NO134210B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO134210B NO134210B NO3734/71A NO373471A NO134210B NO 134210 B NO134210 B NO 134210B NO 3734/71 A NO3734/71 A NO 3734/71A NO 373471 A NO373471 A NO 373471A NO 134210 B NO134210 B NO 134210B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- solution
- chloro
- dihydro
- mixture
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- -1 1-substituted benzodiazepine Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 claims description 6
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVVKRPCFYCPBNT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-benzoylphenyl)piperazine-2,3-dione Chemical class O=C1C(N(CCN1)C1=C(C(=O)C2=CC=CC=C2)C=CC=C1)=O JVVKRPCFYCPBNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- YLCXGBZIZBEVPZ-UHFFFAOYSA-N Medazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C)CCN=C1C1=CC=CC=C1 YLCXGBZIZBEVPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRDGBWVSVMLKBV-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-nitrophenyl)-(2-chlorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl GRDGBWVSVMLKBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHFKMMGUOHCBCJ-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)-(2-fluorophenyl)methanone Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl CHFKMMGUOHCBCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGKNMJXTODOZNF-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine Chemical compound ClC=1C=CC2=C(C=NCCN2)C1 PGKNMJXTODOZNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJXOHCSVOLUDRL-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-1-(cyclopropylmethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepine Chemical compound C1CN=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C2=CC(Cl)=CC=C2N1CC1CC1 GJXOHCSVOLUDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZSKBQKROZUHCC-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NCCN=C1C1=CC=CC=C1Cl BZSKBQKROZUHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZWOKDTXYPEJEW-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-phenyl-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NCCN=C1C1=CC=CC=C1 JZWOKDTXYPEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N benzene;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1=CC=CC=C1 WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N p-toluenesulfonic acid Substances CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
- C07D243/26—Preparation from compounds already containing the benzodiazepine skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Fremgangsmåte for fremstilling av 1-substituerte benzoediazepinderivater.
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte for fremstilling av 1-substituerte 1,4-benzoediazepinderivater og salter av disse representert ved den generelle formel:
hvor X og Y uavhengig av hverandre betegner hydrogen, halogen, • trifluormety1 eller laverealkyl,
R-^ betegner hydrogen, halogen, trifluormetyl eller nitro,
R2 betegner hydrogen, cyklopropyl, di-(C^-C^)alkylamino, ftal-imido eller laverealkoksy,
og n betegner et helt tall fra 1-4,
eller salter av disse forbindelser.
I definisjonen som angitt ovenfor omfatter uttrykket "halogen" klor, brom, jod eller fluor; uttrykket "alkyl" omfatter-såvel alkyler med rette som med forgrenede kjeder, og eksempler på "laverealkyl" omfatter metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl- og tertiære butylgrupper, og uttrykket "lavere alkoksy" omfatter f.eks. metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy og tertiær butoksy. Alkylengruppen
-<^nH2n~ i £°rme- L ^- representerer såvel rette som forgrenede
kjeder og omfatter metylenetylen, 1-metyletylen-, 2-metyletylen-, trimetylen-, 1-metyltrimetylen- og 2-metyltrimetylen-grupper.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindel-sene med formel I ved at et 1-usubstituert 1,4-benzoediazepinderivat med formelen:
hvor X, Y og har samme betydning som ovenfor,,
behandles med en organisk litiumforbindelse under dannelse av et N-litiumsalt, hvoretter dette litiumsalt omsettes med en reaktiv ester av en forbindelse med formel:
hvor R2 og n har samme betydning som ovenfor.
De fremstilte forbindelser med formel I har fremtre-dende egenskaper som anti-konvulserende sedativ, muskelavslap-pende og hypnotisk virkning, og de er meget viktige legemidler. Foreliggende fremgangsmåte representerer en forbedret metode
for å fremstille disse verdifulle forbindelser på en industrielt fordelaktig måte.
