NO132307B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme

Gjenstand for nærværende oppfinnelse er en fremgangsmåte for fremstilling av 3,5-diokso-isoksazolidiner og deres salter med baser.

I den ene tautomere form tilsvarer disse 3,5-dioksoisoksazolidiner den generelle formel:

i hvilken hvert av symbolene R, R, og R2 betyr hydrogen, eller, en hydrocarbonrest som er fri for alifatisk umettede bindinger, under den forutsetning at minst et og høyst to av symbolene R, R, og R2 betyr hydrogen.

Av særlig interesse er de 3,5-diokso-isoksazolidiner med formel I i hvilke hvert av symbolene R, R, og R2 betyr hydrogen eller en hydrocarbonrest med høyst 14 carbonatomer, som er fri for alifatiske umettede bindinger, og minst et, dog høyst to av symbolene R, R, og R2 står for hydrogen. Innenfor denne gruppe er særlig de 3,5-diokso-isoksazolidiner verdifulle, i hvilke R, R, og R2 tilsammen høyst inneholder 20 carbonatomer.

For disse forbindelser kommer også de ved de etterstående formler gjengitte tautomere former på tale:

De i foranstående formler med R, R1 og R2 betegnede hydrocarborester kan være meget forskjellige, f. eks. rettkjedede eller forgrenede alkylrester, særlig slike med inntil 10 carbonatomer; cykloalkylrester, som f. eks. cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl; kjernesubstituerte cykloalkylrester, særlig slike med inntil 10 carbonatomer, som f. eks. 4-metyl-cykloheksyl, 4-etyl-cykloheksyl eller 2,6-dim-etyl-cykloheksyl; cykloalkylalkylrester, særlig slike med inntil 10 carbonatomer, som f. eks. cyklobutyl-metyl, cyklobutyl-etyl, l-metyl-2-cyklobutyl-etyl eller 5-cyklopentyl-n-pentyl; arylrester, som f. eks. fenyl, (3-naftyl, tolyl, p-etylfenyl, p-pro-pylfenyl, p-butylfenyl eller 2,6-dimetylfe-nyl; eller aralkylr ester, særlig slike med inntil 14 carbonatomer, som f. eks. benzyl, fenyletyl, fenylpropyl, fenylbutyl, 2-metyl-2-fenylpropyl eller benzhydryl.

Fremgangsmåten etter oppfinnelsen for fremstillingen av 3,5-diokso-isoksazoli-dinene er karakterisert ved at man acylerer under ringslutning en forbindelse med formlen: med et usubstituert eller substituert malonylhalogenid eller med carbonsuboxyd som avgir resten med formelen:

at man, når acyleringsproduktet er usubstituert i 4-stilling, eventuelt innfører i denne stilling en hydrocarbonrest R, på i og for seg kjent måte, hvorved hvert av symbolene R, R, og R2 betyr en hydrocarbonrest, som er fri for alifatiske, umettede bindinger, og minst et, dog høyst to av de nevnte symboler står for hydrogen, og

at man hvis ønsket overfører det erholdte substituerte 3,5-diokso-isoksazolidin med en base i et salt.

De for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendte utgangsstoffer er almin-nelig kjent og kan fremstilles etter i og for seg kjente analogimetoder. Som usubstituerte eller substituerte malonyliseringsmid-ler er egnet funksjonelle derivater av ma-lonsyren hemn. av mono- eller disubstituerte malonsyrer, med hvilke det kan acyleres under milde betingelser, d.v.s. under betingelser, under hvilke de oppstående isoksazolidiner ikke ødelegges. Som egnet har vist seg halogenidene, f. eks. kloridene og bromidene, særlig de lett tilgjengelige klorider av malonsyrene, henh. av mono-eller disubstituerte malonsyrer, såvel som carbonsuboksyd.

Fremgangsmåten etter oppfinnelsen er i prinsipp en acylering, ved hvilken hydroksylamin henh. N-monosubstituert hydroksylamin acyleres såvel ved N- som ved O-atomet og hvorved en ringslutning sam-tidig finner sted.

