NO132689B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO132689B NO132689B NO329869A NO329869A NO132689B NO 132689 B NO132689 B NO 132689B NO 329869 A NO329869 A NO 329869A NO 329869 A NO329869 A NO 329869A NO 132689 B NO132689 B NO 132689B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenoxyphenyl
- acid
- formula
- hydrogen
- methyl
- Prior art date
Links
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 15
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 47
- -1 4-phenoxyphenyl Chemical group 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 16
- RDJGLLICXDHJDY-UHFFFAOYSA-N fenoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- FZCDBGYCFVKRDV-UHFFFAOYSA-N 1-(3-phenoxyphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 FZCDBGYCFVKRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LEMRHTTWKDVQEI-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenoxyphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 LEMRHTTWKDVQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PNVQRJROKZODJU-UHFFFAOYSA-N 3-(3-phenoxyphenyl)butanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 PNVQRJROKZODJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 4
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQZJBPTUMOZUAY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-phenoxyphenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 HQZJBPTUMOZUAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MYWBBBSIAHHXJK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-phenoxyphenyl)ethanol Chemical compound CC(O)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 MYWBBBSIAHHXJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTGYWLQAYNTYLB-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenoxyphenyl)butanenitrile Chemical compound CCC(C#N)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 DTGYWLQAYNTYLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GATMACMMBWIGHQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenoxyphenyl)propan-1-ol Chemical compound OCC(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 GATMACMMBWIGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JSCONFOVXYGOST-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenoxyphenyl)propanenitrile Chemical compound N#CC(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 JSCONFOVXYGOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VVSOFTLURJNSHX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-3-phenoxyphenyl)acetic acid Chemical compound ClC1=C(C=C(C=C1)CC(=O)O)OC1=CC=CC=C1 VVSOFTLURJNSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XFKRMUHUTOKOBT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(3-phenoxyphenyl)propanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C(O)=O)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 XFKRMUHUTOKOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 3
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N anhydrous cyanoacetic acid Natural products OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 3
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- ZQSIJRDFPHDXIC-UHFFFAOYSA-N daidzein Chemical class C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC=C2C1=O ZQSIJRDFPHDXIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MGMPTGMQQYUFFX-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-methyl-2-(3-phenoxyphenyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C(=O)OCC)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 MGMPTGMQQYUFFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 3
- SAXAKBZGZUALJN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-phenoxyphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 SAXAKBZGZUALJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- BUTPRKDPXBJUGE-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-(3-phenoxyphenyl)propanamide Chemical compound CN(C)C(=O)C(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 BUTPRKDPXBJUGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical class C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBIWJQYTEUXOGJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-4-phenoxyphenyl)acetic acid Chemical compound C1=C(CC(O)=O)C(C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 JBIWJQYTEUXOGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVRJRVNAIWOZNX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-4-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)OC1=CC=CC=C1)C(C(=O)O)C BVRJRVNAIWOZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDRGKQFLBPEAHM-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxy-4-phenoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC(CC(O)=O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 DDRGKQFLBPEAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWANPIDAKIHJDU-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenoxyphenyl)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 TWANPIDAKIHJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COSPTUDXKXVFOF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenoxyphenyl)propanamide Chemical compound NC(=O)C(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 COSPTUDXKXVFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JITVGFHJGNHGBG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenoxyphenyl)propyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OCC(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 JITVGFHJGNHGBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABUKMOCUMIPDHV-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxy-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)OC1=CC=CC=C1 ABUKMOCUMIPDHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRSXGTAVHIDVPM-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)COC1=CC=CC=C1 KRSXGTAVHIDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBXCKCMVHVDBJW-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-1-chloro-2-phenoxybenzene Chemical compound ClC1=C(C=C(CBr)C=C1)OC1=CC=CC=C1 KBXCKCMVHVDBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- LYUXUYHROHSXSQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3-phenoxyphenyl)butanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 LYUXUYHROHSXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- DEVITRVUTHLYIP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-phenoxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 DEVITRVUTHLYIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAFPHJPIASZFMX-UHFFFAOYSA-N 1-(1-bromoethyl)-3-phenoxybenzene Chemical compound CC(Br)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 NAFPHJPIASZFMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GURVMPKVXURGHI-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-methyl-2-phenoxybenzene Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(OC=2C=CC=CC=2)=C1 GURVMPKVXURGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPAVPLODFIYVRB-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dimethyl-4-phenoxyphenyl)acetic acid Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1C)OC1=CC=CC=C1)CC(=O)O IPAVPLODFIYVRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXFDRKLNQJEGHZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dimethyl-4-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1C)OC1=CC=CC=C1)C(C(=O)O)C VXFDRKLNQJEGHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRJITTCRTVTFEH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethyl-4-phenoxyphenyl)acetic acid Chemical compound C(C)C1=C(C=CC(=C1)OC1=CC=CC=C1)CC(=O)O NRJITTCRTVTFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBGYQMXWWONCRX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoro-4-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)OC1=CC=CC=C1)C(C(=O)O)C VBGYQMXWWONCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZZFSSRPGSANRO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoro-5-phenoxyphenyl)acetic acid Chemical compound C1=C(F)C(CC(=O)O)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 DZZFSSRPGSANRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQOGFMICJWSZHA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-4-phenoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)OC1=CC=CC=C1)CC(=O)O NQOGFMICJWSZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGHQXUCDEVVJIT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-phenoxyphenyl)acetic acid Chemical compound C1=C(CC(O)=O)C(OC)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PGHQXUCDEVVJIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIAVPBKNYATPEY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-5-phenoxyphenyl)acetic acid Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1)CC(=O)O JIAVPBKNYATPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMNTUYQPROQESG-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethyl-4-phenoxyphenyl)acetic acid Chemical compound CC=1C=C(C=C(C1OC1=CC=CC=C1)C)CC(=O)O XMNTUYQPROQESG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQJLCSRRARBGLF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxy-4-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound COC=1C=C(C=CC1OC1=CC=CC=C1)C(C(=O)O)C OQJLCSRRARBGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCFSGUIEFHISTG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-4-phenoxyphenyl)acetic acid Chemical compound CC=1C=C(C=CC1OC1=CC=CC=C1)CC(=O)O YCFSGUIEFHISTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBCXODLMTZHOTF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-4-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound CC=1C=C(C=CC1OC1=CC=CC=C1)C(C(=O)O)C JBCXODLMTZHOTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGMALJGFUHPGB-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 DKGMALJGFUHPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRVXBQXXJGDPNT-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenoxyphenyl)propanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RRVXBQXXJGDPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYQXJFUUVKXHNL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenoxyphenyl)propyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 TYQXJFUUVKXHNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYIWVONOUKPZDQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-3-phenoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(CC#N)C=C1OC1=CC=CC=C1 SYIWVONOUKPZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBZDYNRTYXJJSU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxy-3-phenoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)CC(=O)O)OC1=CC=CC=C1 YBZDYNRTYXJJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBGROORHLYQEBV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methyl-3-phenoxyphenyl)acetic acid Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1)CC(=O)O)OC1=CC=CC=C1 IBGROORHLYQEBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWPJVHBLEJRBPS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenoxyphenyl)pentanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)CCC)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 RWPJVHBLEJRBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBAHTLZRVMFVSF-UHFFFAOYSA-N 3-(3-phenoxyphenyl)butyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 XBAHTLZRVMFVSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUJMEECXHPYQOF-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 LUJMEECXHPYQOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- OQMMGGUAMZWIHF-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=C(C=C1)Br)OC1=CC=CC=C1 Chemical compound ClC1=C(C=C(C=C1)Br)OC1=CC=CC=C1 OQMMGGUAMZWIHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WQCXKULBCSMYIP-UHFFFAOYSA-N O(C1=CC=CC=C1)C=1C=C(C=CC1)C(C(=O)O)C.O.O Chemical class O(C1=CC=CC=C1)C=1C=C(C=CC1)C(C(=O)O)C.O.O WQCXKULBCSMYIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005672 Willgerodt-Kindler rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical class OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000010409 ironing Methods 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- FUOQIQZCJJDBGD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-phenoxyphenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)C(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 FUOQIQZCJJDBGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVRHFUNRRNNSCQ-UHFFFAOYSA-N methyl-[2-(3-phenoxyphenyl)propyl]carbamic acid Chemical compound OC(=O)N(C)CC(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 NVRHFUNRRNNSCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N mono-n-propyl amine Natural products CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- YASOEMSJOIWXQA-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-(3-phenoxyphenyl)propanamide Chemical compound ONC(=O)C(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 YASOEMSJOIWXQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMNWDRCJFOMCRY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-(3-phenoxyphenyl)butanamide Chemical compound CNC(=O)C(CC)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 NMNWDRCJFOMCRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYLZBVNVHDLNOW-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-(3-phenoxyphenyl)propanamide Chemical compound CNC(=O)C(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 PYLZBVNVHDLNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- WVKIYGXHDKTNFO-UHFFFAOYSA-M sodium;2-(3-phenoxyphenyl)propanoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 WVKIYGXHDKTNFO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/257—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings
- C07C43/295—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstil-
ling av nye 3- og 4-fenoksyfenyl-alkansyrer, deres farmasøytisk akseptable kationiske salter, og de tilsvarende,estere, amider og 3- og 4-fenoksyfenylalkanoler med anti-inflammatorisk aktivitet og mild, aspirinlignende smertestillende og antipyretisk aktivitet.
