser med ekstra tilsetning av ortofosfat til monofluorfosfat-oppløsningene. De faste stoffer ble analysert med hensyn til deres fluor-innhold. Resultatene er angitt nedenfor i tabellene V og VI.

Den konklusjon .som kan trekkes av disse resultater, er at det foregår en konkurrerende reaksjon mellom karbonatet og monofluorfosfatet for å erstatte de sure fosfat-grupper på hydroksyapatitten. Ikke bare opptakingen av monofluorfosfatet minker i nærværet av bikarbonatet, men det blir også frigitt en øket mengde med ortofosfat fra det faste stoff. At denne mengde med frigitt ortofosfat ikke var ansvarlig for den åkttatte undertrykking av monofluorfosfat-opptakingen, ble vist ved den ytterligere under-søkelse hvorved det ble tilsatt ekstra ortofosfat til monofluorfosfat-oppløsningen før reaksjonen. Nærværet av dette ortofosfat, i en større mengde enn den som ble funnet i bikarbonatblandingen, undertrykte fluor-opptakingen av mineralet til et mindre omfang.

(B) Undersøkelser som viser virkningen av mengden med ortofosfat i. spytt på fluor- opptakingen i hydroksyapatitt fra forskjellige

konsentrasjoner med natrium- monofluorfosfat.

Oppløsninger av natrium-monofluorfosfat ved konsentrasjoner på 5, 10, 25 og 50 mM, og med hver inneholdende 5 mM kaliumfosfat, ble bufferbehandlet til pH 7,0 med 0,04 M 5,5-dietylbarbitursyre-. kaliumhydroksyd.

Hydroksyapatitt "0" ble rørt i 24 timer med disse opp-løsninger ved et forhold dEast stoff : oppløsning på 1 g : 200 ml. .ne faste stoffer ble filtrert, vasket, tørret og analysert med hensyn til deres fluor-innhold. Resultatene er angitt nedenfor i tabell VII„

Disse undersøkelser viser at den uheldige virkning av mengden med ortofosfat i spytt, kan motvirkes ved å øke konsentrasjonen av monof luorfosf at- i tannpleiemidlet. Resultatene viser at ved anvendelse av en 50 mM oppløsning av monofluorfosfat (tilsvarende anvendelse av 2 vekt% natrium-monofluorfosfat i et tannpleiemiddel), kan man oppnå en økning på 36% i fluor-opptakingen, sammenlignet med anvendelse av en 20 mM oppløsning (som fra et tannpleiemiddel inneholdende 0,8% natrium-monofluorfosfat). (C) Undersøkelser som viser virkningen av spytt- blandinger med ortofosfat og bikarbonat på ytelsen til monofluorfosfat i et

tannpleiemiddel.

En tannpasta inneholdende 0,76 % v/v natrium-monofluor-

fosf at, og med en spesifikk vekt på 1,5, vil inneholde omkring 1,15% v/v Na2FP03. Dette gir en konsentrasjon på tilnærmet 80 mM

i pastaen, som ved anvendelsen vil bli fortynnet til 20 mM av spytt. På samme måte bør en tannpasta inneholde 2% v/v natrium-monofluor-fosf at, gi en konsentrasjon på 50 mM i munnen. Spyttet har til-

nærmet 5 mM med hensyn til ortofosfat, og blir sterkt bufferbehandlet til omkring pH 7,2 med bikarbonat. Konsentrasjonen av. bikarbonat i blod-serum er av størrelsesorden 25 mM. Tallene for spytt som er i ro er betraktelig lavere, men stiger ved stimulering,

og kan endog overskride tallene for blod-serum. Siden børsting av tenner med et tannpleiemiddel stimulerer spytt-strøramen, ble blandingen med 5 mM ortofosfat og 25 mM kaliumbikarbonat ved pH 7,4 valgt til disse undersøkelser.

Mengder på et gram hydroksyapatitt- "0" og -"N" ble rørt i

24 timer i følgende oppløsninger:

(a) 5 mM KH2P04/K2HP04, 25 mM KHCC^, 0,04 M barbiton

20 mM Na2FP03, pH 7,4

(b) 5 mM KH2P04/K2HP04, 25 mM KHC03, 0,04 M barbiton

50 mM Na2FP03, pH 7,4.

De faste stoffer ble så filtrert, vasket med vann, tørret og analysert med hensyn til deres fluor-innhold. Resultatene er angitt i tabell vill.

Den forhøyede opptaking av fluor fra det system som inneholdt den største mengde med monofluorfosfat, viser klart at tannpleiemidler i samsvar med oppfinnelsen er mer effektive ved fluorering av tenner enn de konvensjonelle tannpleiemidler som inneholder omkring 0,8% MFP.

