NO136752B - - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til frem-, stilling av penicillamin eller dets homologe på grunnlag av ved a-karbonatornet forgrenede alifatiske aldehyder, svovel, ammoniakk og hydrogencyanid.

Det er kjent en fremgangsmåte til fremstilling av penicillamin, ifølge hvilke man ved omsetning a<y> isobutyraldehyd med svovel og ammoniakk kommer til 2-isopropyl-5,5-dimetyl-tiazolin-A^, overfører dette med hydrogencyanid i 2-isopropyl-5,5-dimetyl-tiazolidin-iJ-karbonitril, hydrolyserer dette nitril under oksygenutelukkelse med saltsyre ved temperaturer mellom 70 og 100°C til 2-isopropyl-5,5-dimetyl-tiazolidin-<1>4-karboksyl-syrehydroklorid, og overfører dette videre ved hydrolytisk avbygning i penicillamin-hydroklorid (belgisk patent nr. 738.520). Uheldig ved denne fremgangsmåten er at hydrolysen av nitriler

til karboksylsyre bare gir et dårlig utbytte.

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av penicillamin eller dets homologe ved omsetning av ved a-karbonatpmet forgrénede aldehyder med svovel og ammoniakk til tiazoliner-(3), overføring av tiazolinene-(3) ved hjelp av vannfritt hydrogencyanid i tiazolidin-4-karbonitriler, hydrolyse av nitrilene til tiazolidin-4-karbonamider ved hjelp av mineralsyrer, hydrolyse av amidene til tiazolidin-4-karboksylsyrer ved hjelp av mineralsyre og ringspaltning ved hjelp av vanndamp, idet fremgangsmåten er karakterisert ved at tiazolidin-4-karbo-nitrilene overføres ved 0 til 80°C i saltene av tiazolidin-4-karbonamider.

Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ved den trinnvise hydrolyse overføres tiazolidin-4-karbonitrilene med meget gode utbytter i tiazolidin-4-karboksylsyrer. Tilsvarende oppnås gunstige utbytter av penicillamin resp. av homologene av penicillamin. Produktene er renere enn de som er fremstillet

etter den kjente fremgangsmåte.

Fremgangsmåten anvendes fortrinnsvis for fremstilling av penicillaminet a-amino-B-merkapto-iso-valerian-syre. Dette tjener som tilleggsformiddel, eksempelvis for kyllinger og grisunger og som legemiddel, eksempelvis for behandling av Wilsonsk sykdom eller cystinuri.

Por dannelse av tiazolin-A3 oppvarmes en blanding

av fortrinnsvis støkiometriske mengder aldehyd og svovel med overskytende mengder ammoniakk, eventuelt i nærvær av et amin ved 50-100°C. Det ved omsetningen dannede vann fjernes herved ved hjelp av et ekstraksjonsmiddel som med vannet danner en azeotropisk blanding. Unnvikende aldehyd tilføres igjen til omsetningsblandingen. Tiazolin-A<3> kan fåes i ren form fra omsetningsblandingen ved destillasjon under nedsatt trykk og luftutélukke-lsé."

Som aldehyder kommer det på tale de ved a-karbonatomet forgrenede alifatiske. Isobutyraldehyd fører eksempelvis til penicillamin, a-metylbutyraldehyd til homopenicillamin. Istedenfor svovel i elementær form, som fortrinnsvis anvendes, kan anvendes forbindelser som under omsetningsbetingelsene av-spalter svovel som polysulfider eller forbindelser av typen 7-fenyl-7-alkyl-amino-8-tiokso-l,2,3,4,5,6-heksatiocan. Ammoniakk kommer fortrinnsvis på tale i gassform. Istedenfor ammoniakk kan det anvendes Divers oppløsning (NH^NO^.2NH-j).

Som aminer er det spesielt egnet sekundære og tertiære aminer, spesielt ikke med vann blandbare, hvis kokepunkt ligger mellom ca. ko og ca. 150°C, eksempelvis trialkylaminer, som trietylamin, eller hetérocykliske aminer som pyridin. Pr. mol aldehyd anvendes 0,1 til 0,5 mol amin. Som ekstraksjonsmiddel for det ved omsetningen dannede vann kan det eksempelvis benyttes benzen, cykloheksan eller et klorert hydrokarbon som kloroform, eller selve aldehydet.'