Som kjent kan 1-substituerte 1,4-benzoediazepinderivater ifølge formel I fremstilles ved alkylering av 1-usubstituert 1,4-benzoediazepinderivater med natriummetoksyd eller natriumhydrid og et alkylhalogenid (Journal of Organic: Chemistry 28, 2456 (1963),; Journal of Medicinal Chemistry 8, 815 (1965), and British Patent Specification No. 1.148.227). Disse metoder er imidlertid ytterst utilfredsstillende fra et kommersielt synspunkt, idet de gir urene produkter og de ønskede produkter med formel I opptrer med meget lavt utbytte. For å rense de urene produkter må man anvende kompliserte metoder som f.eks. kromatografi eller lignende.
Ifølge foreliggende fremgangsmåte oppnås imidlertid de ønskede 1-substituerte 1,4-benzoediazepinderivater i godt utbytte og med en høy grad av renhet.
De 1-substituerte 1,4-benzoediazepinderivater med formel I fremstilles som nevnt ved å bringe et 1-usubstituert 1,4-benzoediazepinderivat med formel II i kontakt med en organisk litiumforbindelse slik at det dannes et N-l-litiumsalt, hvoretter dette litiumsalt omsettes med en reaktiv ester av en forbindelse med formel III. De organiske litiumforbindelser omfatter alkyllitiumforbindelser som f.eks. butyllitium og aryllitiumforbindelser som f.eks. fenyllitium. Spesielt egnede reaktive estere er hydrohalogensyreestere som f.eks. klorider, bromider og jodider, likeledes arylsulfonsyreestere som f.eks. p-toluensulfonsyreester og også svovelsyreestere som dimetylsul-fat og dietylsulfat. Reaksjonen utføres i nærvær av et oppløs-ningsmiddel eller en blanding av oppløsningsmidler. Egnede oppløsningsmidler omfatter eter, tetrahydrofuran, dioksan, benzen, toluen, xylen og lignende^ ' Reaksjonen forløper ved romtemperatur men temperaturen kan være lavere eller høyere, f.eks. fra -50 til 150°C. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i en inert atmosfære, som f.eks. nitrogen eller argon eller lignende.
Det fremstilte 1-substituerte benzoediazepinderivat kan isoleres som et syreaddisjonssalt ved behandling med en mineralsyre som f.eks. saltsyre, svovelsyre, salpetersyre eller fosforsyre, eller med en organisk syre som f.eks. eddiksyre, sitronsyre, vinsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, palmitin-syre og lignende.
En utgangsforbindelse med formel II kan fremstilles ved å hydrolysere et 2,3-dioksopiperazinbenzoefenonderivat med formelen:
hvor R-j^, X og Y har den ovenfor angitte betydning.
Disse 2,3-dioksopiperazinbenzoefenonderivater oppvarmes i et oppløsningsmiddel i nærvær av et hydrolyseringsmid-del for å danne et 1-usubstituert 1,4-benzoediazepinderivat med formel II. Egnede oppløsningsmidler er f.eks. vann, metanol,
etanol og propanol eller en blanding av disse. Hydrolyserings-midler omfatter natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, litiumhydrok-syd, natriumkarbonat, kaliumkarbonat og lignende. Reaksjonen utføres vanligvis ved forhøyede temperaturer, fortrinnsvis ved kokepunktet for de oppløsningsmidler som anvendes.
Derivatene av 2,3-dioksopiperazinbenzoefenon med formel IV som er nye forbindelser, kan fremstilles med godt utbytte ved f.eks. å oksydere piperazino [1,2-a] indol-deriva-ter med formelen:
hvor R-^, X og Y har den ovenfor angitte betydning.
Følgende eksempler A-E viser fremstilling av utgangsstoffer.
Eksempel A
En blanding av 20 g 2-(2",3"-dioksopiperazin)-5-klorbenzoefenon og 240 g 95 % etanol oppvarmes under tilbakeløp og omrøring. Til blandingen tilsettes en oppløsning av 12 g natriumhydroksyd i 30 g vann under tilbakeløp og omrøring og den resulterende blanding omrøres under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen tilføres 300" g vann og oppvarmes under til-bakeløp i 20 min. under omrøring. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter for å fjerne det meste av etanolen. Resten krystalliseres ved tilsetning av 300 g vann og henstand natten over ved 5 - 10°C. Krystallene oppsamles ved filtrering, vaskes med 100 g vann og dette gir 15 g urent 5~fenyl-7-klor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzoediazepin. Råkrystallene omkrystalliseres fra vandig 70 %ig etanol og dette gir 13>2 g 5-^enyl-7-klor—2,3-dihydro-lH-l,4-benzoediazepin med sm.p. 172 - 173°C. Ytterligere 0,9 g krystaller med sm.p. 172 - 173°C tilveiebringes fra filtratet.