Den øvre grense for mengden av MFP i tannpleiemidler i henhold til oppfinnelsen, er 2,5 vekt%. Denne mengde representerer et kompromiss mellom teknisk effektivitet og godtagbarhet av forbrukerne, siden ved mengder over denne kan produktet bli betraktet for å ha en for salt smak. Denne mengde ble også valgt med henblikk på sikkerhetshensyn.

Forbedringen i effektivitet til tannpleiemidler som frem-viser de tre trekk anført ovenfor, og som har blitt vist ved de beskrevne undersøkelser, har blitt bekreftet ved en klinisk undersøkelse.

Silisiumoksyd er et eksempel på et poleringsmiddel som er kommersielt tilgjengelig og som er fri, eller i det vesentlige fri, for oppløselig ortofosfat, som våre studier har vist så langt som mulig bør unngås i MFP-tannpastaer. Andre poleringsmidlér som kan anvendes innbefatter aluminiumoksyd, hydratisert aluminiumoksyd, aluminiumsilikat, kalsiumsilikat, kalsiumaluminiumsilikat, kalsium-sulfat og termoplastiske og termoherdende syntetiske harpikser.

Det foretrekkes at poleringsmidlet ikke er et fosfat.

Spesielt egnede silisiumoksyd-poleringsmidler er silisium-oksydxerogeler, hvis anvendelse i tannpleiemidler er beskrevet i U.S. patentskrift nr. 3.538.230. Disse er kommersielt tilgjengelig fra Grace, Davison Chemical Company, U.S.A. under vare-navnene "Syloid 63", "Syloid 65", "Syloid 70" og "Syloid 74", og fra Joseph Crosfield and Sons i England under varenavnet "Gasil 200".

Tannpleiemidlet i henhold ,til oppfinnelsen inneholder fortrinnsvis 10 til 60 vekt% poleringsmiddel eller blanding av poleringsmidlér.

Tannpleiemidlet i henhold til oppfinnelsen kan inneholde andre konvensjonelle bestanddeler. Tannpastaer vil således vanligvis omfatte fuktighetsbevarer, f.eks. glyserol eller sorbitol, overflateaktivt middel, bindemiddel og lukt- og smak-middel. Andre midler som vanligvis innbefattes, er søtningsmidler og bakterie-drepende midler. Det er selvsagt nødvendig å utelukke hvilke som helst av slike ytterligere bestanddeler som vil være årsak til ortofosfat-ioner. Men noen-ortofosfationer kan uundgåelig være tilstede på grunn av forurensninger i mono-fluorfosfat av kommersiell kvalitet, eller på grunn av hydrolyse av monofluor-fosf atet .

Det vil nå bli gitt eksempler på tannpleiemidler i henhold til oppfinnelsen. Prosentene er vektprosent.

Silisiumoksyd-xerogel-poleringsmidlet kan f.eks. være "Syloid 63" eller 'Syloid 65", hvilke har overflatearealer over 600 m<2>/g, eller "Syloid 70' eller 'Syloid 74", hvilke har overflatearealer på mindre enn 600 m 2/g. Eksempel 2

Natrium-monofluorfosfatet i eksempel 1 og eksempel 2 var

av kommersiell kvalitet, og med en minimal renhet på 90%. Analyser av et antall eksempler med tannpasta fra preparater som ligner den i eksempel 2, har gitt et innhold av oppløselig ortofosfat som er forårsaket av natrium-monofluorfosfatet, på mindre enn 200 deler pr. million, beregnet som fosfor.

I vår- samtidige søknad, nr. 4276/69, er det beskrevet anvendelse av natrium-monofluorfosfat i mengder på opp til 2,5 vekt% som korrosjons-stabilisator for tannpastaer inneholdende korroderende former av malt alfa-aluminiumoksyd-trihydrat, hvilket tillater at de kan anvendes i ulakkerte aluminium-tuber.

Som følge av dette omfatter den foreliggende oppfinnelse ikke anvendelsen som poleringsmidlér av malte former av alfa-aluminiumoksyd-trihydrat som er korroderende på aluminium.

Claims (1)

1. Tannpleiemiddel som inneholder (a) et poléringsmiddel som i tannpleiemidlet ikke gir en . mengde med ortofosfat-ioner som overskrider 500 dpm, på basis av tannpleiemidlet, beregnet som fosfor, (b) natrium-monofluorfosfat i en mengde fra 1,7 til 2,5 vekt% basert på tannpleiemidlet, og (c) ikke noen ytterligere bestanddeler som gir ortofosfat- ioner ,

   karakterisert ved at tannpleiemidlets pH er mindre enn 7,5, fortrinnsvis mellom 6 og 7.