NO134210B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO134210B
NO134210B NO3734/71A NO373471A NO134210B NO 134210 B NO134210 B NO 134210B NO 3734/71 A NO3734/71 A NO 3734/71A NO 373471 A NO373471 A NO 373471A NO 134210 B NO134210 B NO 134210B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
solution
chloro
dihydro
mixture
formula
Prior art date
Application number
NO3734/71A
Other languages
English (en)
Other versions
NO134210C (no
Inventor
T Okamoto
T Akese
T Izumi
M Akatsu
Y Kume
S Inaba
H Yamamoto
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP9135470A external-priority patent/JPS502993B1/ja
Priority claimed from JP9804870A external-priority patent/JPS505717B1/ja
Application filed by Sumitomo Chemical Co filed Critical Sumitomo Chemical Co
Publication of NO134210B publication Critical patent/NO134210B/no
Publication of NO134210C publication Critical patent/NO134210C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C07D243/26—Preparation from compounds already containing the benzodiazepine skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av 1-substituerte benzoediazepinderivater.
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte for fremstilling av 1-substituerte 1,4-benzoediazepinderivater og salter av disse representert ved den generelle formel:
hvor X og Y uavhengig av hverandre betegner hydrogen, halogen, • trifluormety1 eller laverealkyl,
R-^ betegner hydrogen, halogen, trifluormetyl eller nitro,
R2 betegner hydrogen, cyklopropyl, di-(C^-C^)alkylamino, ftal-imido eller laverealkoksy,
og n betegner et helt tall fra 1-4,
eller salter av disse forbindelser.
I definisjonen som angitt ovenfor omfatter uttrykket "halogen" klor, brom, jod eller fluor; uttrykket "alkyl" omfatter-såvel alkyler med rette som med forgrenede kjeder, og eksempler på "laverealkyl" omfatter metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl- og tertiære butylgrupper, og uttrykket "lavere alkoksy" omfatter f.eks. metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy og tertiær butoksy. Alkylengruppen
-<^nH2n~ i £°rme- L ^- representerer såvel rette som forgrenede
kjeder og omfatter metylenetylen, 1-metyletylen-, 2-metyletylen-, trimetylen-, 1-metyltrimetylen- og 2-metyltrimetylen-grupper.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindel-sene med formel I ved at et 1-usubstituert 1,4-benzoediazepinderivat med formelen:
hvor X, Y og har samme betydning som ovenfor,,
behandles med en organisk litiumforbindelse under dannelse av et N-litiumsalt, hvoretter dette litiumsalt omsettes med en reaktiv ester av en forbindelse med formel:
hvor R2 og n har samme betydning som ovenfor.
De fremstilte forbindelser med formel I har fremtre-dende egenskaper som anti-konvulserende sedativ, muskelavslap-pende og hypnotisk virkning, og de er meget viktige legemidler. Foreliggende fremgangsmåte representerer en forbedret metode
for å fremstille disse verdifulle forbindelser på en industrielt fordelaktig måte.
Som kjent kan 1-substituerte 1,4-benzoediazepinderivater ifølge formel I fremstilles ved alkylering av 1-usubstituert 1,4-benzoediazepinderivater med natriummetoksyd eller natriumhydrid og et alkylhalogenid (Journal of Organic: Chemistry 28, 2456 (1963),; Journal of Medicinal Chemistry 8, 815 (1965), and British Patent Specification No. 1.148.227). Disse metoder er imidlertid ytterst utilfredsstillende fra et kommersielt synspunkt, idet de gir urene produkter og de ønskede produkter med formel I opptrer med meget lavt utbytte. For å rense de urene produkter må man anvende kompliserte metoder som f.eks. kromatografi eller lignende.
Ifølge foreliggende fremgangsmåte oppnås imidlertid de ønskede 1-substituerte 1,4-benzoediazepinderivater i godt utbytte og med en høy grad av renhet.