Eksempel B
Til en oppløsning av 25,6 g kaliumhydroksyd i 288 ml vann tilsettes 30 g 2-(2",3"_dioksopiperazin)-5-klorbenzoefenon og 115 g metanol med en temperatur på under 40°C. Blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 16 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres og avkjøles. Bunnfallet filtreres, vaskes med vann og suspenderes i 1,9 liter vann, hvoretter 160 g 10 #ig svo-elsyre tilsettes dråpevis til blandingen under 5°C for å danne en oppløsning. Oppløsningen filtreres ag filtratet gjøres basisk med en 5 % vandig natriumhydroksydoppløsning og omrøres i 30 min. Bunnfallet filtreres, vaskes- med vann og tørkes. Dette gir 21,05- g (89,8 %) 5-fenyl-7"klor-2,3-dihydro-lH-l, H-benzoediazepin- med sm.p. 170 - 171°C.
Eksempel C
Ved å erstatte 2-(2'',3''-dioksopiperazin)-5-klor-benzoefenon med 2-(2'',3''-dioksopiperazin)-5~klor-2'-fluor-benzoefenon, men ellers følge fremgangsmåten i eksemplene 1 og 2, tilveiebringes 5-(o-fluorfenyl)-7-klor-2,3_dihydro-lH-l,<1>l-benzoediazepin med sm.p. 161 - l63°C.
Eksempel D
Ved å erstatte 2-(2'',3''-dioksopiperazin)-5~klor-benzoefenon med 2-(2'',3''-dioksopiperazin)-2',5-diklorbenzoe-fenon, men ellers følge fremgangsmåten i eksemplene 1 og 2, tilveiebringes 5~(o-klorfenyl)-7-klor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzoe-diazepin med sm.p. 175 - 177°C.
Eksempel E
Ved å erstatte 2-(2'',3'<1->dioksopiperazin)-5-klor-benzoefenon med 2- (2 ' 1 , 3*'-dioks.opiperazin)-5_trif luormetyl-benzoefenon, men ellers følge fremgangsmåten ifølge eksempel 1 og 2, tilveiebringes 5-fenyl-7_trifluormetyl-2,3~dihydro-lH-1,4-benzoediazepin.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
En oppløsning av 8 g brombenzen i 20 ml vannfri eter tilsettes dråpevis til en blanding av 0,7 g litium og 20 ml vannfri eter under en nitrogenatmosfære. Etter tilsetningen omrøres blandingen i 20 min. ved romtemperatur, hvoretter den resulterende blanding tilsettes til en oppløsning av 9 g 5-fenyl-7-klor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin i 100 ml vannfri tetrahydrofuran ved 15°C under en inert nitrogenatmosfære. Etter tilsatsen omrøres blandingen i 20 min. ved romtemperatur. Den resulterende blanding avkjøles til 10°C og en oppløsning av 7 g metyljodid i 20 ml eter tilsettes dråpevis. Etter omrøring i 4 timer ved 20°C konsentreres reaksjonsblandingen til tørrhet under redusert trykk. Til resten tilsettes 2-3 #ig natrium-kloridoppløsning og 300 ml benzen, hvoretter den resulterende oppløsning blandes. Benzenlaget frasepareres, vaskes to ganger med vandig natriumkloridoppløsning og ekstraheres to ganger med 150 ml av lN-saltsyre. Saltsyreoppløsningen nøytraliseres med vandig ammoniakk og ekstraheres tre ganger med 150 ml benzen. Benzenlaget vaskes med en vandig natriumkloridoppløsning og tørkes over vannfri-natriumsulfat. Benzenoppløsningen filtreres gjennom 9 g silisiumdioksyd-gel (i en tykkelse på 1 cm, 100 - 200 mesh). Silisiumdioksyd-gelen vaskes med 200 ml etylacetat. Filtratet og vaskevannene kombineres. Den resulterende oppløs-ning konsentreres til tørrhet under redusert trykk dg g;ir 9,1 g av nesten rent l-metyl-5-fenyl-7-klor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzoe-diazepin. Ved omkrystallisering fra heksan tilveiebringes 7,7 g krystallinsk l-metyl-5-fenyl-7-klor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzoediazepin med sm.p. 96 - 97°C.