Ved N- og ved O-atomet acylerte hydroksylaminer med åpen kjede er kjent som termolabile forbindelser (se L. Horner og H. Steppan, Ann. 606, 24—47 (1957)). Det var derfor på ingen måte å forutse om de her beskrevne heterocykliske forbindelser i det hele tatt kunne eksistere. Det er på overraskende måte lykkes ved hjelp av acylerings- og ringslutningsreaksjonen ifølge oppfinnelsen å fremstille 3,5-diokso-isoksazolidiner, som. riktignok generelt li-kesom de sammenlignbare, allerede kjente N.O-diacylerte hydroksylaminer er termisk labile, men som dog er holdbare ved opp-rettholdelse av enkle forsiktighetforan-staltninger. Overfor de N.O-diacylerte hydroksylaminer skiller de nye forbindelser seg ut ved sine utpregede sure egenskaper.

Ifølge en utførelsesform etter oppfinnelsen acyleres usubstituert eller N-monosubstituert ihydroksylamin med et usubstituert eller substituert malonylhalogenid, f. eks. et klorid eller bromid, i et organisk oppløsnings- eller fortynningsmiddel i nærvær av et syrebindende middel ved lave temperaturer, hensiktsmessig mellom —20 og +30° C og med fordel i en oksygenfri atmosfære, f. eks. i nitrogen. Som organisk oppløsnings- eller fortynningsmiddel kan man anvende hydrocarboner, som f. eks. benzol eller toluol; halogenerte hydrocarboner, som f. eks. kloroform; videre etre, som f. eks. dietyleter, og andre for acyleringen egnede oppløsningsmidler. Som syrebindende middel anvender man hensiktsmessig et organisk ikke acylerbart amin, f. eks. pyridin eller trietylamin. Omsetningen av det usubstituerte eller N-mo-nosubstituerte hydroksylamin med det usubstituerte eller substituerte malonylhalogenid kan også skje i vandig medium. I dette tilfelle anvender man med fordel et uorganisk syrebindende middel, f. eks. natriumhydrogencarbonat eller kalsiumkar-bonat. I vandig medium kan omsetningen gjennomføres ved romtemperatur.

Ifølge en ytterligere utførelsesform for fremgangsmåten etter nærværende oppfinnelse anvender man som malonyliseringsmiddel carbonsuboksyd. Man lar car-bonsuboksydet hensiktsmessig innvirke i et inert, organisk medium, f. eks. i tetrahy-drofuran eller dietylenglykol-dimetyleter, ved moderate temperaturer, f. eks. mellom 10 og 60° C på et N-monosubstituert hydroksylamin. Ved denne fremgangsmåte får man 3,5-diokso-isoksazolidiner, som er usubstituerte i 4-stillingen. Disse forbindelser er verdifulle mellomprodukter for fremstillingen av andre terapeutisk virksomme 3,5-dioksy-isoksazolidiner.

I de ved acylering av det N-suibstitu-erte hydroksylamin med et usubstituert malonyliseringsmiddel erholdte, i 4-stilling usubstituerte 3,5-diokso-isoksazolidiner kan man, hvis ønsket, i 4-stilling inn-føre en hydrocarbonrest R, ifølge foranstående definisjon. Denne substitusjon kan skje etter i og for seg kjente metoder, f. eks. ved omsetning med alkyl-, cykloalkyl-eller aralkylestre av sterke syrer, som f. eks. butylbromid, benzylklorid, dimetyl-sulfat, 2-metyl-cyklobutylmetylester av p-toluolsulfonsyre eller metansulfonsyre-iso-propylester, eller ved reduktiv kondensa-sjon med cartaonylforbindelser, som f. eks. benzaldéhyd eller cykloheksanon.

Da de etter oppfinnelsen oppnåelige 3,5-diokso-isoksazolidiner har utpregede sure egenskaper lar de seg etter vanlige metoder ved omsetning med uorganiske eller organiske baser i ekvivalente mengder lett overføre i salter. De med alkalier, am-moniakk eller med organiske baser, som metylamin, etanolamin, dietanolamin, di-etylaminoetanol, trietylamin og morfolin, oppstående salter er for det meste farge-løse, lett vannoppløselige forbindelser, som løser seg i vann med praktisk talt neutral reaksjon. Det lar seg også lett fremstille salter med andre kationer. Jordalkalime-tallsaltene, f. eks. kalsium- og magnesium-saltene av de ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser er for det meste tungtopp-løselige i vann.