De 1-substituerte 1,4-benzoediazepinderivater med formel I fremstilles som nevnt ved å bringe et 1-usubstituert 1,4-benzoediazepinderivat med formel II i kontakt med en organisk litiumforbindelse slik at det dannes et N-l-litiumsalt, hvoretter dette litiumsalt omsettes med en reaktiv ester av en forbindelse med formel III. De organiske litiumforbindelser omfatter alkyllitiumforbindelser som f.eks. butyllitium og aryllitiumforbindelser som f.eks. fenyllitium. Spesielt egnede reaktive estere er hydrohalogensyreestere som f.eks. klorider, bromider og jodider, likeledes arylsulfonsyreestere som f.eks. p-toluensulfonsyreester og også svovelsyreestere som dimetylsul-fat og dietylsulfat. Reaksjonen utføres i nærvær av et oppløs-ningsmiddel eller en blanding av oppløsningsmidler. Egnede oppløsningsmidler omfatter eter, tetrahydrofuran, dioksan, benzen, toluen, xylen og lignende^ ' Reaksjonen forløper ved romtemperatur men temperaturen kan være lavere eller høyere, f.eks. fra -50 til 150°C. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i en inert atmosfære, som f.eks. nitrogen eller argon eller lignende.
Det fremstilte 1-substituerte benzoediazepinderivat kan isoleres som et syreaddisjonssalt ved behandling med en mineralsyre som f.eks. saltsyre, svovelsyre, salpetersyre eller fosforsyre, eller med en organisk syre som f.eks. eddiksyre, sitronsyre, vinsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, palmitin-syre og lignende.
En utgangsforbindelse med formel II kan fremstilles ved å hydrolysere et 2,3-dioksopiperazinbenzoefenonderivat med formelen:
hvor R-j^, X og Y har den ovenfor angitte betydning.
Disse 2,3-dioksopiperazinbenzoefenonderivater oppvarmes i et oppløsningsmiddel i nærvær av et hydrolyseringsmid-del for å danne et 1-usubstituert 1,4-benzoediazepinderivat med formel II. Egnede oppløsningsmidler er f.eks. vann, metanol,
etanol og propanol eller en blanding av disse. Hydrolyserings-midler omfatter natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, litiumhydrok-syd, natriumkarbonat, kaliumkarbonat og lignende. Reaksjonen utføres vanligvis ved forhøyede temperaturer, fortrinnsvis ved kokepunktet for de oppløsningsmidler som anvendes.
Derivatene av 2,3-dioksopiperazinbenzoefenon med formel IV som er nye forbindelser, kan fremstilles med godt utbytte ved f.eks. å oksydere piperazino [1,2-a] indol-deriva-ter med formelen:
hvor R-^, X og Y har den ovenfor angitte betydning.
Følgende eksempler A-E viser fremstilling av utgangsstoffer.
Eksempel A
En blanding av 20 g 2-(2",3"-dioksopiperazin)-5-klorbenzoefenon og 240 g 95 % etanol oppvarmes under tilbakeløp og omrøring. Til blandingen tilsettes en oppløsning av 12 g natriumhydroksyd i 30 g vann under tilbakeløp og omrøring og den resulterende blanding omrøres under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen tilføres 300" g vann og oppvarmes under til-bakeløp i 20 min. under omrøring. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter for å fjerne det meste av etanolen. Resten krystalliseres ved tilsetning av 300 g vann og henstand natten over ved 5 - 10°C. Krystallene oppsamles ved filtrering, vaskes med 100 g vann og dette gir 15 g urent 5~fenyl-7-klor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzoediazepin. Råkrystallene omkrystalliseres fra vandig 70 %ig etanol og dette gir 13>2 g 5-^enyl-7-klor—2,3-dihydro-lH-l,4-benzoediazepin med sm.p. 172 - 173°C. Ytterligere 0,9 g krystaller med sm.p. 172 - 173°C tilveiebringes fra filtratet.
Eksempel B
Til en oppløsning av 25,6 g kaliumhydroksyd i 288 ml vann tilsettes 30 g 2-(2",3"_dioksopiperazin)-5-klorbenzoefenon og 115 g metanol med en temperatur på under 40°C. Blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 16 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres og avkjøles. Bunnfallet filtreres, vaskes med vann og suspenderes i 1,9 liter vann, hvoretter 160 g 10 #ig svo-elsyre tilsettes dråpevis til blandingen under 5°C for å danne en oppløsning. Oppløsningen filtreres ag filtratet gjøres basisk med en 5 % vandig natriumhydroksydoppløsning og omrøres i 30 min. Bunnfallet filtreres, vaskes- med vann og tørkes. Dette gir 21,05- g (89,8 %) 5-fenyl-7"klor-2,3-dihydro-lH-l, H-benzoediazepin- med sm.p. 170 - 171°C.