For dannelse av tiazolidin-4-karbonitriler behandles tiazolin-A<3> med overskytende eller fortrinnsvis omtrent støkio-; metriske mengder hydrogéncyånid. Eksempelvis blandes for dette forhold tiazolin-A<3> med organiske oppløsningsmidler, vanligvis med alkanoler som etanol, etere som dietyleter, alifatiske eller aromatiske hydrokarboner som lettbensin eller halogenerte hydrokarboner som tetraklormetan-blandingen blandes i første rekke ved temperaturer under 10°C med hydrogencyanid og underkastes deretter'en ettérreaksjon ved værelsestemperatur. Fra denne om-setningsblanding utskilles tiazolidin-^-karbonitrilene, idet enten blandingen avkjøles til lave temperaturer, eksempelvis til under -30°C eller blandingen befris eksempelvis ved hjelp av en inertgasstrøm eller under undertrykk, fra oppløsnings-midlet og eventuelt overskytende hydrogencyanid. De således fremstilte nitriler kan vanligvis umiddelbart anvendes til videreforarbeidelse til karboksylsyrer. Hvis nødvendig kan det eventuelt ved en gjenutfelling fra eksempelvis hydrokarboner, renses. Mår fremstillingen av nitrilene i alkanoler foregår som oppløsningsmiddel, kan omsetningsblandingen umiddelbart tilføres hydrolysen "g utski] 1 e.lsen av nitrilene er over-flødig 3 dette tilfellet.