Eksempel 2
En oppløsning av 8 g brombenzen i 20 ml vannfri eter tilsettes dråpevis til en blanding av 0,7 g litium (tråd som er skåret opp i små biter) og 20 ml vannfri eter ved 20 - 30°C under nitrogenatmosfære. Etter tilsetningen omrøres blandingen' ved romtemperatur i 20 min., hvoretter reaksjonsblandingen tilsettes dråpevis til en oppløsning av 9 g 5-fenyl-7_klor-2,3~ dihydro-lH-1,4-benzoediazepin i 100 ml vannfri tetrahydrofuran ved 15°C under nitrogenatmosfære. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 20 min. og avkjøles deretter til 10°C. Til blandingen tilsettes dråpevis en oppløsning av 7 g metyljodid. Blandingen omrøres ved. 20°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres til tørrhet under redusert trykk. Resten oppløses i 300 ml benzen og vaskes med vandig natriumkloridoppløsning og ekstraheres med saltsyre. Saltsyreoppløsningen nøytraliseres med vandig natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres med benzen. Benzenoppløsningen vaskes med vandig natriumkloridoppløsning og konsentreres til tørrhet under redusert trykk og gir 9,4 g av en blek gul olje. Den oljeaktige rest utkrystalliseres fra n-heksan og gir 7,9 g l-metyl-5-fenyl-7-klor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzoe-diazepin med sm.p. 95 - 97°C.
Fra filtratet tilveiebringes ytterligere 0,5 g krystaller.
Eksempel 3
En blanding av 21 g 16,6 $ig eterbenzenoppløsning av fenyllitium og 20 ml toluen tilsettes dråpevis til en suspensjon av 10 g 5-fenyl-7-klor-2,3-dihydrp-lH-l,4-benzoediazepin i en blanding av 120 ml toluen og 10 ml tetrahydrofuran under omrø-ring ved 0 - 5°C. Etter omrøring i 30 min. tilsettes blandingen 8,3 g metyljodid i 10 ml toluen ved en temperatur under 5°C, og blandingen omrøres ved 5 _ 10°C i y timer..Reaksjonsblandingen fortynnes med 100 ml isvann. Det organiske lag separeres, vaskes med en vandig natriumkloridoppløsning og ekstraheres med 5 #ig svovelsyre. Svovelsyrelaget gjøres basisk med 5 #ig vandig natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres med toluen. Toluenekstraktet vaskes suksessivt med vann, 5 $ig vandig natriumbisulfittoppløsning og vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over vannfritt natriumsulfat og konsentreres til tørrhet. Resten krystalliseres fra n-heksan og gir 8,5 g (80,5 %) l-metyl-5"fenyl-7_klor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzoediazepin med sm.p. 102 - 103°C.
Eksempel 4
På lignende måte som beskrevet i eksemplene 1, 2 og 3, tilveiebringes l-cyklopropylmetyl-5_fenyl-7~klor-2,3~dihydro-1H-1,4-benzoediazepin med sm.p. 78 - 80°C etter omkrystallisering fra isopropyleter.
Eksempel 5
På lignende måte som beskrevet i eksemplene 1, 2 og 3 men ved å bruke 5~(o-klbrfenyl)-7~klor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzoediazepin i stedenfor 5-fenyl-7-klor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzoediazepin, tilveiebringes l-metyl-5-(o-klorfenyl)-7-klor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzoediazepin med sm.p. 93 - 94,5°C etter
omkrystallisering fra isopropyleter.