Eksempel C
Ved å erstatte 2-(2'',3''-dioksopiperazin)-5-klor-benzoefenon med 2-(2'',3''-dioksopiperazin)-5~klor-2'-fluor-benzoefenon, men ellers følge fremgangsmåten i eksemplene 1 og 2, tilveiebringes 5-(o-fluorfenyl)-7-klor-2,3_dihydro-lH-l,<1>l-benzoediazepin med sm.p. 161 - l63°C.
Eksempel D
Ved å erstatte 2-(2'',3''-dioksopiperazin)-5~klor-benzoefenon med 2-(2'',3''-dioksopiperazin)-2',5-diklorbenzoe-fenon, men ellers følge fremgangsmåten i eksemplene 1 og 2, tilveiebringes 5~(o-klorfenyl)-7-klor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzoe-diazepin med sm.p. 175 - 177°C.
Eksempel E
Ved å erstatte 2-(2'',3'<1->dioksopiperazin)-5-klor-benzoefenon med 2- (2 ' 1 , 3*'-dioks.opiperazin)-5_trif luormetyl-benzoefenon, men ellers følge fremgangsmåten ifølge eksempel 1 og 2, tilveiebringes 5-fenyl-7_trifluormetyl-2,3~dihydro-lH-1,4-benzoediazepin.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
En oppløsning av 8 g brombenzen i 20 ml vannfri eter tilsettes dråpevis til en blanding av 0,7 g litium og 20 ml vannfri eter under en nitrogenatmosfære. Etter tilsetningen omrøres blandingen i 20 min. ved romtemperatur, hvoretter den resulterende blanding tilsettes til en oppløsning av 9 g 5-fenyl-7-klor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin i 100 ml vannfri tetrahydrofuran ved 15°C under en inert nitrogenatmosfære. Etter tilsatsen omrøres blandingen i 20 min. ved romtemperatur. Den resulterende blanding avkjøles til 10°C og en oppløsning av 7 g metyljodid i 20 ml eter tilsettes dråpevis. Etter omrøring i 4 timer ved 20°C konsentreres reaksjonsblandingen til tørrhet under redusert trykk. Til resten tilsettes 2-3 #ig natrium-kloridoppløsning og 300 ml benzen, hvoretter den resulterende oppløsning blandes. Benzenlaget frasepareres, vaskes to ganger med vandig natriumkloridoppløsning og ekstraheres to ganger med 150 ml av lN-saltsyre. Saltsyreoppløsningen nøytraliseres med vandig ammoniakk og ekstraheres tre ganger med 150 ml benzen. Benzenlaget vaskes med en vandig natriumkloridoppløsning og tørkes over vannfri-natriumsulfat. Benzenoppløsningen filtreres gjennom 9 g silisiumdioksyd-gel (i en tykkelse på 1 cm, 100 - 200 mesh). Silisiumdioksyd-gelen vaskes med 200 ml etylacetat. Filtratet og vaskevannene kombineres. Den resulterende oppløs-ning konsentreres til tørrhet under redusert trykk dg g;ir 9,1 g av nesten rent l-metyl-5-fenyl-7-klor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzoe-diazepin. Ved omkrystallisering fra heksan tilveiebringes 7,7 g krystallinsk l-metyl-5-fenyl-7-klor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzoediazepin med sm.p. 96 - 97°C.
Eksempel 2
En oppløsning av 8 g brombenzen i 20 ml vannfri eter tilsettes dråpevis til en blanding av 0,7 g litium (tråd som er skåret opp i små biter) og 20 ml vannfri eter ved 20 - 30°C under nitrogenatmosfære. Etter tilsetningen omrøres blandingen' ved romtemperatur i 20 min., hvoretter reaksjonsblandingen tilsettes dråpevis til en oppløsning av 9 g 5-fenyl-7_klor-2,3~ dihydro-lH-1,4-benzoediazepin i 100 ml vannfri tetrahydrofuran ved 15°C under nitrogenatmosfære. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 20 min. og avkjøles deretter til 10°C. Til blandingen tilsettes dråpevis en oppløsning av 7 g metyljodid. Blandingen omrøres ved. 20°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres til tørrhet under redusert trykk. Resten oppløses i 300 ml benzen og vaskes med vandig natriumkloridoppløsning og ekstraheres med saltsyre. Saltsyreoppløsningen nøytraliseres med vandig natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres med benzen. Benzenoppløsningen vaskes med vandig natriumkloridoppløsning og konsentreres til tørrhet under redusert trykk og gir 9,4 g av en blek gul olje. Den oljeaktige rest utkrystalliseres fra n-heksan og gir 7,9 g l-metyl-5-fenyl-7-klor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzoe-diazepin med sm.p. 95 - 97°C.