Mange mennesker og dyr lider av forskjellige revmatiske sykdommer som omfatter betennelse, opphovning, ømhet, nedsatt bevegelighet, smerte og feber. Selv om det foreligger en rekke tilgjengelige anti-inflammatoriske midler som er funnet å være effektive til symptomatisk behandling av slike lidelser som revmatisk artritt, revmatisk spondylitt og degenerativ ledd-lidelse (osteoartritt) i hoften, har slike midler mange uønskede bivirkninger. Forskning for å finne frem til forbedrede anti-inf lammatoriske midler fortsetter derfor.
i henhold .til oppfinnelsen tilveiebringes en fremstil-
ling av nye forbindelser som er utmerkede anti-inflammatoriske midler, og.som i tillegg til sin anti-inflammatoriske aktivitet oppviser mild, aspirinlignende smertestillende og anti-pyretisk aktivitet.
De nye forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, har formelen
og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av de forbindelser som er basiske; hvor Y1 og Y2 er like eller forskjellige og betyr hydrogen, halogen, metyl, etyl eller C, - -alkoksy, idet ikke både og Y^ kan være hydrogen når R er hydrogen eller metyl og gruppen
er i parastilling,
er hydrogen eller lavere alkyl,
n er 0 eller 1, og
Z er
A) -COOR2. hvor R2 er hydrogen, lavere alkyl, et alkalimetall, en ekvivalens av et jordalkalimetall, eller en ammoniumgruppe,
hvor hver R^ er lik eller forskjellig og er
hydrogen, hydroksy, lavere alkyl eller -CH2-COOH, eller
C) OR^i hvor R^ er hydrogen eller lavere alkanoyl, i racemisk ,
d- eller l-form.
De nye (3- eller 4-fenoksyfenyl) -alkansyrer,_ deres_- — farmasøytisk akseptable kationiske salter og estrene, amidene og
(3- eller 4-fenoksyfenyl)-alkanolene er nyttige i farmasøytiske preparater for behandling av betennelse, smerte og feber hos mennesker og dyr. Noen av forbindelsene forsterker også i stor utstrekning den smertestillende aktivitet av en rekke smertestillende midler.
Med betegnelsen "alkalimetall" skal her forstås natrium, kalium og litium.
Med betegnelsen "jordalkalimetall" skal forstås kalsium, magnesium og barium.
Betegnelsen "syreaddisjonssalter" viser til salter fremstilt ved omsetning av det frie amin med en organisk eller uorganisk syre. Representative salter er hydroklorid, hydro-bromid, sulfat, bisulfat, acetat, valerat, oleat, laurat, borat, benzoat, laktat, fosfat, tosylat, citrat, maleat, fumarat, succinat, tartrat og napsylat (salt av 2-naftalensulfonsyre).
"Halogen" omfatter klor, fluor, brom og jod.
"C^-C^ alkoksy" betyr metoksy, etoksy og propdksy.
Forbindelsene med den generelle formel I er utmerkede anti-inflammatoriske midler, og mange av den har en ED^<q> på fra 0,2 til 1,0 mg/kg ved erytemblokkeringsprøven. Alle forbindelser er nyttige til behandling av betennelser hos pattedyr, og syrene og aminene er særlig foretrukne. I tillegg til sin anti-inflammatoriske aktivitet har forbindelsene også mild smertestillende og anti-pyretisk aktivitet. Forbindelsene anvendes som aktiv bestanddel i farmasøytiske preparater sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bæremiddél. Forbindelsene administreres generelt til pattedyr i doser på fra 0,2 til 50,0 mg/kg kroppsvekt daglig, enten i enkeltdose eller i flere doser over en periode på 24 timer.
Det skal forstås at både d- og 1- isomerene av -alkyl-forbindelséne omfattes av formel I. F.eks. kari -alkylsyrene spaltes i fine d- og 1- isbmerer ved kjente metoder. Både d- og 1- isomerene er funnet å hå tilnærmet identisk aktivitet. Således kan enten den racemiske blanding eller d- og 1- isomeren anvendes ved behandling av betennelse, smerte og feber hos pattedyr .
Noen av forbindelsene med formel I, særlig de i hvilke Yl og Y2 er hYdro9en' n er °' Ri er hydrogen, metyl eller etyl, og Z er. COOH, eller et salt derav, er dvérraskende funnet å for-sterke den smertestillende virkning som oppnås ved visse smertestillende midler, så som estrerié av i,2-diferiyl-2-hydroksy-3-metyl-(substituert 4-amino)butanef, særiig -d-propoksyfen (identifisert kjemisk som -d-1,2-difériyl-2-propionoksy-3-metyl-4-dimetylaminobutan), og visse narkotiske smertestillende midler så som morfin, kodein o.l., når de administreres sammen med disse.
Forsterkning av den smertestillende virkning oppnås når ca. 1 vektdel av en forbindelse med formel I administreres tilnærmet samtidig med eller administreres fra 1 time før til 1 time etter administreringen av fra 0,005 til 20 vektdeler av det smertestillende middel. For å oppnå en høy grad av smertestillende virkning administreres generelt fra 0,5 til 50 mg/kg av en forbindelse med formel I sammen med den vanlige terapeutiske dose av det smertestillende middel.