Ifølge oppfinnelsen hydrolyseres tiazolidin-1*-karbonitrilene i to trinn til tiazolidin-^-karboksylsyrer. Omsetningen foregår i nærvær av, referert til nitrilet, minst støkiometriske mengder vann under innvirkning av mineralsyrer. Det kommer på tale sterke mineralsyrer som riktignok innvirker hydrolyserende,- men ikke spaltende på tiazolidinforbindelsene. Disse er eksempelvis svovelsyre, halogenhydrogensyre eller deres blandinger, saltsyre foretrekkes. Det anvendes minst støkio-metriske mengder syrer, referert til nitrilene. ;Hydrolysen fører i første trinn til mineralsyre-saltene av tiazolidin-4-karbonamidene. Den utføres fortrinnsvis i nærvær av organiske oppløsningsmidler, spesielt alkanoler, som eksempelvis metanol, ved temperaturer fra ca. 0 til 80°C ved omsetningens begynnelse, spesielt ved temperaturer fra ca. 0 til 20°C og i omsetningens videre forløp mest hensiktsmessig under langsom økning av temperaturen, ved inntil 50°C, fortrinnsvis ved inntil 80°C. I annet trinn overføres saltene av tiazolidin-^-karbonamidene i saltene av tiazolidih-^-karboksylsyrene. Hertil oppvarmes karbonamidene i mineralsyren etter fjerning av eventuelt i første trinn anvendt oppløsningsmiddel til temperaturer fra 80 til 150°C. ;I en utførelsesform av fremgangsmåten ved anvendelse av saltsyre oppslemmes tiazolidin-4-karbonitril enten ;a) i konsentrert saltsyre eller fortrinnsvis ;b) oppløses i en lavere alkanol, spesielt metanol. ;I blandingen ifølge punkt a) forløper nitrilets ;hydrolyse under omrøring ved værelsestemperatur. Pr. mol nitril anvendes minst ca. 200 ml, fortrinnsvis ca. ^00 til 1000 ml, ;konsentrert saltsyre. ;I oppløsning ifølge b) utføres hydrolysen mest hensiktsmessig til å begynne med ved temperaturer fra 0 til 20°C, i det videre forløp ved inntil ca. 50°C, fortrinnsvis ved inntil 80°C, spesielt ved ca. 50 til 65°C, nemlig i nærvær av en, referert til nitrilet, fortrinnsvis omtrent støkiometrisk mengde vann ved gassbehandling med hydrogenklorid.. Pr. mol . nitril anvendes vanligvis ca. 100 til 1000. ml alkanol. Det frafiltreres de eventuelt ved avdampning til tørrhet utskilte tiazolidin-4-karbpnamidhydroklorider og hvis nødvendig, etter vasking med et oppløsningsmiddel,.fortrinnsvis aceton, opptas pr. mol med minst ca. 200 ml, fortrinnsvis med ca. 400 til 1000 ml,, omtrent halvkonsentrert klorhydrogensyre, således at, referert tii karbonamid, foreligger overst.økiometriske mengder vann.. ;De ifølge a) eller b) dannede tiazolidin-lj-karbonamid-hydroklorider behandles for videre hydrolyse til tiazolidin-4-karboksylsyre-hydroklorider i saltsyre ved temperaturer på ;ca. 100°C. Hensiktsmessig oppvarmes blandingen til kokning under tilbakeløp, således at det gir seg temperaturer på ca. 105°C. Fortrinnsvis innstilles saltsyren således at den har 10 til 15 vekt# innhold av hydrogenklorid og foreligger pr. ;mol karbonamid i mengder fra 300 til 3000 ml, spesielt fra 1000 til 2000 ml. Saltsyre anvendes på den omtalte måte spesielt for hydrolysen av 2-isopropyl-5,5-dimetyl-tiazolidin-4-karbo-nitril. ;De fra hydrolysen av tiazolidin-^-karbonitriler resp..-karbonamider dannede mineralsure reaksjonsblandinger inneholder tiazolidin-^-karboksylsyrene, som salter bundet til mineralsyrer og ammoniumsalter. For opparbeidelse av disse blandinger og til overføring av saltene av tiazolidin^-4-karboksylsyrene i penicillamin resp.- .i dets homologer er det nødvendig med adskillelse av ammoniumsaltene, nøytralisering■av mineral-syrene og hydrolytisk avbygning av ringforbindelsen ved hjelp av en vanndampde stillas jon. Disse fremgangsmåtetri-nn kan ut-føres på forskjellig måte og rekkefølge: 1) Reaksjonsblandingen blandes umiddelbart med alkaliske forbindelser som alkalikarbonater eller -hydrogenkarbonater eller alkalihydroksyder, fortrinnsvis natronlut* i den grad at ■' saltene av tiazolidin-4-karboksylsyrene overføres i de frie. tiazolidin-4-karboksylsyrer. Det tilsettes så meget vann at ammoniumsaltene og de øvrige salter oppløses, imidlertid for-blir tiazolidin-4-karboksylsyrene uoppløst. Disse frafiltreres og underkastes en vanndampdestillasjon. 2) Reaksjonsblandingen bringes til tørrhet, fortrinnsvis under nedsatt trykk. Denne fremgangsmåte egner seg, så vidt de herved i reaksjonsblandingen inneholdte mineralsyrer ikke forårsaker en spaltning av karboksylsyrene. Spesielt anvendes fremgangsmåten når hydrogenklorid foreligger som mineralsyre. Residuet blandes med en vannfri lavere alkanol med inntil ca. 5 karbonatomer, fortrinnsvis med n-butanol, og de som salter inneholdte tiazolidin-4-karboksylsyrer overføres på vanlig måte, f.eks. ved oppvarmning i nærvær av sure stoffer som svovelsyre eller saltsyre i tiazolidin-4-karboksylsyreestere. Den dannede blanding hvori esteren foreligger som salter, nøy-traliseres med alkaliske forbindelser som aminer, alkaliacetater, alkalikarbonater eller hydrogenkarbonater eller alkalihydroksyder, fortrinnsvis natronlut, til de frie estere. Disse ekstraheres med organiske oppløsningsmidler, som eksempelvis hydrokarboner, halogenerte hydrokarboner eller etere, destilleres under nedsatt trykk og underkastes en vanndampdestillasjon i nærvær av mineralsyrer, 3) En ifølge punkt 2) til tørrhet.bragt reaksjonsblanding underkastes en vanndampdestillasjon. Residuet inndampes til tørrhet og ekstraheres enten med en alkanol, som metanol eller etanol, eller fortrinnsvis med én flytende, i vann blandbar karbonylforbindelse, spesielt aceton. I tilfelle anvendelsen av en karbonylforbindelse ekstraheres residuet varmt eventuelt etter oppkokning av residuet i karbonylforbindelsen og ekstraktet oppkokes etter avdampning av karbonylforbindelsen med vann. 4) En ifølge punkt 2) til tørrhet bragt reaksjonsblanding kokes opp i en flytende, med vann blandbar karbonylforbindelse, spesielt aceton. Etter avkjølingen frafiltreres det faste stoff, viderebehandles etter valg som følger: Det ekstraheres enten varmt med en karbonylforbindelse, fortrinnsvis aceton og ekstraktet underkastes en vanndampdestillasjon eller