De etter oppfinnelsen erholdelige 3,5-diokso-isoksazolidiner utmerker seg ved sin verdifulle biologiske virksomhet. De vir-ker inflamasjonshemmende, analgetisk eller lokalanestetisk og skal derfor anvendes i medisinen som legemidler, særlig for bekjempelse av sykdommer som begynner med inf lamas jonsprosesser, som f. eks. re-umatiske sykdommer. Med hensyn til den biologiske virksomhet står de nye stoffer de kjente pyrazoliderivater, antipyrin, 4-dimetylamlnoantipyrin og fenylbutazon nærmest. Sammenligningen av fenylbutazon f. eks. med 2-fenyl-4-cykloheksyl-3,5-diokso-isoksazolidin har gitt at den infla-masj onshemmende og antireumatiske virkning av sistnevnte forbindelse ved samme dosering gjennomsnittlig er minst like sterk som den for fenylbutazonet, og at det siste er betydelig giftigere og forårsaker langt flere uønskede bivirkninger enn det

■som eksempel anførte isoksazolidin. Særlig godt virksomme og lite giftige er de 3,5-diokso-isoksazolidiner, i hvilke R er fe-nylresten, R1 en hydrocarbonrest med 4—7 carbonatomer og R2 er hydrogen.

De nye 3,5-diokso-isoksazolidiner kan administreres som sådanne eller i form av sine salter med baser i fast form for terapeutiske formål oralt, f. eks. etter for-arbeiding til tabletter eller dragéer eller i gelatinkapsler. De vannoppløselige salter av 3,5-diokso-isoksazolidiner med baser kan administreres parenteralt. I de tilfeller i hvilke saltene ikke er ubegrenset holdbare i vandig oppløsning kan man for den parenterale administrering fylle det tør-rede salt i ampuller og løse det opp friskt i vann umiddelbart før injeksjonen. Man kan imidlertid også løse opp saltene i ikke-giftige oppløsningsmidler, i hvilke de er bestandige, f. eks. i propylenglykol eller po-lyetylenglykol.

Oppfinnelsen forklares i de etterføl-gende utførelseseksempler i hvilke tempe-raturene er angitt i Celsius-grader.

Eksempel 1.

Under utelukkelse av fuktighet opp-varmes 12,8 g benzylmalonsyre med 25 ems tionylklorid i 2 timer under tilbakeløp. Det tiloversblevne tionylklorid fordampes derpå i delvis vakuum og den gule oljeaktige rest tas opp i 20 til 30 ems absolutt kloroform.

1 løpet av 20 til 30 minutter tilsetter man dråpevis under utelukkelse av fuktighet i en nitrogenatmosfære denne oppløsning til et godt omrørt, til —10° kjølt blanding av 35 cm3 absolutt pyridin og 200 oms absolutt kloroform. Man tilsetter på engang 4,6 g hydroksylamin-hydroklorid og rører sammen i 1 time i et bad på 0° og derpå i 2 timer ved 20 til 25°. Hydroksylamin-hy-drokloridet går etter kort tid i oppløsning. For opparbeidelsen ryster man reaksjonsblandingen to ganger med 100 cm3 2-n saltsyre og derpå med 100 cm3 vann. Man trekker omsetningsproduktet ut av kloro-formoppløsningen ved å ryste ut tre ganger med 200 ems n-sodaoppløsning. De forenede sodaoppløsninger vaskes med litt eter, kjøles av fra 0 til 5° og gjøres kongosure med 6-n saltsyre. Den slik erholdte delvis kry-stallinske felling tas opp i eter, eteroppløs-ningen vaskes neutral med vann og tørkes med natriumsulfat. Den eteriske oppløs-ning, som inneholder 5,1 g råprodukt, filtreres ved en søyle av 15 g neutral aluminiumoksyd >av aktivitet Etter eluering med 300 cm» eter inndamper man ved høyst 40 til 50°, til slutt i vakuum ved romtemperatur. Resten består av 4-benzyl-3,5-diokso-isoksazolidin, som ved omkrystallisasjon fra benzol-bensin og eddiksyre-etylester-pertoleter kan oppnåes i analy-seren, fargeløs form med smeltepunkt 98

—99°

På den i eksempel 1 beskrevne måte kan under anvendelse av hydroksylamin-hydroklorid og de tilsvarende substituerte malonylhalogenider også følgende forbindelser fremstilles:

Eksempel 5.

