NO130844B - - Google Patents

Description

Fremstilling av medisinske preparater med tarmsaftfølsomt belegg.

Oppfinnelsen angår fremstilling av

nye farmasøytiske preparater, nærmere be-stemt doseringsenheter i fast form og for-synt med tarmsaftfølsomt belegg.

Det har vært godtatt praksis ved fremstilling av farmasøytiske tabletter å for-syne visse typer av tabletter med et såkalt

tarmsaftfølsomt belegg, på engelsk gjerne

kalt «enteric coating». Det tarmsaftføl-somme belegg er et belegg som motstår

virkningen av mavesaften og ikke blir opp-løst i eller på annen måte influert av den,

så det virksomme stoff i tabletten vil pas-sere maven og komme inn i tarmen. Det

tarmsaftfølsomme belegg er av en slik art

at det meget lett oppløses i tarmvæskene,

så det virksomme stoff som var innesluttet

i belegget, vil komme til virkning i tarmen

istedenfor i maven. Innen medisinen er der

i virkeligheten et betydelig antall av be-handlingstyper hvor tarmsaftfølsomme belegg anses som ytterst nyttige.

Utførte undersøkelser in vitro på be-leggstoffer har vist at celluloseacetat-fthalat er et av de mest effektive stoffer

som er kjent for tarmsaftfølsomme belegg

av denne type.

Skjønt dette stoff er anerkjent som

ytterst effektivt for et tarmsaftfølsomt belegg, er det undergitt alvorlige begrens-ninger med hensyn til sin praktiske anvendelse i produksjonsmålestokk. En ulempe man har iakttatt, er at stoffet må på-føres i sterkt fortynnet tilstand og der

kreves mange adskilte påføringsoperasjo-ner for å bygge opp et tilfredsstillende, tørt

belegg av tilstrekkelig tykkelse. Det er også

kjent at det er vanskelig å oppnå glatte

belegg. Enda en ulempe når det gjelder anvendelsen av celluloseacetat-fthalat, er det forhold at oppløsningsmidlene for stoffet enten er farlige og eksplosive, f. eks. lavere ketoner, eller danner sterkt giftige damper, f. eks. blandinger av methylalkohol og ethylendiklorid.

I henhold til den foreliggende oppfin-nelse er det nu lykkes å skaffe et forbedret tarmsaftfølsomt beleggmateriale og å fremstille en medisinsk doseringsenhet i fast form for oral inngift og belagt med dette tarmsaftfølsomme stoff.

Det tarmsaftfølsomme beleggmateriale som anvendes ifølge oppfinnelsen er en fthalsyre-ester av delvis forestret polyvinylalkohol, hvori vinylgrupppenes hydroxylgrupper er delvis forestret med fthalsyre, delvis acetylert og delvis frie (unreplaced). Polyvinylacetat-fthalatet som anvendes ifølge oppfinnelsen, er karakterisert ved at det har en polymerisasjonsgrad fra 600-800, et fthalylinnhold i området 60'—70 % og et acetylinnhold i området 1,6—6,0 %, og fås fra et polyvinylacetat med en molekylarvekt i området 25 000—40 000, hvilket sva-rer til en polymerisasjonsgrad på 600—800. Polyvinylacetat-fthalatet er videre karakterisert ved at det er hovedsakelig uopp-løselig i et surt medium i likhet med mavesaften, hovedsakelig oppløselig i et svakt alkalisk medium, som tarmsaftene, og fullstendig oppløselig i en 90—95 %'s ethyl-alkoholoppløsning. Det er også karakterisert ved sin lave viskositet når det foreligger som 30 %'s oppløsning i alkohol. Som eksempel på polyvinylacetatfthalat som egner seg til å brukes som tarmsaftfølsomt beleggstoff, kan nevnes et polyvinylacetat-fthalat med en polymerisasjonsgrad på ca. 750, et fthalylinnhold på ca. 65 % og et acetylinnhold på ca. 3,7 %.

Oppfinnelsen tar videre sikte på fremstilling av en medisinsk doseringsenhet i fast form for oral inngift og inneholdende minst ett fast medisinsk agens, samt om-fattende en formet kjerne som inneholder det medisinske agens, og som er omgitt av en hinne eller et lag av det tarmsaftføl-somme polyvinylacetat-fthalat ifølge oppfinnelsen.

For fremstilling av det tarmsaftføl-somme beleggmateriale i henhold til oppfinnelsen kan man behandle en delvis hydrolysert polyvinylalkohol med et fthalsyre-anhydrid i et inert oppløsningsmiddel ved moderat forhøyet temperatur. Reak-sjonsblandingen helles så i en vandig mi-neralsyreoppløsning for utfelling av det ønskede polyvinylacetat-fthalat.