Representative forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen omfatter de følgende: 2-(2,5-diklor-3-fenoksyfenyl)eddiksyre 2-(2,5-Dimetyl-3-fenyltiofenyl)eddiksyre
2-(2-Fluor-5-etyl-3-fenoksyfenyl)eddiksyre 2-(2,5-Dibrom-3-fenyltiofenyl)smørsyre 2-(4-Etoksy-3-fenoksyfenyl)propionsyre d-2-(3-Fenoksyfenyl)propionsyre 2-(l-Pentyl)-2-(3-fenoksyfenyl)eddiksyre 2-(3-Fenoksyfenyl)eddiksyre 2-(3-Fenoksyfenyl)propionsyre, natriumsalt, dihydrat 2-(3-Fenoksyfenyl)propionsyre, kalsiumsalt, dihydrat 2-(4-Metyl-3-fenoksyfenyl)eddiksyre 2-(4-Metoksy-3-fenoksyfenyl)eddiksyre 2-(4-Klor-3-fenoksyfenyl)propionsyre 2-(4-Klor-3-fenoksyfenyl)eddiksyre 1- 2-(3-Fenoksyfenyl)propionsyre, natriumsalt 2- (5-Klor-3-fenoksyfenyl)eddiksyre 2-(2-Klor-3-fenoksyfenyl)eddiksyre 2-(2-Metyl-5-fenoksyfenyl)eddiksyre 2-(3-Fenoksyfenyl)propionsyre 2-(2-Fluor-5-fenpksyfenyl)eddiksyre 2-(2-Etyl-3-fenoksyfenyl)propionsyre, kalsiumsalt 2-(5-Klor-3-fenoksyfenyl)propionsyre 2-(3-Fenoksyfenyl)propanol Metyl-2-(3-fenoksyfenyl)propionat Etyl-2-(3-fenoksyfenyl)acetat Etyl-2-(3-fenoksyfenyl)propionat 2-(3-Fenoksyfenyl)propionamid 2-(3-Fenoksyfenyl)etylkarbamat N-Metyl-2-(3-fenoksyfenyl)propionamid N-Metyl-2-(3-fenoksyfenyl)propylkarbamat
N,N-Dimetyl-2-(3-fenoksyfenyl)propionamid N,N-pimetyl-2-(3 -f enoksyf enyl)-n-pentyl -karbamat N-Metyl-2-(3-fenoksyfenyl)propylamin-sulfat 2-(3-Fenoksyfenyl)smørsyre
2-(3-Fenoksyfenyl)valeriansyre 2-(3-Fenoksyfenyl)kapronsyre
2- (3-Fenoksyfenyl)heptansyre
3- (3-Fenoksyfenyl)smørsyre
Etyl-3-(3-fenoksyfenyl)butyrat 3- (3-Fenoksyfenyl)butanol
3 -(3-Fenoksyfenyl)butylacetat
2-(3-Fenoksyfenyl)propyl-propionat 4- (3-Fenoksyfenyl)valeramid
5- (3-Fenoksyfenyl)kapronsyre, aluminiumsalt 2-(2,3-Dimetyl-4-fenoksyfenyl)propionsyre 2-(3,5-Dimetyl-4-fenoksyfenyl)propionsyre, natriumsalt 2-(3-Metoksy-4-fenoksyfenyl)propionsyre 2-(3-Metoksy-4-fenoksyfenyl)eddiksyre 2-(2-Metoksy-4-fenoksyfenyl)eddiksyre t-Butyl-2-(2-metyl-4-fenoksyfenyl)propionat 2-(3-Metyl-4-fenoksyfenyl)eddiksyre Etyl-2-(3-brom-4-fenoksyfenyl)propionat 2-(3-Metyl-4-fenoksyfenyl)propionsyre 2-(2,3-Dimetyl-4-fenoksyfenyl)eddiksyre 2-(2,3-Dimetyl-4-fenoksyfenyl)propionsyre 2-(3,5-Dimetyl-4-fenoksyfenyl)eddiksyre 2-(2,5-Dimetoksy-4-fenoksyfenyl)eddiksyre 2-(2-Fluor-4-fenoksyfenyl)propionsyre Metyl-2-(2-fluor-4-fenoksyfenyl)propionat 2-(3-Metyl-4-fenoksyfenyl)propionamid 2-(2-Klor-4-fenoksyfenyl)propionamid N-metyl-2-(2-fluo r-4-fenok syfenyl)prop ionamid N,N-Dimetyl-2-(3-etyl-4-fenoksyfenyl)propionamid
Forbindelsene med formel I kan i henhold til oppfinnelsen fremstilles ved i og for seg kjente metoder for fremstilling av fenyleddiksyrer, fenylpropionsyrer og derivater derav. Selv om forskjellige metoder kan anvendes for å oppnå forbindelsene med formel I, er en rekke av de foretrukne reaksjonsforløp angitt og beskrevet i det følgende. I formler og omtale er R, som definert under formel I,og "Ar" betyr gruppen
i formel I.
A. Syrer
I. Ar-CH3 NBS Ar-CH2~Br NaCN Ar-CH2"C<N> H^O Ar-CH2-COOH
Metylgruppen i en passende metyldiaryleter halogeneres ved innvirkning av N-bromsuccinimid, N-klorsuccinimid, sulfuryl-klorid eller et lignende halogeneringsmiddel, med en passende katalysator så som benzoylperoksyd eller azo-bis-iso-butyronitril, i et inert oppløsningsmiddel så som karbontetraklorid, eller et annet halogenert hydrokarbon. Den resulterende halogenmetyl-diaryleter omsettes med natrium- eller kaliumcyanid, hensikts-messig i dimetylfulfoksydoppløsning. Det således dannede nitril hydrolyseres til den tilsvarende karboksylsyre ved innvirkning av enten sure eller basiske midler ved velkjente metoder.
Som illustrert på de foregående reaksjons-skjemaer kan nitrilet alkyleres med et alifatisk halogenid (R^X2) i flytende ammoniakk i nærvær av natriumamid for å gi et -alifatisk substituert nitril. Det alkylerte nitril hydrolyseres som ovenfor angitt for å gi den tilsvarende karboksylsyre (reaksjon Ila).
På lignende måte kan en aryleddiksyre alkyleres i o-stilling
til karboksylgruppen, som vist i reaksjonen Ilb.
Ved en annen metode, som illustrert i reaksjonene lic
og Ild, kan en arylacetat-ester, som som etylesteren, eller et arylacetonitril, omdannes til den tilsvarende malonsyre-ester eller cyan-eddiksyre-ester med innvirkning av metallisk natrium og dietylkarbonat. Ethvert av disse derivater kan derefter alkyleres. Slik alkylering utføres vanligvis ved omsetning av malonsyreesteren eller cyan-eddiksyre-esteren med et sterkt basisk middel, så som natriumetoksyd, natriummetoksyd, kalium-tert-butoksyd eller natriumhydrid, hvorved det dannes et karban-ion på a-karbonatomet. Påfølgende behandling av karbanion-mellom-produktet med et alkyleringsmiddel, så som et alkylhalogenid eller tosylat (R^X2) gir det tilsvarende a-alkyl-malonsyreester-eller cyan-eddiksyreester-derivat. Ethvert av disse kan hydrolyseres til den tilsvarende a-alkylaryl-malonsyre, som derefter dekarboksyleres ved velkjente metoder for å gi den ønskede a-alkylaryl-eddiksyre.
Nitrilet fremstilt i henhold til reaksjon I kan eventuelt metyleres ved å følge den følgende presess (reaksjon III): Nitrilet kondenseres med etylformiat under basiske betingelser, f.eks. i nærvær av natriumhydrid eller natriummetoksyd i et inert hydrokarbon-oppløsningsmiddel så som benzen. Det resulterende hydroksymecylenderivat benzoyleres ved omsetning med enten benzoe-syreanhydrid eller benzoylklorid og pyridin, og derefter hydrogeneres benzoesyreesteren i nærvær av en edelmetallkatalysator for å gi det ønskede a-metylarylacetonitril, som derefter hydrolyseres som ovenfor.
Det ønskede o-metylarylacetonitril kan eventuelt fremstilles ved den følgende omsetning (reaksjon IV): Aryloksy-aceto-fenon (fremstilt ved en Ullman-eter syntese) reduseres enten med hydrogen i nærvær av en edelmetallkatalysator eller med et metall-hydrid, så som litiumaluminiumhydrid, litium- eller natriumborhydrid til den tilsvarende karbinol. Omdannelse av denne karbinol til det tilsvarende bromid kan utføres ved behandling av karbinolen med fosfortribromid, fortrinnsvis i et inert opp-løsningsmiddel så som kloroform, benzen eller karbontetraklorid. Det således dannede bromid omsettes med natriumcyanid, hensikts-messig i en dimetylsulfoksydoppløsning, for å gi et nitril som hydrolyseres som ovenfor angitt til den ønskede karboksylsyre.
De således erholdte a-alkylsyrer kan spaltes i sine d-og 1-isomerer ved kjente metoder.
De ønskede fenoksyfenyl-alkansyrer kan også fremstilles ved Willgerodt-reaksjonen (reaksjon V). Ved denne reaksjon opp-varmes et passende fenoksyfenyl-alkylketon med f.eks. morfolin og svovel, og det resulterende tioamid hydrolyseres for å gi det ønskede alkansyrederivat som kan alkyleres ved behandling med to ekvivalenter natriumamid i flytende ammoniakk, fulgt av tilsetning av alkylhalogenid (R^X2) som illustrert i reaksjon 11b.
Syrene med formel I hvor n er forskjellig fra 0, kan fremstilles ved velkjente metoder med den kjente Wittig-reaksjonen som vist i reaksjonene Via og VIb. De umettede ester-mellompro-dukter som i Vila) eller nitriler (som i VIb) kan hydrogeneres i nærvær av en edelmetall-katalysator, så som platina og de resulterende, mettede estere og nitriler kan hydrolyseres som angitt ovenfor til de ønskede karboksylsyrer.
C. Estere
Karboksylsyrene fremstilt ved de fremgangsmåter som er beskrevet i de ovenstående reaksjoner, omdannes til de tilsvarende estere ved velkjente metoder, som f.eks. ved oppvarming av syren med en alkohol i nærvær av en mineralsyre (Villa), eller ved omdannelse av syren til det tilsvarende syreklorid, fulgt av omsetning av nevnte syreklorid med en alkohol, fortrinnsvis i nærvær av et HCl-f jern ing smidde 1 (VHIb) .