En oppløsning av 7,35 g a-fenyl-a-etyl-malonylklorid i 25 cm3 absolutt kloroform tilsettes dråpevis i løpet av 20 til 30 minutter under utelukkelse av fuktighet i en nitrogenatmosfære en omrørt, inntil —10° kjølt blanding av 15 ems absolutt pyridin og 100 cm3 absolutt kloroform. Man tilsetter 2,1 g hydroksylamin hydroklorid til den gulbrune oppløsning, som etter kort tid oppløser seg. Derpå røres om ytterligere i 4 timer ved 20 til 30°. Man ryster to ganger med 50 cm3 2-n saltsyre og en gang med vann. Derpå trekker man ut omsetningsproduktet fra kloroformoppløsnin-gen ved rysting tre ganger med 50 cm3 2-n sodaoppløsning. De forenede sodaopp-løsninger vaskes med eter, kjøles av til 0 til 5° og gjøres kongosure med 6-n saltsyre. Den utskilte olje tas opp i 200 cm3 eter, eteroppløsningen vaskes neutral med vann og tørkes med natriumsulfat. Den inneholder 4,5 g rødt 4-etyl-4-fenyl-3,5-diok-soisoksazolidin. For rensing filtreres den eteriske oppløsning ved en søyle av 22,5 g neutral aluminiumoksyd av aktivitet I og elueres med 300 crns eter. Etter inndamp-ning med høyst 40 til 50°, til slutt i vakuum ved romtemperatur, får man en far-geløs krystallinsk rest, som etter omkrystallisering fra bensin-benzol kan overfø-res i fargeløse krystaller med smeltepunkt 66 til 67°.

Ved den ovenfor beskrevne omsetning kan man i stedet for 'hydroksylamin-hydroklorid også anvende fritt hydroksylamin eller hydroksylaminsulfat og istedet for a-etyl-a-fenyl-malonylklorid anvende den ekvivalente mengde a-etyl-a-fenyl-malonylbromid.

På den i eksempel 5 beskrevne måte kan under anvendelse av hydroksylamin-hydroklorid og de tilsvarende disubstituerte malonylhalogenider også fremstilles følgende forbindelser.

Eksempél 9.

Under utelukkelse av fuktighet kokes 55,8 g cykloheksylrnalonsyre med 150 cm3 tionylklorid i 6 timer under tilbakeløp. Det tiloversblevne tionylklorid damper man derpå av i vakuum og fortynner den fly-tende gule rest, som består av cykloheksylmalonylklorid, med 50 cm» absolutt kloroform. Denne oppløsning tilsetter man dråpevis i løpet av 20 til 30 minutter under utelukkelse av fuktighet og oksygen i en nitrogenatmosfære en omrørt, fra —10 til —15° avkjølt blanding av 100 ems absolutt pyridin og 1000 oms absolutt kloroform. Til den slik erholdte, gulbrune oppløsning tilsetter man på en gang en oppslemming av 32,7 g N-fenylhydroksylamin i ca. 100 cm» absolutt kloroform, hvorved den gulbrune farge straks slår om til gul. Man rører en-nå en time under avkjøling med isvann og i to timer ved romtemperatur. Oppløsnin-gen rystes nå to ganger, hver gang med 600 cm3 2-n saltsyre og en gang med 500 ems vann, og derpå tre ganger, hver gang med 500 cm» 2-n sodaoppløsning. De forenede gule, noe uklare sodaoppløsninger vaskes med 250 ems eter, kjøles av méd isvann og gjøres kongosure med 6-n saltsyre. Den derved erholdte felling oppløses ved tilsetning av 1000 ems eter. Den med vann vaskede eteroppløsning tørkes over natriumsulfat og man damper eteren av ved høyst 40°, til slutt i vakuum ved romtemperatur. Resten veier 61,4 g og består av gullige krystaller. Disse kan renses ytterligere, idet de omkrystalliseres fra 60 om3 metanol. Man får på denne måte 58,0 g fargeløst 2-fenyl-4-cykloheksyl-3,5-di-oksoisoksazolidin med smeltepunkt 65° C. Den nye forbindelse kan ytterligere omkrystalliseres fra cykloheksan, hvorved smeltepunktet ikke forandres.

Eksempel 10.