den underkastes i første rekke en vanndampdestillasjon og forarbeides forøvrig videre som ifølge punkt 3), eller

det ekstraheres umiddelbart med en vannfri alkanol -som metanol eller etanol, og ekstraktet underkastes en vanndamp-destillas j on.

De omtalte utførelsesformer for opparbeidelse av karboksylsyren kan, hvis nødvendig, kombineres på egnet annen måte med hverandre. Vanndampdestillasjonen utføres eventuelt i nærvær av mindre mengder mineralsyre, fortrinnsvis saltsyre. Por ekstraheringen anvendes hensiktsmessig et Sochlet-apparat.

Det eventuelt som salt til hydrogenklorid eller andre syrer bundne dannede penicillamin resp. dets homologer overføres på vanlig måte f.eks. ved behandling med alkalilut eller hydrogenkarbonater eller ved hjelp av ioneutvekslere i den fri syre. Ved arbeidsprosessene hvori penicillamin resp. dets homologer eller salter oppstår eller foreligger, kan det være hensiktsmessig ved luftutelukkelse ved hjelp av inertgass som nitrogen. Racematenes oppspaltning foregår, hvis nødvendig, etter kjente fremgangsmåter, eksempelvis etter Brucin-metoden.

I modifikasjon av den omtalte fremgangsmåte kan

de ved hydrolysen av tiazolidin-4-karbonitrilene i første rekke frembragte salter av tiazolidin-4-karbonamider under omgåelse av trinnet med tiazolidin-4-karboksylsyrer umiddelbart ved hjelp av en vanndampdestillasjon overføres i saltene av peni-cillaminamid resp. dets homologer. Disse underkastes for omsetning til saltene av penicillamin resp. dets homologer på

samme måte for en hydrolyse med mineralsyrer, som tiazolidin-4-karbonamider til omsetning i tiazolidin-4-karboksylsyrer, imidlertid er omsetningen å utføre under inertgass, som eksempelvis nitrogen. Til opparbeidelse av den ved hydrolysen dannede reaksjonsblanding som inneholder penicillamin eller dets homo-, loger som salter og dessuten ammoniumsalter og adskillelsen av ammoniumsaltene kan foregå etter de forskjellige, for adskillelse av ammoniumsalter fra tiazolidin-4-karboksylsyrer an-gitte fremgangsmåter. Eksempelvis inndampes omsetningsblandingen til tørrhet og residuet ekstraheres med en alkanol som metanol eller etanol, eller fortrinnsvis med en flytende med vann blandbar karbonylforbindelse, spesielt aceton. I tilfelle anvendelse av en karbonylforbindelse ekstraheres varmt, eventuelt etter oppkokning av residuet i karbonylforbindelsen, og ekstraktet oppkokes etter karbonylforbindelsens avdampning med vann.

Eksempler.

A. Fremstilling av 2-isopropyl-5,5-dimetyl-tiazolidin-4-karbonitril.

En blanding av 1442 g (20 mol) nydestillert isobutyraldehyd, som var fri for trimer isobutyraldehyd, 101 g (1 mol) trietylamin og 320 g (10 mol) svovel gassbehandles med ammoniakk. Blandingen ble herved holdt ved koketemperatur og avvannet azeo-tropt. Omsetningen krevet 7 timer. I løpet av denne tid ble det fjernet 400 ml vann. Ved en destillering under nedsatt trykk på 20 torr over en kolonne ble det fra blandingen utvunnet 1247 g 2-isopropyl-5,5-dimetyl-tiazolin-(3J, tilsvarende 79% utbytte.