Fra filtratet tilveiebringes ytterligere 0,5 g krystaller.
Eksempel 3
En blanding av 21 g 16,6 $ig eterbenzenoppløsning av fenyllitium og 20 ml toluen tilsettes dråpevis til en suspensjon av 10 g 5-fenyl-7-klor-2,3-dihydrp-lH-l,4-benzoediazepin i en blanding av 120 ml toluen og 10 ml tetrahydrofuran under omrø-ring ved 0 - 5°C. Etter omrøring i 30 min. tilsettes blandingen 8,3 g metyljodid i 10 ml toluen ved en temperatur under 5°C, og blandingen omrøres ved 5 _ 10°C i y timer..Reaksjonsblandingen fortynnes med 100 ml isvann. Det organiske lag separeres, vaskes med en vandig natriumkloridoppløsning og ekstraheres med 5 #ig svovelsyre. Svovelsyrelaget gjøres basisk med 5 #ig vandig natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres med toluen. Toluenekstraktet vaskes suksessivt med vann, 5 $ig vandig natriumbisulfittoppløsning og vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over vannfritt natriumsulfat og konsentreres til tørrhet. Resten krystalliseres fra n-heksan og gir 8,5 g (80,5 %) l-metyl-5"fenyl-7_klor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzoediazepin med sm.p. 102 - 103°C.
Eksempel 4
På lignende måte som beskrevet i eksemplene 1, 2 og 3, tilveiebringes l-cyklopropylmetyl-5_fenyl-7~klor-2,3~dihydro-1H-1,4-benzoediazepin med sm.p. 78 - 80°C etter omkrystallisering fra isopropyleter.
Eksempel 5
På lignende måte som beskrevet i eksemplene 1, 2 og 3 men ved å bruke 5~(o-klbrfenyl)-7~klor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzoediazepin i stedenfor 5-fenyl-7-klor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzoediazepin, tilveiebringes l-metyl-5-(o-klorfenyl)-7-klor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzoediazepin med sm.p. 93 - 94,5°C etter
omkrystallisering fra isopropyleter.
På lignende måte ble følgende forbindelser fremstilt: l-metyl-5-(o-fluorfenyl)-7-klor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzoediazepin med sm.p. 91 - 92,5°C; l-cyklopropylmetyl-5-(o-klprfenyl)-7~klor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzoediazepin med sm.p. 88 - 89°C, og 1-(g-etoksyetyl)-5-(o-fluorfenyl)-7-klor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzoediazepinhydroklorid med sm.p. 206-208°C.
Eksempel 6
En oppløsning av 8 g brombenzen i 20 ml eter tilsettes dråpevis til en blanding av 0,7 g av findelt litium og 20 ml vannfri.eter under nitrogenatmosfære. Den resulterende oppløs-ning tilsettes dråpevis til en oppløsning av 9 g '5~fenyl-7-klor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzoediazepin i 90 ml tetrahydrofuran ved 15°C under nitrogenatmosfære. Etter tilsatsen omrøres blandingen i 20 min. ved romtemperatur, hvoretter den avkjøles til 10°C. Til oppløsningen tilsettes en oppløsning av 6,7 g g-dietylaminoetylklprid i 10 ml eter dråpevis i løpet av en periode på 5 min. Blandingen omrøres i 4 timer ved 20°C. Reaksjonsblandingen konsentreres til tørrhet under redusert trykk. Resten oppløses i 200 ml benzen, vaskes først med 200
ml vann og deretter med en vandig natriumkloridoppløsning, hvoretter den ekstraheres to ganger med 200 ml IN saltsyre. Saltsyreoppløsningen nøytraliseres med en vandig natriumhydrok-sydoppløsning og ekstraheres med benzen. Benzenlaget vaskes med en vandig natriumkloridoppløsning og tørkes over natriumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet fjernes. Resten omkrystalliseres fra heksan og'gir 8,8 g 1- ( g-dietylaminoetyl )-|5-f enyl-7-klor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzoediazepin som en olje. Den frie base oppløses i eter og gassformig hydrogenklorid innføres for å utfelle den som dihydroklorid. De ut felte krystaller oppsamles ved filtrering, vaskes med eter og omkrystelliseres fra isopropanol og gir 1-(g-dietylaminoetyl)-5_fenyl-7~klor-2,3~ dihydro-lH-1,4-benzoediazepindihydroklorid som gule krystaller med sm.p. 234 - 236°C.