D. Amider
Amidene erholdes ved omsetning av det ovennevnte syreklorid med et amin. Denne omsetning utføres normalt i et inert oppløsningsmiddel så som kloroform, benzen eller karbontetraklorid, i nærvær av et syre-fjerningsmidde1 så som pyridin eller K^ CO^, eller i et tertiært amin-oppløsningsmiddel så som kollidin, lutidin eller trietylamin.
E. Alkoholer
De ovenfor beskrevne estere kan reduseres med et metall-hydrid som f.eks. litiumaluminiumhydrid, til den tilsvarende alkohol ved kjente metoder.
F. Estere
Alkoholene erholdt ovenfor i reaksjon X kan omdannes til esterderivater ved velkjente metoder, som f.eks. behandling av alkoholen med et syreklorid eller syreanhydrid, fortrinnsvis i nærvær av et tertiært amin så som pyridin eller trietylamin.
En slik reaksjon under anvendelse av eddiksyreanhydrid gir f.eks. den ønskede acetatester.
G. Syrehydroksamider
Estrene fremstilt i henhold til reaksjonen Villa og
VHIb kan omdannes til syrehydroksamider ved behandling med
i
hydroksylamin ved velkjente metoder.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
Fremstilling av 2-( 3- fenoksyfenyl) eddiksyre
Til 26 ml morfolin ble satt 42,4 g m-fenoksyacetofenon
og 9,6 g svovel. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet under omrøring i 20 timer. Til reaksjonsblandingen ble derefter satt 700 ml av en 15% vandig kaliumhydroksydoppløsning og en liten mengde etylalkohol. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet under omrøring i ytterligere 20 timer. Ca 200 ml av oppløsnings-midlet ble avdestillert. Den gjenværende reaksjonsblanding ble filtrert i varm tilstand, delvis avkjølt med is og surgjort med konsentrert saltsyre, hvorpå et oljeaktig bunnfall ble dannet og derefter krystallisert. Det krystallinske bunnfall ble filtrert, vasket flere ganger med vann og tørret for å gi 45,9 g råprodukt som et guloransje, fast stoff. Råproduktet ble suspendert i kokende heksan, og etylacetat ble tilsatt inntil produktet gikk.
i oppløsning. Oppløsningen ble derefter behandlet med kull, filtrert og avkjølt, for å gi 22,7 g hvite flak av 2-(3-fenoksyfenyl)eddiksyre, sm.p. 84-86 C; pKg =6,9.
Analyse: Beregnet for C14H12<0>^ C 73,66; H 5,30.
Funnet: C 73,85; H 5,45.
Eksempel 2- 5
De følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til eksempel 1 fira det tilsvarende fenoksyacetofenon, under anvendelse av passende mengder svovel og morfolin.
2-(4-Metyl-3-fenoksyfenyl)eddiksyre, sm.p. 49-51°C;
pK s=7,0 fra 4-metyl-3-fenoksyacetofenon.
Analyse: Beregnet for C15H14°3: C 74,36; H 5,83.
Funnet: C 74,45; H 5,88. 2-(4-Metoksy-3-fenoksyfenyl)eddiksyre, sm.p. 85-87,5 oC; pK s =6,9, fra 4-metoksy-3-fenoksyacetofenon.
Analyse: Beregnet for C15H1404: C 69,75; H 5,46
Funnet C 69,47; H 5,30 2-(2-Metoksy-5-fenoksyfenyl)eddiksyre, sm.p. 90-94°C;
pK s=7,4, fra 2-metoksy-5-fenoksyacetofenon.
Analyse: Beregnet for C15H1404: C 69,75; H 5,46
Funnet: C 69,58; H 5,61 2-(2-Metyl-5-fenoksyfenyl)eddiksyre, k.p. 153-163°c/ 0,16 mm Hg, pKg - 6,9, fra 2-metyl-5-fenoksyacetofenon.
Analyse: Beregnet for ci5Hi4°3: C 74,36; H 5,83.
Funnet C 72,08; H 5,82.
Eksempel 6
2-( 4- Klor- 3- fenoksyfenyl) eddiksyre
Til 1200 ml karbontetraklorid ble satt 232,7 g 3-fenoksy-4-klortoluen, 196 g N-bromsuccinimid og 1,0 g benzoylperoksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt og tilbakeløpsbehandlet i 24 timer, hvorefter reaksjonsblandingen ble filtrert, og det faste stoffet ble vasket med karbontetraklorid. Filtratet ble inndampet til en olje og destillert for å gi fraksjoner A, B og C av rått 4-klor-3-fenoksybenzylbromid.
Fraksjonene B og C ble kombinert og analysert.
Analyse: Beregnet for C13Hl0BrCl0: C 52,46; H 3,38.
Funnet: C 52,25; H 3,44.
De kombinerte fraksjoner B og C ble destillert påny gjennom en Vigreux-kolonne for å gi fraksjonene A, B, C, D og E. Kjernemagnetiske resonans-studier viste at fraksjonene C og D inneholdt henholdsvis 91 og 92% 4-klor-3-fenoksyfenylbromid.
I ca. 400 ml dimetylsulfoksyd ble oppløst 22,2 g 95% natriumcyanid, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til ca. 50°C. Det rå 4-klor-3-fenoksybenzylbromid (125 g) ble tilsatt dråpevis under omrøring. Temperaturen ble holdt ved mellom 50 og 60°C under bromidtilsetningen. En rød farve ble straks dannet ved tilsetning av bromidet. Efter at bromidtilsetningen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 60°C og omrørt i 3 timer. Blandingen ble derefter avkjølt til romtemperatur og omrørt natten over, hvorefter den ble hellet på is og ekstrahert med etyleter og derefter med heksan. Ekstraktene ble vasket med vann og tørret over natriumsulfat. Oppløsnings-midlene ble avdampet for å gi en rødbrun, viskøs olje som ble destillert for å gi fraksjonene A, B og C a<y> 2-(4-klor-3-fenoksyfenyl) acetonitril.
Analyse: Beregnet for C14Hl0ClN0: C 68,99 H 4,13 N 5,74
Funnet : C 68,72 H 4,20 N 5,50
Syrehydrolyse av nitrilet ga den tilsvarende 2-(4-klor-3-fenoksyfenyl) -eddiksyre. Til 500 ml konsentrert saltsyre ble satt 50,9 g av det ovenstående nitril. Reaksjonsblandingen ble om-rørt og oppvarmet til 85°C i 24 timer. 500 ml destillert vann ble satt til reaksjonsblandingen, som derefter ble oppvarmet under omrøring ved 105°C i 4 timer (forsiktig tilbakeløpsbehandling). Reaksjonsblandingen ble derefter hellet i et stort volum is og
vann. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert 2 ganger med etyleter.
De samlede eterfaser ble vasket med vann og ekstrahert med fortynnet natriumkarbonat. Ekstrakten ble derefter vasket med etyl-
eter og surgjort ved dråpevis tilsetning av 6N saltsyre under omrøring. Det voluminøse, hvite bunnfall som man på denne måte fikk, ble filtrert og vasket med vann og tørret i vakuum for å
gi 34,2 g hvit, krydallinsk 2-(4-klor-3-fenoksyfenyl)eddiksyre, sm.p. 77-80°C.
Eksempel 7- 8
De følgende forbindelse ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 14 fra de tilsvarende toluener under anvendelse av de passende mengder av N-bromsuccinimid, benzoylperoksyd og natriumcyanid.
2-{2-Klor^5-fenoksyfenyl)eddiksyre, sm.p. 88-90°C; pK -6,8;
2-(2-Fluor-5-fenoksyfenyl)eddiksyre, sm.p. 80-82 C; pK„ - 6,65;
Eksempel 9
Fremstilling av 2-( 3- fenoksyfenyl) propionsyre
A. 3- Fenoksyacetofehon. En blanding bestående av
908 g (6,68 mol) m-hydroksyacetofenon, 4500 g (28,6 mol) brom-benzen, 996 g (7,2 mol) vannfritt kaliumkarbonat og 300 g kobberbronse ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling med om-
føring inntil vannutviklingen av fullstendig, ved anvendelse av en Dean-Stark-vannseparator. Blandingen ble derefter omrørt og tilbakeløpsbehandlet i 24 timer. Efter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med et likt volum CHCl^ °g filtrert. Filtratet ble vasket med 5% HCl, derefter med 5% NaOH, med vann, tørret over Na2S04 og inndampet i vakuum.