I et kar med tilbakeløpskjøler, som ble matet med kjølevæske av -15°C ble det gassbehandlet en blanding av 1573 g (10 mol) av 2-isopropyl-5,5-dimetyl-tiazolin-(3) og 1000 ml metanol i 2 timer med 300 g (11 mol) hydrogencyanid. Temperaturen i omsetningsblandingen ble herved ved avkjøling holdt ved 5°C. Etter avslutning av gassbehandlingen ble blandingen uten avkjøling hensatt 4 timer. Deretter ble det avdrevét metanol og overskytende hydrogencyanid under nedsatt trykk.

B. Hydrolyse av 2-isopropyl-5>5-dimetyl-tiazolidin-4-karbonitril. 1. Dfet ifølge A frembragte rå 2-isopropyl-5,5-dimetyl-tia-zolidin-4-karbonitril ble opptatt i 4000 ml metanol. Denne oppløsning ble blandet med 300 ml konsentrert vandig klorhydrogensyre og gassbehandlet med hydrogenklorid. Oppløs-ningens temperatur, som i første rekke utgjorde 15°C øket herved i løpet av kort tid til ca. 65°C, således at opp-løsningen kom til kokning. Hydrogenkloridinnmatningen foregikk i 2 timer. Deretter ble oppløsningen hensatt 5 timer under omrøring. 2-isopropyl-5,5-dimetyl-tiazoli-din-4-karbonamid-hydrokloridet adskilte seg derved kry-stallinsk. Det ble frafiltrert og vafeket med aceton.

Fra moderluten ble det ved inndampning utvunnet en ytterligere mengde karbonamidhydroklorid. Dette ble likeledes vasket med aceton. Det samlede utbytte av karbonamidhydroklorid utgjorde 2070 g. Det er, referert til anvendt nitril, 97%. Karbonamid-hydrokloridet hadde et smeltepunkt (spaltningspunkt) på 240 til 24'2°C.

239 g (1 mol) av 2-isopropyl-5,5-dimetyl-tiazolidin-4-karbonamid-hydrokloridet ble oppløst i en blanding av 100 ml vann med 300 ml konsentrert klorhydrogensyre og

denne oppløsning ble holdt i 40 timer under tilbakeløp ved koketemperatur (105°C). En vesentlig del av omsetningsproduktet ble utskilt ved oppløsningens avkjøling. Det ble frafiltrert; fra filtratet ble det ved avdampning til tørr-het under nedsatt trykk utvunnet den øvrige urene mengde av produktet. Mengdene ble forenet og vasket med 300 ml aceton. Det derved avfarvede stoff inneholdt ved siden av 50 g ammoniumklorid 223 g 2-isopropyl-5,5-dimetyl-tiazolidin-4-karboksylsyre-hydroklorid, tilsvarende 90% utbytte, referert til anvendt nitril og hadde et smeltepunkt (spaltningspunkt) fra 211 til 213°C. Karboksylsyrehydrokloridets renhet var 96%.

2. Det ifølge A frembragte rånitril ble oppløst i 5000 ml metanol. Oppløsningen ble gassbehandlet etter tilsetning av 300 ml konsentrert klorhydrogensyre i 3 dager med hydrogenklorid. Temperaturen ble under de første 6 timer under av-

kjøling holdt ved 5°C; i det videre forløp innstilte det seg uten avkjøling en temperatur på 35 til 45°C. Det utskilte

tiazolidin-4-karbonamid-hydroklorid ble frafiltrert...Filtratet ble inndampet under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet ble vasket med 2000 ml aceton. Det ble tilsammen utvunnet 2125 g 2-isopropyl-5,5-dimetyl-tiazolidin-4-karbonamid-hydroklorid, tilsvarende et utbytte på 97%, referert til anvendt nitril. Smeltepunktet (spaltningspunktet) av tiazolidin-4-karbonamid-hydrokloridet utgjorde 240 til 242°C.