Eksempel 7
Til en oppløsning av 9 g 5-fenyl-7-klor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzoediazepin i 90 ml tetrahydrofuran tilsettes en oppløsning av fenyllitium i eter dråpevis under en nitrogenatmosfære. Blandingen omrøres ved 20°C i 20 min. og en oppløs-ning av 12,5 g N-(2-brometyl)-ftalimid i 30 ml tetrahydrofuran tilsettes dråpevis ved en temperatur på 16°C. Reaksjonsblandingen omrøres ved 20°C i 4 timer hvoretter oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk. Resten oppløses i benzen og vaskes først med vann og deretter med en vandig natriumklorid-oppløsning og ekstraheres med lN-saltsyre. Saltsyrelaget nøytra-liseres med en vandig natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres med benzen. Benzenlaget vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, hvoretter benzenen fjernes. Den oljeaktige rest (16 g) krystalliseres fra 100 ml varm cykloheksan og gir 13,5 g 1- (2'-ftalimidetyl)-5-fenyl~7-klor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzoe-diazepin som omkrystalliseres fra cykloheksan/isopropylalkohol (i forholdet 2:1) med et sm.p. 175 - 176°C.
Eksempel 8
En oppløsning av fenyllitium fremstilt fra 0,7 g
litium og 8 g brombenzen i eter, tilsettes dråpevis til en opp-løsning av 8 g 5-fenyl-7-klor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzoediazepin-2- on i 100 ml tetrahydrofuran ved 10 - 15°C under nitrogenatmosfære. Etter at tilsetningen er over, omrøres blandingen ved 10°C i 30 min. Til reaksjonsblandingen tilsettes 7 g metyljodid dråpevis og den omrøres ved 20 - 23°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter under redusert trykk, blandes med vann og ekstraheres med kloroform. Kloroformlaget vaskes med en vandig natriumkloridoppløsning og tørkes over natriumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk. Resten omkrystalliseres fra isopropanol og gir 7»6 g l-metyl-5-fenyl-7-klor-l,3~dihydro-2H-l,4-benzoediazepin-2-on med sm.p. 131 - 133°C.
På lignende måte fremstilles følgende forbindelser: 1-cyklopropyImetyl-5-fenyl-7-klor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzoediazepin-2-on med sm.p. 143 - l45°C,
1-cyklopropyImetyl-5-(o-fluorfenyl)-7_klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzoediazepin-2-on med sm.p. 86'- 88°C,
1-(g-dietylaminoetyl)-5-(o-fluorfenyl)-7-klor-l,3~ dihydro-2H-l,4-benzoediazepin-2-on med sm.p. 82 - 83°C,
1-(g-metoksyetyl)-5-fenyl-7-klor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzoediazepin-2-on med sm.p. 108 - 109°C.

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte for fremstilling av 1-substituerte benzoediazepinderivater med formelen:
    hvor X og Y uavhengig av hverandre betegner hydrogen, halogen, trifluormetyl eller lavere alkyl,
    betegner hydrogen, halogen, trifluormetyl eller nitro, R2 betegner hydrogen, cyklopropyl, di-(C-^-C^ )alkylamino, ftal-imido eller lavere alkoksy,
    og n betegner et helt tall fra 1-4,
    eller salter av disse forbindelser, karakterisert ved at et 1-usubstituert 1,4-benzoediazepinderivat med formel:
    hvor X, Y og R^ har samme betydning som ovenfor,
    behandles med en organisk litiumforbindelse under dannelse av et N-litiumsalt, hvoretter dette litiumsalt omsettes med en reaktiv ester av en forbindelse med formel:
    hvor R2 og n har samme betydning som ovenfor.