På lignende måte ble følgende forbindelser fremstilt: l-metyl-5-(o-fluorfenyl)-7-klor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzoediazepin med sm.p. 91 - 92,5°C; l-cyklopropylmetyl-5-(o-klprfenyl)-7~klor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzoediazepin med sm.p. 88 - 89°C, og 1-(g-etoksyetyl)-5-(o-fluorfenyl)-7-klor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzoediazepinhydroklorid med sm.p. 206-208°C.
Eksempel 6
En oppløsning av 8 g brombenzen i 20 ml eter tilsettes dråpevis til en blanding av 0,7 g av findelt litium og 20 ml vannfri.eter under nitrogenatmosfære. Den resulterende oppløs-ning tilsettes dråpevis til en oppløsning av 9 g '5~fenyl-7-klor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzoediazepin i 90 ml tetrahydrofuran ved 15°C under nitrogenatmosfære. Etter tilsatsen omrøres blandingen i 20 min. ved romtemperatur, hvoretter den avkjøles til 10°C. Til oppløsningen tilsettes en oppløsning av 6,7 g g-dietylaminoetylklprid i 10 ml eter dråpevis i løpet av en periode på 5 min. Blandingen omrøres i 4 timer ved 20°C. Reaksjonsblandingen konsentreres til tørrhet under redusert trykk. Resten oppløses i 200 ml benzen, vaskes først med 200
ml vann og deretter med en vandig natriumkloridoppløsning, hvoretter den ekstraheres to ganger med 200 ml IN saltsyre. Saltsyreoppløsningen nøytraliseres med en vandig natriumhydrok-sydoppløsning og ekstraheres med benzen. Benzenlaget vaskes med en vandig natriumkloridoppløsning og tørkes over natriumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet fjernes. Resten omkrystalliseres fra heksan og'gir 8,8 g 1- ( g-dietylaminoetyl )-|5-f enyl-7-klor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzoediazepin som en olje. Den frie base oppløses i eter og gassformig hydrogenklorid innføres for å utfelle den som dihydroklorid. De ut felte krystaller oppsamles ved filtrering, vaskes med eter og omkrystelliseres fra isopropanol og gir 1-(g-dietylaminoetyl)-5_fenyl-7~klor-2,3~ dihydro-lH-1,4-benzoediazepindihydroklorid som gule krystaller med sm.p. 234 - 236°C.
Eksempel 7
Til en oppløsning av 9 g 5-fenyl-7-klor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzoediazepin i 90 ml tetrahydrofuran tilsettes en oppløsning av fenyllitium i eter dråpevis under en nitrogenatmosfære. Blandingen omrøres ved 20°C i 20 min. og en oppløs-ning av 12,5 g N-(2-brometyl)-ftalimid i 30 ml tetrahydrofuran tilsettes dråpevis ved en temperatur på 16°C. Reaksjonsblandingen omrøres ved 20°C i 4 timer hvoretter oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk. Resten oppløses i benzen og vaskes først med vann og deretter med en vandig natriumklorid-oppløsning og ekstraheres med lN-saltsyre. Saltsyrelaget nøytra-liseres med en vandig natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres med benzen. Benzenlaget vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, hvoretter benzenen fjernes. Den oljeaktige rest (16 g) krystalliseres fra 100 ml varm cykloheksan og gir 13,5 g 1- (2'-ftalimidetyl)-5-fenyl~7-klor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzoe-diazepin som omkrystalliseres fra cykloheksan/isopropylalkohol (i forholdet 2:1) med et sm.p. 175 - 176°C.
Eksempel 8
En oppløsning av fenyllitium fremstilt fra 0,7 g
litium og 8 g brombenzen i eter, tilsettes dråpevis til en opp-løsning av 8 g 5-fenyl-7-klor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzoediazepin-2- on i 100 ml tetrahydrofuran ved 10 - 15°C under nitrogenatmosfære. Etter at tilsetningen er over, omrøres blandingen ved 10°C i 30 min. Til reaksjonsblandingen tilsettes 7 g metyljodid dråpevis og den omrøres ved 20 - 23°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter under redusert trykk, blandes med vann og ekstraheres med kloroform. Kloroformlaget vaskes med en vandig natriumkloridoppløsning og tørkes over natriumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk. Resten omkrystalliseres fra isopropanol og gir 7»6 g l-metyl-5-fenyl-7-klor-l,3~dihydro-2H-l,4-benzoediazepin-2-on med sm.p. 131 - 133°C.