2124 g (8,9 mol) 2-isopropyl-5,5-dimetyl-tiazolidin-4-karbonamid-hydroklorid ble oppløst i en blanding av 1000 ml vann med 3000 ml konsentrert, klorhydrogensyre og denne oppløs-ning ble holdt 40 timer under, tilbakeløp ved koketemperatur, (105°C). En vesentlig mengde av omsetningsproduktet ble utskilt ved oppløsningens avkjøling. Det ble frafiltrert, fra filtratet ble det ved avdampning til tørrhet under nedsatt

trykk utvunnet den øvrige urene mengde av produktet. Mengdene ble forenet og vasket med 3000-ml aceton. Det derved avfarvede stoff inneholdt ved siden. av.450 g ammoniumklorid 2015 .g 2-isopropyl-5> 5~dimetyl-tiazolidin-4-karboksylsyre-hydroklorid, tilsvarende 88% utbytte, referert til-2-isppropyl-5,5-dimetyl-tiazolidin-4-karbonitril. Karboksy-lsyre-hydrokloridet hadde et smeltepunkt (spaltningspunkt) fra 211 til 213°C. Renheten var 97%• 3. Det ifølge A frembragte rånitril ble langsomt under avkjøling ved 5°C blandet med 8000 ml konsentrert klorhydrogensyre. Denne blanding ble under omrøring langsomt oppvarmet til 35°G og holdt ytterligere i første rekke i 16 timer ved 35 til 38°C og deretter i 12 timer under tilbakeløp ved koketemperatur, (ca. 105°C) og endelig inndampet til tørrhet. Residuet ble blandet med 2000 ml aceton, oppkokt kort, avkjølt og fil-trert. Det således fremstilte gulaktige farvede faste stoff inneholdt ved siden av 530 g ammoniumklorid 2000 g 2-isopropy 1-5» 5-dimetyl-tiazolidin-4-karboksylsyre-hydroklor id, tilsvarende 84$ utbytte, referert til anvendt nitril. Kar-boksylsyrens renhet var 97% > 4. I en blanding av 185 g (1 mol) 2-isopropy1-5,5-dimetyl-tiazolidin-4-karbonitril, 700 ml etanol og 20 ml

vann ble det under omrøring i 13 timer innført hydrogenklorid.

Derved ble temperaturen i første rekke holdt 1 time under av-kjøling ved 5 til 20°C og deretter i det videre forløp -ved 40 til 50°C. Det utskilte 2-isopropyl-5,5-dimetyl-tiazoli-din-4-karbonamidhydroklorid ble frafiltrert. Fra filtratet ble det ved inndampning under nedsatt trykk utvunnet ytterligere karbonamid-hydrokloridet. Utbyttet utgjorde tilsammen 225 g, tilsvarende 94%, referert til anvendt nitril. Karbonamid-hydrokloridet ble holdt i 2000 ml konsentrert klorhydrogensyre i 24 timer under omrøring ved 80 til 90°C. ' Blandingen ble deretter bragt til tørrhet under nedsatt trykk. Residuet, hvori 2-isopropyl-5,5_dimetyl-tiazolidin-4-karboksylsyre-hydroklorid forelå ved siden .av ammoniumklorid ble ekstrahert med metanol. Fra ekstraktet tilbakeblir etter avdestillering av metanolen 210 g 2-isopropy1-5,5-dimetyl-tiazolidin-4-karboksylsyre-hydroklorid. Utbyttet utgjorde 8855, referert til anvendt nitril. Slik det ble fastslått ved tynnsjikt-kromatografi hadde det dannede karboksy.lsyre-hydroklorid en renhet på 93%. 5. Det ble anvendt en blanding av 185 g (1 mol) 2-isopropyl-5»5-dimetyl-tiazolidin-4-karbonitril, 1000 ml propanol-(2) og 50 ml konsentrert vandig klorhydrogensyre. I denne blanding ble det i 18 timer innført under omrøring hydrogenklorid. Temperaturen økte derved til å begynne med fra 20°C til 30°C og ble i det videre forløp holdt ved 30 til 35°C. Utbyttet av 2-isopropyl-5,5_dimetyl-tiazolidin-4-karbonamid^hydroklorid utgjorde 217 g, tilsvarende 91%, referert til anvendt nitril. Det dannede karbonamidhydroklorid ble anvendt i 1500 ml 20%-ig vandig klorhydrogensyre. Blandingen ble holdt 10 timer under til-bakeløp ved koketemperatur. Forøvrig ble det gått frem som ifølge eksempel B 4. Utbytte av 2-isopropy1-5,5-dimetyl-tiazolidin-4-karboksylsyre-hydroklorid utgjorde 200 g, tilsvarende 84%, referert til anvendt nitril. Karboksylsyrehydrokloridets renhet var 94%. 6. I85 g 2-isopropy1-5,5-dimetyl-tiazolidin-4-karbonitril ble under avkjøling ved 0°C blandet med 800 ml konsentrert vandig klorhydrogensyre. Blandingen "ble under omrøring holdt 1 time ved 0 til 10°C og ytterligere 15 timer ved 45 til 50°C.