Til en med is-koksalt avkjølt blanding på 11 cm» absolutt pyridin og 300 ems absolutt eter tilsetter man dråpevis under utelukkelse av fuktighet og oksygen i en nitrogenatmosfære under omrøring 11,8 g n-butylmalonylklorid, hvorved en lysegul felling danner seg. Man tilsetter nå fort 6,6 g N-fenylhydroksylamin til 50 ems absolutt eter og rører om i tre timer under avkjøling i et isvannbad og i en time ved romtemperatur. Oppslemmingens gule farge forsvinner, og det danner seg et hvitt bunnfall. Reaksjonsblandingen vaskes med 100 ems og derpå to ganger hver gang med 50 cm.3 2-n saltsyre, og med 50 cm3 vann. Den slik rensede eteroppløsning rystes derpå tre ganger med 50 cm» 2-n sodaoppløsning. De forenede alkaliske opp-løsninger vaskes med kloroform og gjøres derpå kongosure med 2-n saltsyre under avkjøling med isvann. Den oljeaktige utskillelse som oppnåes ved dette tar man opp i 100 cm<3> eter og ryster den sure vandige oppløsning ennå to ganger med 50 ems eter. De med natriumsulfat tørkede, forenede eteroppløsninger dampes inn i vakuum, hvorved man får 10,9 g av en gul

20

olje med brytningsindeks n — = 1,5370.

Man oppløser denne olje i 150 cm» petroleter, filtrerer oppløsningen over en søyle av 100 g aluminiumoksyd med aktivitetstrinnet I og eluerer tre ganger, hver gang med 150 cm.3 petroleter. Man damper nå elua-tet inn i vakuum og tørker resten i seks timer ved romtemperatur i høyvakuum. Denne veier 4,2 g, viser en brytningsin-20

deks på n — = 1,5395 og består av analyserent 2-fenyl-4-n-butyl-3,5-diokso-isoksazolidin. Den nye forbindelse krystalliserer ved lengere henstand ved 10 til 20°. Disse krystaller smelter ved ca. 25°. De er ikke bestandige ved høyere temperaturer og kan derfor ikke destilleres uspaltet i høyva-kuum.

Eksempel 11.

Man tilsetter dråpevis en blanding av 9,2 ems trietylamin og 10 cm3 absolutt kloroform under utelukkelse av fuktighet og luftoksygen i en nitrogenatmosfære til en omrørt, inntil —10° avkjølt oppløsning av 2,8 g malonylklorid og 2,2 g N-fenylhydroksylamin i 100 cm3 absolutt kloroform. Man rører derpå blandingen i en time ved 0 til 5° og i to timer ved 20 til 30°. Den brune oppløsning rystes med 50 om3 2-n saltsyre og derpå ennå to ganger, hver gang med 20 cm» 2-n saltsyre og en gang med 25 cm<3 >vann. Man trekker omsetningsproduktet ut ved tre gangers rysting med 25 ems so-daoppløsning, vasker denne med litt eter, kjøler av til 0° og gjør denne kongosur med 2-n saltsyre. Den slik erholdte felling nutsjes, vaskes med vann og tørkes i vakuum-eksikkator over fosforpentoksyd. De brune krystaller veier 1,7 g og smelter ved 118— 128°. For rensing oppløser man dem i kloroform, filtrerer oppløsningen ved en søyle av den 5-dobbelte mengde neutralt aluminiumoksyd av aktivitetstrinnet I og eluerer med 100 ems kloroform.

Den etter fjerning av kloroformen til-bakeblivende rest er lett krystalliserbar fra benzol-bensin og fra metanol. Det ana-lyserene, fargeløse 2-fenyl-3,5-diokso-isoksazolidin smelter ved 132!—133°.

Den samme forbindelse kan også oppnåes når man rører 0,5 g fenylhydroxyl-amin i 10 ml absolutt eter ved ca. —80°, og temmelig fort tilsetter en likeledes dyp-kjølt oppløsning av 0,4 g carbonsutooxyd i eter. Man lar reaksjonsblandingen langsomt oppvarme til 0° og lar henstå over natt ved denne temperatur. Ved å nutsje av de utfallende krystaller og vasking med litt kold eter, får man 0,58 g rent 2-fenyl-3,5-dioxo-isoxazolidin. Ved ekstrahering av moderluten med 2-n sodaoppløsning og ansyring med saltsyre ved 0°, får man ytterligere mengder av den nye forbindelse i krystallinsk form.

Eksempel 12.

5,16 g cyklopentylmalonsyre overføres ved kokning med 15 cm3 tionylklorid i di-kloridet. Som beskrevet i eksempel 9 om-setter man dette med 3,3 g N-fenyl-hydroksylamin og isolerer reaksjonsproduktet på samme måte. Etter omkrystallisering fra metanol får man 4,9 g fargeløst 2-fenyl-4-cyklopentyl-3,5-diokso-isoksazolidin,som smelter med 34-35°.

Eksempel 13.