Den gjenværende olje ble destillert gjennom en 15 cm Vigreux-
kolonne for å gi 918 g 3-fenoksyacetofenon, k.å. 120-121 C
(0,09 mm Hg) , ii^5= 1.5868.
B. a- metyl- 3- fenoksybenzylalkohol. En omrørt opp-løsning av 700 g m-fenoksyacetofenon i 3000 ml vanngri metanol ble avkjølt til 0°C i et is-aceton-bad. Natriumborhydrid, 136 g (3,6 mol), ble satt til denne oppløsning i små porsjoner med en slik hastighet at temperaturen aldri steg over 10 C. Efter at borhydrid-tilsetningen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 18 timer.
Den ble derefter omrørt og tilbakeløpsbehandlet i 8 timer.
Ca. 400 ml metanol ble destillert ut, og den gjenværende opp-løsning ble inndampet til ca. en tredjedel av sitt opprinnelige volum i vakuum og hellet i isvann. Denne blanding ble ekstrahert 2 ganger med eter, surgjort med 6N HCl og igjen ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble samlet, vasket med mettet NaCl-oppr løsning, tørret over vannfritt natriumsulfat og inndampet i vakuum. Den gjenværende olje ble destillert gjennom en 15 cm Vigreux-kolonne for å gi 666 g a-metyl-3-fenoksybenzylalkohol, k.p. 132-134°C, (0,35 mm Hg). n^<5> = 1.5809.
C. o— Metyl- 3- fenoksybenzylbromid. En omrørt oppløsning
av 1357;g a—metyl-3-fenoksybenzylalkohol i 5000 mlvånnfri CCl^
(tørret over molekylsikt) blé avkjølt til 0°C. Til denne ble satt• 1760 g PBr^, og omrøring og avkjøling ble foretatt med en slik hastighet at temperaturen holdt seg: ved 0-5°C under tilsetningen. Reaksjonsblandingen ble derefter oppvarmet til romtemperatur og .
ble omrørt ved romtemperatur natten over (ca. 12 timer). Reaksjonsblandingen ble derefter hellet i isvann, og den organiske fase ble fraskilt. Den vandige fase ble ekstrahert med CCl^,
og de samlede ekstrakter ble vasket 3 ganger med vann, tørret over vannfritt natriumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum for å gi 1702 g a—metyl-3-fenoksybenzylbromid som en tung,
25
viskøs olje, nD = 1.5993;
D. 2-( 3- Fenoksyfenyl) propionitril. En godt omrørt suspensjon av 316 g 98% natriumcyanid i 5000 ml vannfritt dimetylsulfoksyd (på forhånd tørret over molekylsikt) ble oppvarmet til 50-60°C og holdt ved denne temperatur mens 1702 g o—metyl-3-fenoksybenzylbromid langsomt ble tilsatt. Efter at bromidtilsetningen var fullstendig ble temperaturen hevet til 75°C, og blandingen ble omrørt ved denne temperatur ill/2 time.
Blandingen ble derefter avkjølt til romtemperatur og omrørt
natten over ved romtemperatur og derefter hellet i isvann. Den resulterende, vandige suspensjon ble ekstrahert 2 ganger med etylacetat og derefter med eter. Den organiske ekstrakt ble vasket 2 ganger med natriumkloridoppløsning, en gang med vann og tørret over vannfritt natriumsulfat. Avdampning av opp-løsningsmidlet i vakuum ga et oljeaktig residuum som ble destillert gjennom en 15 cm Vigreux-kolonne for å gi 1136 g 2-(3-fenoksyfenyl)propionitril, k.p. 141-148°C (0,1 mm Hg), n^<5> ■ 1.5678.
E. 2-( 3- Fenoksyfenyl) propionsyre. En blanding av 223 g 2-(3-fenoksyfenyl)propionitril og 400 g natriumhydroksyd i 1600 ml 50% etanol ble tilbakeløpsbehandlet under omrøring i 72 timer. Efter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen hellet i isvann. Den resulterende oppløsning ble vasket med eter, surgjort med konsentrert HCl og ekstrehert med eter. Eterekstrakten ble vasket med vann, tørret over vannfritt natriumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum. Den gjenværende olje ble destillert for å gi 203,5 g (84%) 2-(3-fenoksyfenyl)propionsyre som en viskøs olje; k.p. 168-171°c (0,11 mm Hg), n^<5>= 1.5742, pKg = 7,3.
Eksempel 10
2-( 3- Fenoksyfenyl) propionsyre, natriumsalt, dihydrat
2-(3-Fenoksyfenyl)propionsyre (6460 g) ble omdannet til natriumsaltet ved å tilsette den porsjonsvis til 26,7 mol 2N natriumhydroksyd under omrøring av avkjøling. De vandige opp-løsninger ble derefter inndampet til nesten tørrhet i vakuum. De halvtørre residuer ble derefter omrørt med etylacetat og igjen inndampet i vakuum. De hvite, faste residuer ble oppløst i den minst mulige mengde kokende etylacetat, filtrert inn i en stor beholder (ca. 18 1 oppløsning) og fikk stå ved 7°C natten over. Den resulterende krystallinske masse ble filtrert og tørret i vakuum ved romtemperatur for å gi 6954 g rent natrium-2-(3-fenoksyfenyl)propionat, dihydrat, sm.p. 76-78°C.
t
Eksempel 11
2-( 3- Fenoksyfenyl) propionamid
En oppløsning av 0,5 M 2-(3-fenoksyfenyl)propionyl-klorid i 300 ml tørr etyleter ble satt dråpevis til 2 1 flytende ammoniakk under omrøring. Efter at tilsetningen var fullstendig ble reaksjonsblandingen omrørt i 1 time, og 500 ml dietyleter ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over, hvorved overskudd av ammoniakk ble avdampet. Fortynnet saltsyre ble satt til reaksjonsblandingen. Eterlaget ble fraskilt, vasket med natriumhydroksyd, vann og tørret over natriumsulfat. Avdampning av eteren i vakuum ga et gummiaktig residuum som krystalliserte efter utgnidning med kald heksan. Omkry tal-lisering fra etylacetat og heksan ga 76,2 g 2-(3-fenoksyfenyl) propionamid, sm.p. 67-69°C
Eksempel 12
Metyl- 2-( 3- fenoksyfenyl) acetat
2-(3-Fenoksyfenyl)eddiksyre ble oppløst i kloroform, omrørt, og tionylklorid i kloroform ble langsomt tilsatt. Reaksjonsblandingen ble forsiktig tilbakeløpsbehandlet under om-røring i 3 timer og derefter inndampet til tørrhet for å gi det tilsvarende syreklorid. Syrekloridet ble tatt opp i kloroform,
og den resulterende oppløsning ble satt dråpevis under omrøring til et overskudd av kald metylalkohol. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til under 10°C og ble derefter oppvarmet til romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble avdrevet på en roterende fordamper, og residuet ble destillert for å gi metyl-2-(3-fenoksyfenyl)acetat.
Eksempel 13
N, N- Dimetyl- 2-( 3- fenoksyfenyl) propionamid
Til 400 ml tørr kloroform ble satt 72,6 g 2-(3-fenoksyfenyl)propionsyre og 36,9 g tionylklorid. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet med omrøring i ca. 3 timer. Kloroformen ble derefter avdampet, og residuet ble destillert azeo-tropisk 2 ganger med benzen. Residuet ble oppløst i etyleter og under omrøring og avkjøling satt til en oppløsning av 45 g dimetylamin i etyleter. Temperaturen ble holdt ved ca. 0°C
eller lavere under tilsetningen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur, forsiktig tilbakeløpsbehandlet i 1 1/2 time, hellet i is og vann, surgjort, og etyleter-laget ble fraskilt. Det vandige lag ble ekstrahert med etyleter. Eterekstraktene ble samlet, vasket med vann, tørret over natriumsulfat og inndampet til et hvitt, fast stoff. Det faste stoff ble oppløst i kokende heksan og ble avkjølt langsomt til romtemperatur for å gi 67,8 g N,N-dimetyl-2-(3-fenoksyfenyl)-propionamid, sm.p. 73,5-76°C.