Ved inndampning av blandingen ble 2-isopropy 1.-5,5-dimetyl-tiazolidin-4-karbonamid-hydroklorid utskilt. Utbyttet utgjorde 220 g, tilsvarende 92%. Karbonamid-hydrokloridet ble blandet med 1500 ml 15%-ig vandig klorhydrogensyre. Blandingen ble holdt 12 timer under tilbakeløp ved.koketemperatur. Forøvrig ble det gått frem som ifølge B 4. Utbyttet av 2-isopropyl-5)5-dimetyl-tiazolidin-4-karboksylsyre-hydroklorid utgjorde 210 g, tilsvarende 88%, referert til anvendt nitril.

Karboksylsyrehydrokloridets renhet var 92%.

7. 185 g 2-isopropyl-5,5-dimetyl-tiazolidin-4-karbonitril ble blandet med 1200 ml konsentrert vandig klorhydrogensyre. Blandingen ble i første rekke under omrøring holdt 15 timer ved 40 til 45°C og deretterl5 timer under tilbakeløp ved koketemperatur. Forøvrig ble det gått frem som ifølge B 4. Utbyttet av 2-isopropyl-5,5-dimetyl-tiazolidin-4-karboksylsyre-hydroklorid utgjorde 215-g, tilsvarende 90%, referert til anvendt nitril. Karboksylsyre-hydrokloridets. renhet var

95%.

8. I en blanding av 185 g 2-isopropyl-5,5_dimetyl-tiazolidin-4-karbonitril, 500 ml metanol og 500 ml konsentrert vandig klorhydrogensyre ble det i 16 timer innført hydrogenklorid, først ved 20°C og deretter ved 4.0 til 50°C. Blandingen ble deretter blandet med 500 ml vann.. Under avdestillering av metanolet ble blandingen oppvarmet til 100 til 105°C og deretter holdt under tilbakeløp 14 timer ved koketemperatur. Utbyttet av 2^isopropyl~5,5-dimetyl-tiazolidin-4-karboksylsyre-hydroklorid utgjorde 208 g, tilsvarende 87%, referert til anvendt nitril. Karboksylsyre-hydrokloridets renhet var 95%.

C. Fremstilling av D,L-penicillamin.

1. 59 g av det ifølge Bl fremstilte faste stoff (innhold av karboksylsyre-hydroklorid 0,2 mol) ble oppløst i 100 ml varmt vann og i denne oppløsning ble det innført en varm oppløsning av 10,6 g natriumkarbonat i 20 ml vann. Den frie 2-isopropyl-5,5-dime.tyl-tiazolidin-4-karboksylsyre falt derved ut.. Ved oppkokning med vann ble det fjernet, de _ennu vedhengende rester av uorganiske salter. Karboksylsyren hadde et smeltepunkt (spaltningspunkt) fra l8l,til l83°C Utbyttet utgjorde; 36,5 g, tilsvarende 90%, referert til anvendt 2-isqpropyl-5,5-dimetyl-tiazolidin-4-karboksylsyre-hydroklorid.. 40,6 g (0,2 mol) 2-isqpropyl-5,5-dimetylrtiazolidin-4-karboksylsyre ble under nitrogen underkastet en.vanndampdestillasjon så lenge inntil det ikke mere gikk over isobutyraldehyd. Destillasjonsresiduet ble inndampet. under nitrogen ved nedsatt trykk til tørrhet og tørket videre over difosforpentoksyd. Det ble tilbake 28,6 g rent D,L-penicillamin, tilsvarende 96% utbytte, referert til tia-zolidin-4-karboksylsyre. D,L-penicillaminet har et

smeltepunkt (spaltningspunkt) fra 201 til 202°C.