Som beskrevet i eksempel 9 omsettes fenylmalonylklorid (oppnådd fra 10,8 g fenylmalonsyre og 30 cm» tionylklorid) med 6,6 g N-fenylhydroksylamin. Etter opparbeidelse av reaksjonsblandingen får man det nye 2,4-difenyl-3,5-diokso-isoksazolin i et utbytte på 6,6 g. Den nye forbindelse er krystallinsk og krystaliserbar fra eddikester eller aceton. Den smelter ved 108— 109° under spaltning.

Eksempel 14.

(Cyklopentyl) -malonylklorid (oppnådd fra 5,58 g (cyklopemtylmetyl)-malonsyre og 15 ems tionylklorid omsettes, som beskrevet i eksempel 9, med 3,3 g N-fenylhydroksylamin. Etter opparbeidelse av reaksjonsblandingen får man 4,15 g fra metanol av omkrystallisert 2-fenyl-4-cyklopentylme-tyl-3,5-diokso-isoksazolidin i form av far-geløse krystaller, som smelter ved 64 til 65°.

Eksempel 15.

7,5 g n-heksylmalonsyre overføres ved kokning med 15 cm3 tionylklorid i kloridet. Etter fjerning av det overskytende tionylklorid cykliseres n-heksylmalonylkloridet, som beskrevet i eksempel 9, med 4,4 g N-fenylhydroksylamin. Ved opparbeidelse av reaksjonsblandingen krystalliserer 2-fenyl-4-n-heksyl-3,5-diokso-isoksazolinet ut fra den ansyrende vandige sodaoppløsning. Etter omkrystallisasjon fra metanol får man 4,95 g isoksazolidinforbindelse i form av fargeløse krystaller, som smelter ved 45 til 46°.

Eksempel 16.

På den i eksempel 9 beskrevne måte får man fra 6,0 g (cykloheksylmetyl)-malonsyre, 15 cm3 tionylklorid og 3,3 g N-fenylhydroksylamin 5,2 g analyserent 2-fenyl-4-cykloheksylmetyl-3,5-diokso-isoksazolidin i form av gullige krystaller, ,som smelter ved 79—80°. Den nye forbindelse kan lett omkrystalliseres fra metanol eller cykloheksan.

Eksempel 17.

I en nitrogenatmosfære rører man energisk om under utelukkelse av oksygen 2,2 g N-fenylhydroksylamin med 50 cm3 benzol og 120 ems vandig mettet natrium-hydrogenkarbonatoppløsning. Man tilsetter langsomt og dråpevis en oppløsning av 4,62 g benzylmalonylklorid i 5 ems absolutt benzol og rører godt om over natt. Omsetningen gjennomføres ved romtemperatur. Ingen temperaturendring som er forårsaket av reaksjonen kan iakttas. Man blander med 25 cm3 benzol, skiller det vandige sjikt fra og ryster benzoloppløsningen ennå to ganger, hver gang med 2-n saltsyre. De forenede vandige sjikter vaskes med litt eter og gjøres kongosure med saltsyre under isavkjøling. Den oljeaktige utskillelse tas opp i 100 ems eter, og man får etter vasking med vann, tørking og fjerning av eteren en rest på 5,15 g. Denne er delvis kry-stalinsk og brunfarget. Ved omkrystallisasjon fra litt metanol får man rent 2-fenyl-4-benzyl-3,5-diokso-isoksazolidin i form av svakt gullige krystaller med smeltepunkt 81 til 83°.

På samme måte som de i de ovenfor nevnte eksempler 9—17 beskrevne forbindelser kan også de i følgende tabell sam-menfattede substanser fremstilles:

Eksempel 28.

6,4 g n-butylmalonsyre kokes under til-bakeløp i noen timer med tionylklorid under utelukkelse av fuktighet. Etter fjerning av det overskytende tionylklorid i vakuum tas resten opp i 25 ems absolutt kloroform og tilsettes dråpevis under omrøring ved ca. —10° i 200 cm3 absolutt kloroform og 15 cm3 absolutt pyridin. Man tilsetter derpå 6,36 g a-naftylhydroksylamin, rører blandingen i kort tid under isavkjøling og derpå ytterligere i tre timer ved romtemperatur. Som beskrevet i eksempel 9 trekker man pyridinet og andre sideprodukter ut fra kloroformoppløsningen med 2-n- saltsyre