Eksempel 14- 15
De følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til eksempel 13, under anvendelse av passende utgangsmaterialer.
N-Metyl-2-(3-fenoksyfenyl)butyramid, sm.p. 84-86°C.
Analyse: Beregnet for C17HlgN02: C 75,81 H 7,11 N 5,20.
Funnet: C 75,60 H 7,11 N 5,00.
N-Metyl-2-(3-fenoksyfenyl)propionamid, sm.p. 57-58 C.
Eksempel 16
Spaltning av a— dl- 2-( 3- fenoksyfenyl) propionsyre
200 g dl-2-(3-fenoksyfenyl)propionsyre, fremstilt i henhold til eksempel 9, ble oppløst i 3000 ml varm etylacetat,
og 100 g d-(+)-o—metylbenzylamin ble satt til oppløsningen. En krystallinsk masse ble utskilt ved avkjøling. Denne ble filtrert for å gi 229 g dl-2-(3pfenoksyfenyl)propionsyre, d-(+)-a-metylbenzylaminsalt, sm.p. 115-126°C. Fem suksessive omkrystalli-seringer fra varm etylacetat ga 63,5 g d-(+)-2-(3-fenoksyfenyl) propionsyre, d-(+)-a-metylbenzylaminsalt, sm.p. 142-144 C,
[ a]* 5 + 14,5° (C = 1%, GHC13) , [ a]^ 5 + 3,74 (C = 1%, CB^ E) .
På tilsvarende måte ble l-(-)-2-(3-fenoksyfenyl)propionsyre, l-(-)-a-metylbenzylaminsalt fremstilt, sm.p. 141-142°C, [ a]^ 5 -3,63 (C = 1%, CH3OH) .
52 g d-(+)-2-(3-fenoksyfenyl)propionsyre, d-(+)- a-metylbenzylaminsalt ble suspendert i 1,5 1 H20 og 0,5 1 Et20
og surgjort ved tilsetning av 5N HCl. Eterlaget ble vasket med vann, tørret over natriumsulfat og inndampet i vakuum for å gi d-(+)-2-(3-fenoksyfenyl)propionsyre, [<*]D 25 + 46,0 (C <=> 1%, CHC13) .
På tilsvarende måte ble l-(-)-2-(3-fenoksyfenyl)propionsyre, [<*]p<5> -45,7 (C = 1%, CHC13) fremstilt fra l-(-)-2-(3-fenoksyfenyl)propionsyre, l-(-)- a-metylbenzylaminsalt.
Eksempel 17
2-( 3- Fenoksyfenyl) smørsyre
A. 2-( 3- Fenoksyfenyl) butyronitril
23 g natrium ble satt til 4 liter flytende ammoniakk i en 5 liters kolbe som inneholdt en katalytisk mengde jern(III)-klorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ca. 30 minutter. Til den resulterende blanding ble satt 209 g 2-(3-fenoksyfenyl) acetonitril, fremstilt i henhold til reaksjon I. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter, og 187,2 g etyljodid ble tilsatt under omrøring. Reaksjonsblandingen ble derefter om-rørt natten over slik at ammoniakken fikk fordampe. Vannfri etyleter ble satt til residuet, og blandingen ble surgjort med 6N saltsyre og omrørt i ca. 1 time. Reaksjonsblandingen ble derefter ekstrahert med etyleter. Eterlaget ble vasket med vann og natriumtiosulfat-oppløsning, og eteren ble avdampet. Det resulterende, oljeaktige residuum ble destillert for å gi 155,2 g 2-(3-fenoksyfenyl)butyronitril, k.p. 138-140°c/0,14 mm Hg.
B. 145 g av det ovenfor fremstilte 2-(3-fenoksyfenyl) butyronitril ble hydrolysert til den tilsvarende syre ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 9 E, for å gi 95,9 g 2-(3-fenoksyfenyl)smørsyre, sm.p. 73-77°C.
Eksempel 18
Etyl- 2-( 3- fenoksyfenyl) propionat
200 g 2-(3-fenoksyfenyl)propionsyre, fremstilt i henhold til eksempel 9, ble oppløst i 1500 ml etanol, og hydrogen-kloridgass ble ført inn i den etanoliske oppløsning inntil denne var mettet. Reaksjonsblandingen ble derefter tilbake-løpsbehandlet med omrøring natten over, hvorefter en stor del av etanolen ble avdampet i vakuum, og den gjenværende reaksjonsblanding ble hellet i isvann. Reaksjonsblandingen ble gjort basisk med 10% natriumhydroksyd og ekstrahert 2 ganger med etyleter. De samlede eterekstrakter ble vasket 2 ganger med vann og tørret over natriumsulfat. Etyleteren ble avdampet for å gi rått etyl-2-(3-fenoksyfenyl)propionat som et oljeaktig residuum. Fremstillingen ble gjentatt med ytterligere 200 g 2-(3-fenoksyfenyl)propionsyre. De rå residuer ble samlet og destillert gjennom en 15 cm Vigreux-kolonne for å gi 339,9 g etyl-2-(3-f enoksyf enyl) propionat, k.p. 128-134°C/0,15 mm Hg, n^ ^ 5453
Eksempel 19
2-( 3- Fenoksyfenyl) propanol
til 27,4 g litiumaluminiumhydrid i en flammetørret, nitrogenspylt kolbe ble satt omtrentlig 1 liter etyleter. Blandingen ble omrørt kraftig i 45 minutter. 300 g etyl-2-(3-fenoksyfenyl)propionat, fremstilt i henhold til eksempel 18, oppløst i 500 ml etyleter ble derefter satt dråpevis til litiumaluminiumhydrid-suspensjonen med en slik hastighet at en svak tilbakeløpsbehandling konstant ble opprettholdt. Efter at estertilsetningen var ful].stendig ble reaks jonsblandingen omrørt og forsiktig tilbakeløpsbehandlet natten over. Efter avkjøling av reaksjonsblandingen til romtemperatur, ble opp-spaltning oppnådd ved forsiktig dråpevis tilsetning av 44,5 ml vann, 33,3 ml 20% natriumhyd::oksyd og 155 ml vann. En stor mengde vann var da tilsatt, og det ble dannet en emulsjon. Denne ble klar ved surgjøring. Reaksjonsblandingen ble derefter ekstrahert med etylete::, eterlaget ble fraskilt, og det vandige lag ble ekstrahert igjen med etyleter. Eterekstrakten
ble samlet, vasket med vann, tørret over natriumsulfat og litt natriumkarbonat. Den tørrede eteroppløsning ble derefter inndampet til et oljeaktig residuum. Dette ble destillert for å gi 241,6 g 2-(3-fenoksyfenyl)propanol, k.p. 128-131°C/0,1 mm Hg,
25
nf = 1.5771.
Eksempel 20
2-( 3- Fenoksyfenyl) propylacetat
11,4 g 2-(3-fenoksyfenyl)propanol, fremstilt i henhold til eksempel 19, 7 ml eddiksyreanhydrid og ca. 100 ml pyridin ble blandet, ot tilbakeløpsbehandlet med omrøring i 18 timer. Mesteparten av pyridinet ble fordampet i vakuum, og residuet ble oppløst i kloroform, vasket med fortynnet saltsyre, vann dg tørret over vannfritt natriumsulfat. Kloroformen ble fjernet ved fordampning i vakuum, og det resulterende, oljeaktige residuum ble destillert fdr å gi 10,6 g 2-(3-fendksyfenyl)prdpylacetat, k.p. 138-145°C/0,1 mm Hg, nP = 1.5478.
Eksempel 21
2-( 3- Fenoksyfenyl) propylpropionat
2-(3-Fenoksyfenyl)propylpropionat ble fremstilt på tilsvarende måte under anvendelse av de passende utgangsmaterialer, k.p. 142-149°C/0,1 mm Hg, n^<5> = 1.5420.