NO3734/71A 1970-10-17 1971-10-11 NO134210C (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP9135470A JPS502993B1 (no) 1970-10-17 1970-10-17
JP9804670 1970-11-07
JP9804870A JPS505717B1 (no) 1970-11-07 1970-11-07
JP12900970 1970-12-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO134210B true NO134210B (no) 1976-05-24
NO134210C NO134210C (no) 1976-09-01

Family

ID=27467901

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO3734/71A NO134210C (no) 1970-10-17 1971-10-11

Country Status (14)

Country Link
US (1) US3832344A (no)
AU (1) AU432769B2 (no)
BE (1) BE773980A (no)
CA (1) CA945549A (no)
CH (1) CH570988A5 (no)
DE (1) DE2151540A1 (no)
FI (1) FI52721C (no)
FR (1) FR2110017A5 (no)
GB (1) GB1338106A (no)
HU (1) HU163175B (no)
NL (1) NL7114202A (no)
NO (1) NO134210C (no)
PH (1) PH9985A (no)
SE (1) SE388197B (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106496150A (zh) * 2016-08-31 2017-03-15 安徽省润生医药股份有限公司 一种氟托西泮的生产制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU432769B2 (en) 1973-03-08
FI52721B (no) 1977-08-01
CH570988A5 (no) 1975-12-31
AU3471871A (en) 1973-03-08
FI52721C (fi) 1977-11-10
CA945549A (en) 1974-04-16
FR2110017A5 (no) 1972-05-26
PH9985A (en) 1976-07-13
DE2151540A1 (de) 1972-08-03
NO134210C (no) 1976-09-01
SE388197B (sv) 1976-09-27
HU163175B (no) 1973-06-28
US3832344A (en) 1974-08-27
NL7114202A (no) 1972-04-19
BE773980A (fr) 1972-01-31
GB1338106A (en) 1973-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4818756A (en) 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them
US3621025A (en) Imidazo and pyrimido{8 2,1-{11 {9 quinazoline compounds
US5990311A (en) Process for preparation of pyrimidine derivatives
NO152064B (no) Utvidet stiveranordning for en selvreisende vinge
GB1594867A (en) Benzodiazepine derivatives
NO123855B (no)
Takai et al. Synthesis of piperidine derivatives with a quinazoline ring system as potential antihypertensive agents
NO170987B (no) Fremgangsmaate for avsvovling av jern
US4469633A (en) N-oxides of 5-oxo-1-phenyl-2-benzazepines
US4021469A (en) Process for preparing N-phenylcarbamates
NO134210B (no)
US6043371A (en) Organic compound synthesis
NO120370B (no)
NO132800B (no)
RU1838309C (ru) Способ получени производных хиназолина или их формацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
US4533672A (en) Amino, cyano phenylthio or phenoxyl indole derivatives
US4318854A (en) Intermediates in the production of 2-benzazepines
NO129744B (no)
US5187276A (en) 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives
DK156391B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater
Broadbent et al. Attack of S‐vs N‐Nucleophiles on 2‐halomethylquinazoline 3‐Oxides
US4238610A (en) Intermediates for the production of imidazobenzodiazepines
SU419034A3 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНАЗОЛИНА1Изобретение относитс к способу получени новых производных хиназолина, которые обладают улучшенными лекарственными свойствами и могут найти нрименение в фармацевтической промышленности.Предлагаетс основанный на известной реакции алкилировани хиназолннов способ получени производных хиназолина общей формулы ICnH,n--R.Примером галоида в формуле I могут служить атомы хлора, брома, фтора и йода; Ci—С4-алкилов — метил, этил, н-пропил, изо- пропил, н-бутил, изобутил и т/?ет-бутил; 5 Ci—С4-алкоксильных групп — метокси-, эток- СИ-, н-пропокси-, изопронокси-, н-бутокси-, изо- бутокси- и грег-бутоксигруппы; Сз—Се-цикло- алкилов — циклопропил, циклобутил, цикло- пентил, циклогексил, метилциклопропил, ди- 10 метилциклопронил и т. п. группы. Когда СпН2п группа — алкилен с 1—3 атомами углерода, она может быть представлена такими группами, как метиленова , этиленова , 1-метилэти- ленова , 2-метилэтиленова и триметиленова .где D — группаСпособ получени соединений формулы 1 заключаетс в том, что 1-незамеш,енное производное хиназолина общей формулы П15Нг; , :- ;-О &#34;^ О .&#34;^ -&#39;.RI, R2 и Rs каждый — водород, галоид, нит- рогруппа, Ci—С4-алкил, Ci—Сгалкоксил, С\—С4-алкилтиогруП&#39;Па, Ci—С^алкилсульфо- группа, Ci—С4-алкилсульфинильна группа, грифторметил;R4 — Сз—Сб-циклоалг-&#39;ил;W — кислород или сера;п — О или целое число от 1 до 3.2025где RI, Ra, D и W имеют вышеуказанные зна- 30 чени .
US4548750A (en) Pyrimido[4,5-d][2]benzazepines useful as sedatives and anxiolytic agents
US4388239A (en) Production of 1-halophenyl and 1-phenyl-3,4-dihydro-5H-2-benzazepine-5-ones