og derpå omsetningsproduktet med l-n sodaoppløsning. Man tar den ved ansyrin-gen av sodaoppløsningen oppstående felling opp i 200 cm3 eter, vasker oppløsnin-gen med vann og tørker den med natriumsulfat. Den etter fjerning av eteren tilbake-blivende rest består av 4,5 g av en brunlig krystallinsk masse av rått 2-a-naftyl-4-bu-tyl-3,5-diokso-isoksazolidinet. Por rensing kan man oppta massen i eter og filtrere oppløsningen ved en søyle av 20 g nøytralt aluminiumoksyd med aktivitetstrinnet I. Ved eluering med eter får man fargeløse nåleformede krystaller med smeltepunkt 208—209°. Smeltepunktet er etter omkrystallisasjon fra eddikester-petroeter eller metanol uforandret.

For fremstillingen av en vandig opp-løsning av natriumsaltet kan man oppløse den nye forbindelse i kokende metanol, avkjøle oppløsningen til romtemperatur og tilsette 1 mol vandig natriumhydroksyd-oppløsning til den slik erholdte krystall-oppslemming. Metanolen fjernes i vakuum ved romtemperatur og det blir en klar vandig oppløsning tilbake.

Eksempel 29.

11,5 g n-nonyl-malonsyre kokes under tilbakeløp med 25 cm3 tionylklorid i iy2 time under utelukkelse av fuktighet. Det overskytende tionylklorid fjernes i vakuum. Man tar resten opp i 25 ems absolutt kloroform og tilsetter dråpevis oppløsningen under omrøring til en til —10° kjølt blanding av 20 cm3 absolutt pyridin og 150 cm3 absolutt kloroform. Man tilsetter nå 5,45 g N-fenylhydroksylamin, slemmer opp i litt absolutt kloroform og rører først om ved 0° og derpå ved 20 til 30° i ennå noen timer. Pyridinet trekkes ut fra kloroformoppløs-ningen ved rysting flere ganger med 2-n saltsyre. Man ryster derpå tre ganger med 100 oms sodaopplysning og ansyrer denne med 6-n saltsyre etter vasking med litt eter. Det i krystallinsk form utfelte råprodukt nutsjes og vaskes med vann. Det veier 12,55 g og kan oppnåes ved omkrystallisering fra metanol i form av rene fargeløse krystaller, som smelter ved 44°. Det slik

erholdte 2-fenyl-4-n-nonyl-3,5-diokso-isoksazolidin er lett oppløselig i benzol, petroleter og eddikester.

Den ved ovenfor nevnte omsetning anvendte n-nonylmalonsyre kan man fremstille på følgeride^måte: Man oppløser 33,5 g n-nonyl-malonsyredietylester i 50 ems etanol, tilsetter en opløsning av 18,5 g ka-liumhydroksyd i 50 cm3 vann og koker under tilbakeløp i % time. Alkoholen destilleres av ved forminsket trykk, den vandige oppløsning gjøres kongosur under iskjø-

ling og ekstraheres to ganger med 100 om3

eter. Den med litt vann vaskede eteropp-løsning tørkes med natriumsulfat og dam-

pes inn. Man får en krystallinsk rest, som man omkrystalliserer fra bensin. Den slik erholdte n-nonyl-malonsyre danner farge-

løse krystaller og smelter under spaltning ved 99 til 102°. Ved den elektrometriske ti-trering får man den beregnede verdi.

Eksempel 30.

Dietylaminoetanolsalt av 2-fenyl-4-cykloheksyl-3,5-dioksoisoksazolidinet

i vandig oppløsning.

2,59 g av det i eksempel 9 beskrevne 2-fenyl-4-cykloheksyl-3,5-diokso-isoksazoli-

din røres om med 10,5 cm3 l-n dietylamino-etanoloppløsning og med 9 cm3 vann, hvor-

ved man etter kort tid ved romtemperatur får en klar oppløsning. Denne fortynnes til 25,9 ems og kan anvendes i medisinen etter filtrering ved et bakteriefilter for parente-

ral applikasjon. Oppløsningen reagerer surt på fenylftalein og skiler det ut, ved an-

syring med mineralsyre ved 0 til 20°, 2-fenyl-4-cykloheksyl-3,5-diokso-isoksazoli-

dinet i krystallinsk form.

Eksempel 31.

Natriumsalt av 2-fenyl-4-cykloheksyl-3,5-diokso-isoksazolidinet i fast form.