Den partielt hydrolyserte polyvinylalkohol der egner seg som utgangsmateri-ale, er en som har en polymerisasjonsgrad innenfor området 600—800, et acetylinnhold fra 5—15 % en viskositet fra 4—6 eps. og en molekylarvekt fra 25 000—40 000. Som eksempel på et foretrukket polyvinylacetat kan nevnes et produkt som mar-kedsføres under varemerket «ELVANOL»

(51—05) av E. I DuPont de Nemours & Co. Inc., Wilmington, Del. U.S.A., og som har en polymerisasjonsgrad på ca. 750, en gjennomsnittlig molekylarvekt på 33 000 og en viskositet fra 4—6 eps., målt i en 4 %'s vannoppløsning ved 20° C, samt er 88 % hydrolysert og har et acetylinnhold På 12 %.

Reaksjonen utføres i et inert oppløs-ningsmiddel. Som eksempler på egnede inerte oppløsningsmidler kan nevnes pyridin, picolin eller methyl-ethyl-keton.

Reaksjonen utføres under tilbakeløps-kokning i et tidsrom av 1—3 timer, alt etter de anvendte reagenser.

Anvendelsen av polyvinylacetat-fthalat i henhold til oppfinnelsen som tarm-saftfølsomt belegg har mange fordeler fremfor tidligere belegg til samme formål. Det er ganske uoppløselig i vandige fluider med pH under 3,5 og viser stigende opp-løselighet opp til pH 6 og er uten videre oppløselig i simulert tarmsaft inneholdende pancreatin med pH 7—7,5.

Det nye tarmsaftfølsomme belegnings-stoff er særlig egnet for å gi glatte belegg og gjør det unødvendig å bruke oppløs-ningsmidler som er forbundet med risiko, og ennvidere er det istand til å danne kon-sentrerte oppløsninger med lav viskositet hvorved den nødvendige mengde oppløs-ningsmiddel og dermed antallet av nød-vendige belegningsoperasjoner blir redu-sert i forhold til hva som normalt kreves ved tidligere kjente tarmsaftfølsomme be-leggstoffer.

For fremstilling av beleggene blir tablettene anbragt i en roterende belegningspanne av den standardtype som anvendes i industrien, og beleggmaterialet påføres i flytende form som en oppløsning i et egnet ikke-risikabelt oppløsningsmiddel, f. eks. ethanol. Belegningsoppløsningen påføres i flere etapper og hver gang med et volum som akkurat er tilstrekkelig til å fukte overflaten av alle tablettene i pannen. En varmluftstrøm blåses mot de roterende tabletter for å avdampe oppløsningsmidde-let, og når belegget tørker til et klebrig stadium, blir et egnet strøpulver tilsatt for å hindre tablettene i å klistre til hver-andre.

Denne prosess gjentas inntil der er bygget opp beleggmateriale i tilstrekkelig tykkelse til fullstendig å tette for tablet-tens overflate og motstå gj ennomtrengning av mavesekresjoner i et tidsrom av 2—6 timer.

Den anvendte oppløsning kan ha en konsentrasjon av 20—40 %, regnet i vekt pr. volumenhet (w/v), med en foretrukken konsentrasjon av ca. 30 %. Som oppløs-ningsmiddel kan anvendes ketoner, lavere alkoholer eller blandinger av alkoholer og klorerte oppløsningsmidler. Fortrinnsvis benyttes 95 % ethanol. Antallet av beleg-ninger vil variere med konsentrasjonen av det tarmsaftfølsomme beleggmateriale. For praktiske formål anvendes 6—8 belegnin-ger når man bruker en 30 %'s oppløsning.

Det tarmsaftfølsomme belegg i henhold til oppfinnelsen kan benyttes til be-legning av en hvilken som helst farmasøyt-isk tablett som man ønsker skal ha «tarm-saftfølsomme» egenskaper.

Oppfinnelsen vil bli forstått mer fullstendig fra de følgende eksempler som an-føres for å belyse oppfinnelsen.

Eksempel 1:

Fremstilling av polyvinylacetat- fthalat.

Til en oppløsning av 9,5 g fthalsyre-anhydrid i 25 cm<3> pyridin ble der satt 5,0 g polyvinylacetat i form av den ovennevnte markedsvare «ELVANOL» (51—05) (12% acetyl, viskositet 4—6 eps., molekylarvekt ca. 33 000), og man varmet opp til 100—

110° C i en time. Etter fortynning med 100 cm<3> vann ble den klare oppløsning bragt til utfelling ved å renne inn i en

oppløsning bestående av 200 cm<3> vann og 255 cm<3> konsentrert saltsyre under omrør-ing. Produktet ble filtrert, vasket med vann, tørket ved værelsestemperatur og malt til et ikke helt hvitt pulver. Utbytte 12,4 g. Fthalylinnhold 65 %. Acetylinnhold 3,7 %. En 25 %'s oppløsning egnet for be-legning ble tilberedt ved oppløsning i denaturert sprit (90—95 %).