Eksempel 22
2-( 3- Fenoksyfenyl) propionsyre- hydroksamid
Natrium-metoksyd ble fremstilt ved tilsetning av 5 g natrium-metall til 150 ml metanol. En oppløsning av 7 g hydroksylamin-hydrokldrid dppløst i 100 ml metanol ble derefter satt til den avkjølte natrium-metoksydoppløsning, og det utfalte natriumklorid ble fjernet ved filtrering. 25,6 g metyl-2-(3-fenoksyfenyl)propionat, fremstilt i henhold til eksempel 18, ble derefter satt til filtratet med omrøring. Reaksjonsblandingen.ble omrørt ved romtemperatur i 1/2 time og derefter tilbakeløpsbehandlet med omrøring i 1 1/2 time. Reaksjonsblandingen ble derefter avkjølt og surgjort ved dråpevis tilsetning av 6N saltsyre. Efter delvis fjernelse av oppløsnings-midlet i vakuum, ble det dannet en gul olje som derefter krystalliserte. Omkrystallisering fra en liten mengde etylacetat og metylcykloheksan ga 12,2 g 2-(3-fenoksyfenyl)-propionsyrehydroks-amid, sm.p. 121-122°C.
Eksempel 23
3-( 3- Fenoksyfenyl) smørsyre
A. Etyl- 3-( 3- fenoksyfenyl) krotonat. 224 g trietylfosfonoacetat ble langsomt satt til 48 g av en 50% natriumhydrid-dispersjon suspendert i 500 ml monoglym med omrøring.
212 g m-fenoksyacetofenon oppløst i 1500 ml monoglym ble til-
satt dråpevis og omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble derefter tilbakeløpsbehandlet natten over, avkjølt til romtemperatur og spaltet ved tilsetning av vann. Efter avdampning av oppløsnings-midlet i vakuum ble råproduktet oppløst i etylacetat, vasket 2 ganer med vann og tørret over natriumsulfat. Avdampning av etylacetat ga et oljeaktig residuum som ble destillert for å gi 52,6 g etyl-3-(3-fenoksyfenyl)krotonat, k.p. 163-170°C/0,2 mm Hg,
■ 25
n D = 1.5770.
B. Etyl- 3-( 3- fenoksyfenyl) butyrat. 19 7 g av det
ovenfor fremstilte etyl-3-(3-fenoksyfenyl)krotonat oppløst i 400 ml etanol ble hydrogenert i nærvær av 5 g platinaoksyd. Etanolen ble avdampet i vakuum for å gi et oljeaktig residuum
som ble destillert for å gi 160 g etyl-3-(3-fenoksyfenyl)
butyrat, k.p. 137-139°C/0,6 mm Hg, n^<5> = 1,5401.
C. 3-( 3- fenoksyfenyl) smørsyre. 160 g av det ovenfor fremstilte etyl-3-(3-fenoksyfenyl)butyrat ble hydrolysert ved fremgangsmåten i henhold til eksempel 9 E for å gi 117,2 g 3-(3-fenoksyfenyl)smørsyre, k.p. 193-195°C/0,23 mm, n^<5> = 1,5687, pK - 7,2.
Eksempel 24
Fremstilling av 2-(3-metoksy-4-fenoksyfenyl)eddiksyre.
Til 17 ml morfolin ble satt 29,2 g 3-metoksy-4-fenoksyacetofenon og 5,75 g svovel. Reaksjonsblandingen ble forsiktig tilbakeløpsbehandlet med omrøring i 20 timer. Den ble derefter fortynnet med 300 ml 15% kaliumhydroksyd og 100 ml etylalkohol og tilbakeløpsbehandlet under omrøring natten over. Reaks jonsblandingen ble derefter hellet i isvann og surgjort med 6N HCl, hvorpå et gummiaktig bunnfall, som delvis krystalliserte, ble dannet. Bunnfallet ble filtrert, vasket med vann og tørret i vakuum. Det tørrede bunnfall ble tatt opp i heksan med etylacetat, avfarvet under kokning, filtrert og avkjølt for å gi 18,4 g tette, gul-oransje krystaller av 2-(3-metoksy-4-fenoksyfenyl) eddiksyre , sm.p. 83-85°C. pK =6,8.
Eksempel 25- 30
De følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 24 fra det tilsvarende fenoksyacetofenon under anvendelse av passende mengder svovel og morfolin: 2-(2-Metyl-4-fenoksyfenyl)eddiksyre, sm.p. 71,5-74 C, pK = 6,9. 2-(3,5-Dimetyl-4-fenoksyfenyl)eddiksyre, sm.p. 124-126 C, pK - 7,45. 2-(3-Metyl-4-fenoksyfenyl)eddiksyre, sm.p. 89-91 c, pK = 7,1. 2-(2,3-Dimetyl-4-fenoksyfenyl)eddiksyre, sm.p. 106-108 C, pK = 7,1.
2-(2-Etyl-4-fenoksyfenyl)eddiksyre, sm.p. 82-84 C,
PK =7,0.
s
2-(2-Metoksy-4-fenoksyfenyl)eddiksyre, sm.p. 105—107 c, pK = 7,4.
Eksempel 31
Fremstilling av 2-(3-metyl-4-fenoksyfenyl)propionsyre.
Til 500 ml flytende ammoniakk inneholdende et spor av jern(III)klorid ble satt porsjonsvis 2,48 g natrium-metall. Den resulterende oppløsning ble omrørt i 30 minutter, hvorefter 11,8 g 2-(2-metyl-4-fenoksyfenyl)eddiksyre ble tilsatt i løpet av en periode på 30 minutter, og den mørkegrønne oppløsning ble omrørt i 45 minutter. Til oppløsningen ble satt dråpevis 11,3 g metyljodid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 1/2 time, og derefter ble 500 ml tørr etyleter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble om-rørt natten over, og ammoniakken fikk fordampe. Oppløsningen ble surgjort med fortynnet saltsyre, etyleter ble fraskilt og ekstrahert med 10% natriumhydroksyd. Denne ble vasket med etyleter, surgjort og ekstrahert med etyleter. Etyleter-ekstrakten ble tørret over natriumsulfat og inndampet. Den resulterende olje ble destillert for å gi 5 g 2-(2-metyl-4-fenoksyfenyl)propionsyre som en gul, fluorscerende olje, k.p. 185-188°C/0,08 mm Hg, pKg = 7,40.
Eksempel 32- 36
De følgende o—alkylerte forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 31 fra den tilsvarende fenoksy-fenyleddiksyre (eller substituert fenoksyfenyleddiksyreO og det tilsvarende alkylhalogenid.
2-(2-Metyl-4-fenoksyfenyl)propionsyre, sm.p. 123,5-125°C, pK = 7,3.
2-(4-Fenoksyfenyl) valeriansyre fra 2-(4-fenoksyfenyl,) -
eddiksyre og n-propyljodid, sm.p. 73-75°C, pK s =7,45.
2-(2,3-Dimetyl-4-fenoksyfenyl)propionsyre, sm.p. 100-101°C. 2-(2-Fluor-4-fenoksyfenyl)propionsyre, sm.p. 92-94°C. 2-(3-Metoksy-4-fenoksyfehyl)propionsyre, k.p. 242-250°c/ 0,08 mm Hg.
Eksempel 37.
Fremstilling av etyl 2-(3-fenoksyfenyl)acetat.
Tørr HCl gass ble boblet gjennom en oppløsning av 257 g 2-(3-fenoksyfenyl)eddiksyre, fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1 i 1500 ml etanol inntil den var mettet. Oppløsningen ble tilbakeløpsbehandlet under omrøring i 3 timer og igjen mettet med HCl gass. Oppløsningen ble tilbakeløpsbehandlet natten over. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen delvis inndampet i vakuum og derefter hellet i isvann. Det oljeaktige produkt ble ekstrahert inn i eter. Eteroppløsningen ble vasket med vann og 5% natriumbikarbonatoppløsning og tørret over natriumsulfat. Avdampning av eteren i vakuum og destillasjon av det oljeaktige residuum ga 256 g etyl 2-(3-fenoksyfenyl)acetat, k.p. 140-146°C/L0,1 mm Hg, n^<3>,<5> = 1.5520.
Eksempel 38.
Fremstilling av dietyl 2-metyl-2-(3-fenoksyfenyl)malonat.