Man gjør 2,59 g 2-fenyl-4-cykloheksyl-3,5-diokso isoksazolidin deigaktig med litt absolutt metanol og tilsetter langsomt un-

der avkjøling med isvann og under utelukkelse av fuktighet 2 cm3 5-n natrium-etylatoppløsning i metanol. pH for den slik erholdte klare oppløsning skal være 8 til 8,5. Om nødvendig innstilles pH på denne verdi ved tilsetning av natriummetylatopp-løsning henh. av 2-fenyl-4-cykloheksyl-3,5-dioksoisoksazolidin. Man damper nå inn til tørhet ved høyst ca. 20° i vakuum og får ved dette en pulveraktig, hvit rest. Denne utgjør natriumsaltet av 2-fenyl-4-cykloheksyl-3,5-diokso-isoksazolidin, som er hy-droskopisk og derfor må oppbevares under utelukkelse av fuktighet.

For å fastslå om den organiske forbin-

delse ikke er blitt spaltet ved behandlingen med natriummetylat og ved lagringen ble en prøve oppløst i destillert vann etter lag-

ring i 1 måned. Fra denne klare oppløsning kunne ved ansyring med mineralsyre en hvit krystallinsk felling oppnåes, som etter

engangsomkrystallisasjon fra litt metanol ga ensartede krystaller med smeltepunkt 65°. Blandingssmeltepunktet viste ingen depressjon med autentisk 2-fenyl-4-cykloheksyl-3,5-diokso-isoksazolidin.

Eksempel 32.

5,5 g fenylhydroksylamin røres om i

60 ml metylenklorid under utelukkelse av

fuktighet, den indre temperatur holdes ved ytre avkjøling pø 0—10° og i løpet av 10

min. tilsettes dråpevis en blanding av 11,2

g cykloheksylmalonylklorid (kp. 106—108°)

og 15 ml metylenklorid. Klorhydrogen ut-

vikles, hvilket for størstedelens vedkom-mende kan fjernes ved innledning av nitro-

gen. Man rører ennå om i 15 min. ved 0—

5° og derpå 1 time ved 20°.

Hovedmengden metylenklorid fjerner

man i vakuum og har resten opp i 50 ml eter. Eteroppløsningen ryster man 2 gan-

ger efter hverandre med 50 ml vann og 40

ml 2 n kaliumkarbonatoppløsning og derpå ennå 2 ganger med 40 ml n-kaliumkarbonat-oppløsning. Alle alkaliske vandige sjikt vaskes i en annen skilletrakt med 50 ml frisk eter og innstilles med 6n saltsyre på

pH 3—4. Det skiller seg da ut en olje, som efter noen tid stivner til en krystallmasse.

Man metsjer av vasker nøytralt med vann

og tørrer resten ved 20° over fosforpentok-

syd. Man får 13 g rått 2-fenyl-4-cykloheksyl-3,5-diokso-isoksazolidin, som efter en gangs omkrystallisasjon fra 20 ml metanol under avkjøling til —17° oppnår f arveløse krystaller med smp. 65° og i et utbytte på 11 g.

Claims (3)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme 3,5-diokso-isoksazolidiner med den generelle formel: hvor hvert av symbolene R, R, og R2 betyr hydrogen, eller en hydrocarbonrest som er fri for alifatisk umettete bindinger, idet minst et, dog høyst to av symbolene R, Rx og R2 betyr hydrogen, karakterisert ved at man under ringslutning acylerer en forbindelse med den generelle formel med et usubstituert eller substituert malonylhalogenid eller med carbonsuboksyd, som avgir resten med formelen: at man når acyleringsproduktet er usubstituert i 4-stilling eventuelt innfører i denne stilling en hydrocarbonrest Rj på i og for seg kjent måte og at man eventuelt over- fører det erholdte substituerte 3,5-diokso-isoksazolidin med en base i et salt.

2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at man gjennom-fører acyleringen med malonyliseringsmid-let i et organisk medium, f. eks. i kloroform eller dietyleter, ved en temperatur på —20 til +30° C i nærvær av et syrebindende middel, f. eks. en ikke-acylerbar nitrogen-holdig organisk base, som f. eks. pyridin eller trietylamin, i en oksygenfri atmosfære.

3. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at man gjennom-fører acyleringen med malonyliseringsmid-let i vandig medium ved ca. romtemperatur i nærvær av et uorganisk syrebindende middel, f. eks. natriumhydrogencarbonat, i en oksygenfri atmosfære.