Eksempel 2: 240 000 tabletter hver med en vekt av 0,25 g og inneholdende 150 mg ølgjærkon-sentrat, 5 mg thiamin HC1, 3 mg riboflavin (vitamin B2), 12,5 mg niacinamid, 1 mg pyridoxin HC1, 1,5 mikrogram vitamin B12, 35 mg vitamin C (ascorbinsyre) og 500 In-ternationale enheter vitamin D ble anbragt i en roterende belegningspanne og behandlet med en oppløsning inneholdende 30 % regnet i vekt pr. volumenhet av polyvinylacetat-fthalat fremstilt som i eksempel 1, oppløst i 90 % denaturert sprit.

Oppløsningen ble tilsatt i mengder av 1200 ml ad gangen og tablettene bestrødd med talkumpulver mellom påføringsopera-sj onene for å forhindre klistring. Tørke-tiden mellom belegningene var ca. 15 minutter, og der ble påført 8 belegg. Den sam-lede belegningstid var ca. 2y2 time, og tablettene fikk et glatt, ensartet belegg av ca. 35 mg belegningsmateriale pr. tablett. Et normalt sukkerovertrekk ble så påført over det tarmsaftfølsomme lag.

Disintegreringsprøver på disse tabletter viste at de motstår virkningen av simulert mavesaft (pH 1,5) i minst 3 timer, og at de disintegrerer i simulert tarmsaft (pH 7,5) innen 20 minutter.

Noen tabletter som var fjernet fra be-legningspannen etter 6 påføringer av det tarmsaftfølsomme belegg, ble også under-søkt på disintegreringsegenskaper. Der ble funnet at de motstår den simulerte mavesaft i 2y2 time og disintegrerer i den simulerte tarmsaft i løpet av 15 minutter. Der foreligger således en tydelig proporsjonali-tet mellom mengden av påført tarmsaft-følsom harpiks og disintegreringstiden.

Eksempel 3: En porsjon av 60 000 tabletter som hver veiet 0,725 g og inneholdt 325 mg f errosulf at B.P., 325 mg spiselig benmel, 1500 interna-tionale enheter vitamin A acetat, 500 in-ternationale enheter vitamin D, 1 mg vitamin Bi, 1 mg riboflavin, 5 mg niacinamid, 30 mg vitamin C (ascorbinsyre) og 0,2 mg natriumjodid, ble anbragt en roterende be legningspanne og behandlet med en opp-løsning inneholdende 30 %, regnet i vekt pr. volumenhet, polyvinylacetat-fthalat som fremstilt i eksempel 1, oppløst i 95 % denaturert sprit SDAG-1G (offisiell kana-disk standard for spesielt denaturert alkohol, første grad). Belegningsprosessen var som følger: 750 ml belegningsoppløsning ble helt over de roterende tabletter. Etter at oppløsnin-gen var grundig dispergert, og i det øye-blikk da tablettene begynte å klebe til pannen, ble 1 100 g talkumpulver påstrødd tablettene for å forhindre klistring. Omtrent 30 sek. senere ble kold luft blåst over tablettene for å fjerne overskytende talkum og fullføre avdampningen av alkoholen. Pannen fortsatte å rotere i 1 minutt til og ble så stanset. I de neste 15 minutter ble kold luft kontinuerlig blåst over tablettene og pannen dreiet en halv omgang hvert annet eller tredje minutt.

Denne prosess ble så gjentatt syv gan-ger for å bygge opp overtrekkslaget. Tablettene ble tørket natten over, og den føl-gende dag ble sukkerovertrekk påført under anvendelse av standard teknikk.

Disintegreringsprøver på disse tabletter viste at de motstår virkningen av simulert mavesaft (pH 1,5) i minst tre timer, og at de disintegrerer i simulert tarmsaft (pH 7,5) innen 20 minutter.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av en medisinsk doseringsenhet i fast form, hvor der påføres en formet, fast doseringsenhet et belegg av et tarmsaftfølsomt ma-teriale, karakterisert ved at materialet be-står av en partielt forestrert polyvinylalkohol hvori vinylgruppenes hydroxylgrupper delvis er forestret med fthalsyre, delvis er acetylert og delvis er frie, og som har en polymerisasjonsgrad på 600—800, et fthalylinnhold i området 60—70 % og et acetylinnhold fra 1,6—6,0 %, og at dette materialet for påføringen oppløses i et orga-nisk oppløsningsmiddel.

2. Fremgangsmåte som angitt i på-stand 1, karakterisert ved at den partielt forestrede polyvinylalkohol har en polymerisasjonsgrad på ca. 750, et fthalylinnhold på ca. 65 % og et acetylinnhold på ca. 3,7 %. Anførte publikasjoner: U.S. patent nr. 2 455 790.