En blanding av 128 g etyl 2-(3-fenoksyfenyl)acetat og 300 ml dietylkarbonat ble omrørt og oppvarmet til ca. 110°C mens 11,5 g natriummetall ble tilsatt i klumper på størrelse med erter i løpet av 1 1/2 time. Noe etanol og dietylkarbonat avdestillerte fra reaksjonsblandingen under natriumtilsetningen. Da natriumtilsetningen var fullført, ble reaksjonstemperaturen hevet inntil damptemperaturen over reaksjonsblandingen hadde nådd 130°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 15°C i et isbad, og 60 ml metyljodid ble tilsatt dråpevis i løpet av 1/4 timer. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C i 1 time. Efter avkjøling ble litt vann tilsatt, og imksjonsblandingen ble hellet i isvann og surgjort med HCl og ekstrahert med eter. Eterekstrakten ble tørret over natriumsulfat og inndampet i vakuum.. Den gjenværende væske ble destillert gjennom en 15 cm Vigreux-kolonne for å gi 100,2 g dietyl 2-metyl-2-(3-fenoksyfenyl)malonat, k.p. 155-175°c/ 10,1 mm Hg, n^<3>,<5> = 1.5337.
Eksempel 39
Fremstilling av 2-metyl-2-(3-fenoksyfenyl)malonsyre.
En oppløsning av 57 g dietyl 2-metyl-2-(3-fenoksyfenyl)-malonat og 40 g natriumhydroksyd i 300 ml 50% (volum/volum) vandig etanol ble omrørt og tilbakeløpsbehandlet natten over. Reaksjonsblandingen ble hellet i isvann og vasket med eter for å fjerne ikke-hydrolysert ester. Det vandige lag ble surgjort med konsentrert HCl og ekstrahert med eter. Eterekstrakten ble tørret over natriumsulfat og inndampet i vakuum fcr å gi 44 g 2-metyl-2-(3-fenoksyfenyl)malonsyre, sm.p. 138-143°C, spaltning ved gassutvikling.
Eksempel 40
Fremstilling av 2-(3-fenoksyfenyl)propionsyre.
15 g 2-metyl-2-(3-fenoksyfenyl)malonsyre, fremstilt i henhold til eksempel 39 ble oppvarmet til 130-160 C og omrørt inntil den kraftige C02 utvikling hadde opphørt. Efter avkjøling til romtemperatur fikk man 12,2 g 2-(3-fenoksyfenyl)propionsyre, 24
rip = 1.5729, hvis NMR spektrum var identisk med det materiale som ble fremstilt i eksémpel 9.
ANTI-INFLAMMATORISK AKTIVITET
En modifikasjon av Winder et al. (1958) metoden [Winder, C.V., Wax, J., Burr, V. and Posiere, C.E.: "A Study of Pharmacological Influences on Ultraviolet Erythema in Guinea Pigs", Arch. Int. Pharmacodyn., 116, 261, 1958] ble anvendt for å måle den anti-inflammatoriske aktivitet for en rekke forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen. I den følgende tabell er angitt oral ED5C 0 for forhindring av erytem i mg forbindelse pr. kg. kroppsvekt.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktivefenylalkansyrer med den generelle formelog de farmasøytisk akseptable syreaddisjorissalter av de forbindelser som er basiske; hvor og Y 2 er like eller forskjellige og betyr hydrogen, halogen, metyl, etyl eller - C -alkoksy, idet ikke både Y^ og Y^ kan være hydrogen når er hydrogen eller metyl og gruppener i parastilling,R er hydrogen eller lavere alkyl,n er 0 eller 1, og Z er A) -COOR2, hvor R2 er hydrogen, lavere alkyl, et alkalimetall, en ekvivalens av et jordalkalimetall eller en ammomiumgruppe,, hvor hver R^ er lik eller forskjellig og er hydrogen, hydroksy, lavere alkyl eller -CH2-COOH, eller C) OR^, hvor R^ er hydrogen eller lavere alkanoyl, i racemisk , d- eller l-form, karakterisert ved, når Z skal være COOH, a) hydrolyse av et nitril med formelen hvor Ar i den ovenstående formel og i det følgende betyrgruppenfra formel I; b) alkylering av en syre med formelen Ar-CH2"COOH for å danne en forbindelse med formel I hvor n er 0; c) dekarboksylering av en dikarboksylsyre med formelen:for å danne en forbindelse med formel I hvor n er 0; d) oppvarming av et keton med formelen: med s/ovel og morfolin og hydrolyse av det resulterendetioamid for å danne en forbindelse med formel i hvor R., er hydrogen; eller e) omsetning av et aldehyd eller keton med formelen:med trietylfosfonoacetat, katalytisk hydrogenering av det således dannede produkt, og hydrolyse av den resulterende ester for å danne en syre hvor n er 1;og eventuelt omsetning av den dannede syre eller syrehalogenid derav med en alkohol med formelen R2OH, eller, eventuelt omsetning av det erholdte produkt med en base inneholdende et alkalimetall-, jordalkalimetall- eller ammoniumkation,eller eventuelt, omsetning av den erholdte syre eller et syrehalogenid derav med et amin med formelen (R^) eller eventuelt, reduksjon av den erholdte syre eller en ester derav for å danne en forbindelse hvor Z er OH,eller eventuelt, omsetning av den erholdte ester med hydroksylamin,eller eventuelt, reduksjon av den erholdte syre eller en ester derav og omsetning av den resulterende alkohol med syreanhydridet eller -halogenidet av en lavere alkansyre,og/eller omdannelse av produktet til et syreaddisjonssalt,og eventuelt spaltning av et racemisk produkt i sine optiske antipoder.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US752800A US3649679A (en) | 1968-08-15 | 1968-08-15 | Substituted phenylalkanoic acid derivatives ii |
| US828756A US3600437A (en) | 1969-05-28 | 1969-05-28 | Substituted phenylalkanoic acids and derivatives thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO132689B true NO132689B (no) | 1975-09-08 |
| NO132689C NO132689C (no) | 1975-12-17 |
Family
ID=27115651
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO329869A NO132689C (no) | 1968-08-15 | 1969-08-14 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO132689C (no) |
-
1969
- 1969-08-14 NO NO329869A patent/NO132689C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO132689C (no) | 1975-12-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2559723B2 (ja) | ビニルフェノール誘導体 | |
| US20080234199A1 (en) | Chemical Compounds | |
| KR100273888B1 (ko) | 2,2-디클로로알칸카르복실산,그의제조방법,그를함유하는약물,및그의내인슐린치료용용도 | |
| CA1153384A (en) | 6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-acetic acids and derivatives | |
| NO164357B (no) | Fluid polymer/polyol-dispersjon og anvendelse derav for fremstilling av polyuretanskum. | |
| JPH10504836A (ja) | オルト置換芳香族エーテル化合物及び鎮痛のための薬剤組成物中へのこれらの使用 | |
| NO860661L (no) | Alfa-, omega-dicarboxylsyrer, fremgangsm¨te for fremstilli ng av disse og legemidler inneholdende disse forbindelser. | |
| US3383411A (en) | 4-alkanoylphenoxy-alkanoic acids | |
| JP2870925B2 (ja) | 脂肪族２‐ヒドロキシ酸と１‐ベンジル‐３‐ヒドロキシメチル‐インダゾールのエーテル | |
| US3998966A (en) | Anti-inflammatory, analgesic, anti-pyretic and anti-pruritic 6-substituted 2-naphthyl acetic acid derivative-containing compositions and methods of use thereof | |
| JPH0643348B2 (ja) | １‐置換テトラリン誘導体 | |
| DK145778B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-phenoxyphenylalkansyre-derivater | |
| US3707549A (en) | Alpha-substituted hydrocinnamic acids and derivatives thereof | |
| DE2531456A1 (de) | Antiinflammatorisch und analgetisch wirksame stilbenderivate | |
| US4242519A (en) | Novel α-thio-alkanoic acid derivatives | |
| US4207241A (en) | 2-Naphthyl acetic acid derivatives and compositions and methods thereof | |
| NO132689B (no) | ||
| US3978124A (en) | 6-Substituted 2-naphthyl α-substituted acetamides | |
| US7482484B2 (en) | Carboxylic acids and derivatives for the treatment of and preventing diabetes and dyslipidaemia | |
| US4116972A (en) | Anti-inflammatory 1-oxo-isoindoline derivatives and processes for their preparation | |
| US3980699A (en) | 2-Naphthyl acetic acid derivatives | |
| PL80268B1 (no) | ||
| US4097674A (en) | 2-Naphthylacetic acid derivatives | |
| US4304930A (en) | Process for the preparation of 2-(3-phenoxy-phenyl)-propionic acid | |
| US4775691A (en) | 4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophene derivatives |