På lignende måte fremstilles følgende forbindelser: 1-cyklopropyImetyl-5-fenyl-7-klor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzoediazepin-2-on med sm.p. 143 - l45°C,
1-cyklopropyImetyl-5-(o-fluorfenyl)-7_klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzoediazepin-2-on med sm.p. 86'- 88°C,
1-(g-dietylaminoetyl)-5-(o-fluorfenyl)-7-klor-l,3~ dihydro-2H-l,4-benzoediazepin-2-on med sm.p. 82 - 83°C,
1-(g-metoksyetyl)-5-fenyl-7-klor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzoediazepin-2-on med sm.p. 108 - 109°C.
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av 1-substituerte benzoediazepinderivater med formelen:hvor X og Y uavhengig av hverandre betegner hydrogen, halogen, trifluormetyl eller lavere alkyl,betegner hydrogen, halogen, trifluormetyl eller nitro, R2 betegner hydrogen, cyklopropyl, di-(C-^-C^ )alkylamino, ftal-imido eller lavere alkoksy,og n betegner et helt tall fra 1-4,eller salter av disse forbindelser, karakterisert ved at et 1-usubstituert 1,4-benzoediazepinderivat med formel:hvor X, Y og R^ har samme betydning som ovenfor,behandles med en organisk litiumforbindelse under dannelse av et N-litiumsalt, hvoretter dette litiumsalt omsettes med en reaktiv ester av en forbindelse med formel:hvor R2 og n har samme betydning som ovenfor.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP9135470A JPS502993B1 (no) | 1970-10-17 | 1970-10-17 | |
JP9804670 | 1970-11-07 | ||
JP9804870A JPS505717B1 (no) | 1970-11-07 | 1970-11-07 | |
JP12900970 | 1970-12-25 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO134210B true NO134210B (no) | 1976-05-24 |
NO134210C NO134210C (no) | 1976-09-01 |
Family
ID=27467901
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO3734/71A NO134210C (no) | 1970-10-17 | 1971-10-11 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3832344A (no) |
AU (1) | AU432769B2 (no) |
BE (1) | BE773980A (no) |
CA (1) | CA945549A (no) |
CH (1) | CH570988A5 (no) |
DE (1) | DE2151540A1 (no) |
FI (1) | FI52721C (no) |
FR (1) | FR2110017A5 (no) |
GB (1) | GB1338106A (no) |
HU (1) | HU163175B (no) |
NL (1) | NL7114202A (no) |
NO (1) | NO134210C (no) |
PH (1) | PH9985A (no) |
SE (1) | SE388197B (no) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106496150A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-03-15 | 安徽省润生医药股份有限公司 | 一种氟托西泮的生产制备方法 |
-
1971
- 1971-10-11 NO NO3734/71A patent/NO134210C/no unknown
- 1971-10-14 CH CH1499771A patent/CH570988A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-10-14 FI FI712880A patent/FI52721C/fi active
- 1971-10-15 GB GB4808171A patent/GB1338106A/en not_active Expired
- 1971-10-15 CA CA125,268A patent/CA945549A/en not_active Expired
- 1971-10-15 DE DE19712151540 patent/DE2151540A1/de active Pending
- 1971-10-15 SE SE7113114A patent/SE388197B/xx unknown
- 1971-10-15 FR FR7137175A patent/FR2110017A5/fr not_active Expired
- 1971-10-15 BE BE773980A patent/BE773980A/xx unknown
- 1971-10-15 US US00189754A patent/US3832344A/en not_active Expired - Lifetime
- 1971-10-15 NL NL7114202A patent/NL7114202A/xx not_active Application Discontinuation
- 1971-10-16 HU HUSU680A patent/HU163175B/hu unknown
- 1971-10-18 PH PH13022A patent/PH9985A/en unknown
- 1971-10-18 AU AU34718/71A patent/AU432769B2/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU432769B2 (en) | 1973-03-08 |
FI52721B (no) | 1977-08-01 |
CH570988A5 (no) | 1975-12-31 |
AU3471871A (en) | 1973-03-08 |
FI52721C (fi) | 1977-11-10 |