2. 59 g av det ifølge B 1 fremstilte stoff (0,2 mol innhold av 2-isopropy1-5,5-dimetyl-tiazolidin-4-karboksylsyre-hydroklorid) ble blandet med 500 ml vannfri n-propanol, 5 g kensentrert svovelsyre og 50 ml benzen. Blandingen

ble holdt 2 dager ved koketemperatur. Vannet som dannet seg ble fortløpende fjernet som azeotrop blanding. Omsetningsblandingen ble blandet for nøytralisasjon så lenge med natriumkarbonat inntil det farvet seg blått og ble deretter ekstrahert tre ganger med hver gang 100.ml dietyleter. Ekstraktet ble. tørket med kalsiumklorid. Deretter ble det derifra etter avdampning av opp.løsningsmidlet av-destillert esteren under nedsatt trykk.. Det ble dannet 30,4 g av 2-isopropyl-5,5-dimetyl-tiazolidin-:4-karboksylsyre-n-propylester, som ved 0,1 torr hadde et. kokepunkt på 83°C. Utbyttet utgjorde 62%, referert til anvendt tiazolidin-4-karboksylsyre-hydroklorid. 49 g (0,2 mol) av esteren ble blandet med 100 ml konsentrert klorhydrogensyre og 300 ml vann og blandingen ble under nitrogen

så lenge underkastet en vanndampdestillasjon, inntil det ikke mere gikk over isobutyraldehyd. Destillasjonsresiduet ble inndampet under nitrogen ved nedsatt trykk til tørrhet og tørket videre over difosforpentoksyd. Utbyttet utgjorde 35 g av D,L-penicillamin-hydroklorid, tilsvarende 9^%, referert til anvendt tiazolidin-4-kar-boksylsyreester.

3- 59 g av det ifølge B 1 fremstilte stoff (0,2 mol innhold av 2-isopropy1-5,5-dimetyl-tiazolidin-4-karboksylsyre-hydroklorid) ble opptatt i 100 ml vannfri metanol under oppvarmning. Etter avkjøling ble det uoppløste gjenbliv-ende ammoniumklorid (9,8 g) frafiltrert. Oppløsningen ble avdampet under nedsatt trykk.' Residuet ble vasket med acéton.. Det ble tilbake 44 g 2-isopropyl-5,5~di-.metyl-tiazolidin-4-karboksylsyré-h<y>droklorid med 0,4% innhold av ammoniumklorid. Utbyttet av rent karboksyl-syrehydroklorid utgjorde således 92$ av det med det rå stoff anvendte karboksylsyre-hydroklorid, 48 g (0,2 mol) 2-isopropy1-5,5-tiaz61idin-4-karboksylsyre-hydroklorid ble under nitrogen så lenge underkastet en vanndampdestillasjon inntil det ikke mere gikk over isobutyraldehyd. Destillasjonsresiduet ble inndampet under nedsatt trykk til tørrhet. Det ble tilbake 35,4 g faststoff, som til 99,5% besto av D,L-penicillamin-hydroklorid og til 0,5% av ammoniumklorid, tilsvarende 95% utbytte av D,L-penicillamin-hydroklorid, referert til anvendt tiazdlidin-4-karboksylsyre-hydroklorid.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av penicillamin eller dets homologe ved omsetning av ved a-karbonatomet forgrenede aldehyder med svovel og ammoniakk til tiazoliner-(3), overføring av tiazolinene-(3) ved hjelp av vannfritt hydrogencyanid i tiazolidin-4-karbonitriler, hydrolyse av nitrilene til tiazolidin-4-karbonamider ved hjelp av mineralsyrer, hydrolyse av amidene til tiazolidin-4-karboksylsyrer ved hjelp av mineralsyrer dg ringspaltning ved hjelp av vanndamp, karakterisert ved at tiazolidin-4-karbonitrilene overføres ved 0 til 80°C i saltene av tiazolidin-4-karbonamider.

2. Fremgangsmåte ifølge lerav 1, karakterisert ved at man ved begynnelsen av omsetningen arbeider ved temperaturer fra 0 til 20°C.