CA945549A (en) | 1974-04-16 |
FR2110017A5 (no) | 1972-05-26 |
PH9985A (en) | 1976-07-13 |
DE2151540A1 (de) | 1972-08-03 |
NO134210C (no) | 1976-09-01 |
SE388197B (sv) | 1976-09-27 |
HU163175B (no) | 1973-06-28 |
US3832344A (en) | 1974-08-27 |
NL7114202A (no) | 1972-04-19 |
BE773980A (fr) | 1972-01-31 |
GB1338106A (en) | 1973-11-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4818756A (en) | 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them | |
US3621025A (en) | Imidazo and pyrimido{8 2,1-{11 {9 quinazoline compounds | |
US5990311A (en) | Process for preparation of pyrimidine derivatives | |
NO152064B (no) | Utvidet stiveranordning for en selvreisende vinge | |
GB1594867A (en) | Benzodiazepine derivatives | |
NO123855B (no) | ||
Takai et al. | Synthesis of piperidine derivatives with a quinazoline ring system as potential antihypertensive agents | |
NO170987B (no) | Fremgangsmaate for avsvovling av jern | |
US4469633A (en) | N-oxides of 5-oxo-1-phenyl-2-benzazepines | |
US4021469A (en) | Process for preparing N-phenylcarbamates | |
NO134210B (no) | ||
US6043371A (en) | Organic compound synthesis | |
NO120370B (no) | ||
NO132800B (no) | ||
RU1838309C (ru) | Способ получени производных хиназолина или их формацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей | |
US4533672A (en) | Amino, cyano phenylthio or phenoxyl indole derivatives | |
US4318854A (en) | Intermediates in the production of 2-benzazepines | |
NO129744B (no) | ||
US5187276A (en) | 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives | |
DK156391B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater | |
Broadbent et al. | Attack of S‐vs N‐Nucleophiles on 2‐halomethylquinazoline 3‐Oxides | |
US4238610A (en) | Intermediates for the production of imidazobenzodiazepines | |
SU419034A3 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНАЗОЛИНА1Изобретение относитс к способу получени новых производных хиназолина, которые обладают улучшенными лекарственными свойствами и могут найти нрименение в фармацевтической промышленности.Предлагаетс основанный на известной реакции алкилировани хиназолннов способ получени производных хиназолина общей формулы ICnH,n--R.Примером галоида в формуле I могут служить атомы хлора, брома, фтора и йода; Ci—С4-алкилов — метил, этил, н-пропил, изо- пропил, н-бутил, изобутил и т/?ет-бутил; 5 Ci—С4-алкоксильных групп — метокси-, эток- СИ-, н-пропокси-, изопронокси-, н-бутокси-, изо- бутокси- и грег-бутоксигруппы; Сз—Се-цикло- алкилов — циклопропил, циклобутил, цикло- пентил, циклогексил, метилциклопропил, ди- 10 метилциклопронил и т. п. группы. Когда СпН2п группа — алкилен с 1—3 атомами углерода, она может быть представлена такими группами, как метиленова , этиленова , 1-метилэти- ленова , 2-метилэтиленова и триметиленова .где D — группаСпособ получени соединений формулы 1 заключаетс в том, что 1-незамеш,енное производное хиназолина общей формулы П15Нг; , :- ;-О "^ О ."^ -'.RI, R2 и Rs каждый — водород, галоид, нит- рогруппа, Ci—С4-алкил, Ci—Сгалкоксил, С\—С4-алкилтиогруП'Па, Ci—С^алкилсульфо- группа, Ci—С4-алкилсульфинильна группа, грифторметил;R4 — Сз—Сб-циклоалг-'ил;W — кислород или сера;п — О или целое число от 1 до 3.2025где RI, Ra, D и W имеют вышеуказанные зна- 30 чени . | |
US4548750A (en) | Pyrimido[4,5-d][2]benzazepines useful as sedatives and anxiolytic agents | |
US4388239A (en) | Production of 1-halophenyl and 1-phenyl-3,4-dihydro-5H-2-benzazepine-5-ones |