NO130682B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO130682B NO130682B NO02880/71A NO288071A NO130682B NO 130682 B NO130682 B NO 130682B NO 02880/71 A NO02880/71 A NO 02880/71A NO 288071 A NO288071 A NO 288071A NO 130682 B NO130682 B NO 130682B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- parts
- formula
- reaction
- mixture
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIUKYLGCVRVLRS-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)-2-bromoethanimidate Chemical compound CCOC(CBr)=NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 AIUKYLGCVRVLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNODUMZMWLTGML-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-nitrophenyl)-(4-chlorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZNODUMZMWLTGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZPZDEIASIKHPY-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-nitrophenyl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 PZPZDEIASIKHPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PQAMFDRRWURCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1h-imidazole Chemical compound CCC1=NC=CN1 PQAMFDRRWURCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZDFNBAJNLHEDA-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-7-nitro-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 SZDFNBAJNLHEDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000012629 conventional elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N nitrazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
hvor Ph betegner en fenylgruppe eller en fenylgruppe substituert med en eller flere av gruppene halogen, hydroksy, nitro, trifluor-metyl, lavere alkyl eller lavere alkoksy. Foreliggende fremgangsmåte er kjennetegnet ved at en" forbindelse med•formelen: hvor Ph har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en-' forbindelse med den generelle formel: hvor X er et halogenatom og R er en lavere alkylgruppe, for dannelse av en forbindelse med den generelle formel: hvor Ph, R og X har den ovenfor angitte betydning, som omsettes med ammoniakk for dannelse av en forbindelse med den generelle formel:
hvor Ph og R har den ovenfor angitte betydning, hvoretter denne forbindelse underkastes en ringslutningsreaksjon i nærvær av en sur eller basisk forbindelse.
De reaksjoner som inngår i denne fremgangsmåte illustreres ved følgende skjema:
hvor Ph, R og X har samme betydning som angitt ovenfor.
Det foreligger en rekke forskjellige fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel (I). Disse kjente fremgangsmåter er imidlertid ikke særlig tilfredsstillende sett fra et industrielt synspunkt, ettersom de er kompliserte, mellom-produktene vanskelige å behandle foruten at utbyttet er lavt.
Man har derfor nå utviklet en ny og fordelaktig fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I).
Man har således funnet at det opptrer en uventet intramolekylær omleiring når en forbindelse med formel (III), som forøvrig er en ny og ikke tidligere syntetisert forbindelse, omsettes med ammoniakk. Som et resultat av dette får man fremstilt forbindelser med formel (II) med høyt utbytte.
Dette funn er helt uventet ettersom den mest sannsynlige antagelse skulle være at en reaksjon mellom en forbindelse med formel (III) og ammoniakk, skulle gi en forbindelse med generell formel (VI) hvor Ph og R har samme betydning som angitt ovenfor, og en slik omleiring som inngår i foreliggende fremgangsmåte eller en til-svarende omleiring har hittil ikke vært angitt i litteraturen.
Den reaksjon som foregår i trinn (B) ifølge foreliggende fremgangsmåte er således helt ny og enestående på grunn av den helt uventede omleiring som inngår i denne reaksjon.
Videre har. man funnet at forbindelser med formel (II) lett lar seg underkaste en ringslutningsreaksjon, hvorved man får fremstilt en forbindelse med formel (I) med høyt utbytte.
Det kan videre nevnes at de forannevnte trinn (A), trinn (B), og trinn (C) kan utføres kontinuerlig uten at man trenger å utskille eller å rense de respektive mellomprodukter.
Ved hjelp av foreliggende fremgangsmåte kan således forbindelsen med ovennevnte generelle formel (I) meget lett fremstilles i høyt utbytte ved hjelp av enkel teknikk, og fremgangs-måten er således meget fordelaktig sett fra et industrielt synspunkt .
Som nevnt ovenfor kan Ph være en substituert fenylgruppe. En eller flere av disse angitte substituenter, som kan være like eller forskjellige, kan opptre i forskjellige stillinger i fenyl-kjernen. Halogenatomet X kan f.eks. være klor, brom eller jod. Som den lavere alkylgruppe representert ved symbolet R, er det foretrukket å anvende en som inneholder fra 1-4 karbonatomer, slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl eller isobutyl.
Reaksjonen i trinn (A) utføres ved å omsette en forbindelse med formel (V) med en forbindelse med formel (IV). Mengden av sistnevnte forbindelse er minst ett mol, fortrinnsvis fra ca. 1,5 til ca. 3 mol pr. mol av førstnevnte forbindelse. Reaksjonen skjer lett i fravær av oppløsningsmidler eller katalysatorer, men det er foretrukket å anvende et egnet oppløsningsmiddel og/eller en katalysator. Egnede oppløsningsmidler er f.eks. benzen, toluen, xylen, karbontetraklorid, kloroform, metylenklorid og blandinger av to eller flere av disse, og foretrukne ketalysatorer er sure forbindelser slik som organiske syrer (som f.eks. eddiksyre. p-toluensulfonsyre) og uorganiske syrer (f.eks. slatsyre og svovel-syre). Mengden av katalysatoren er vanligvis fra ca. 1 til ca. 8 mol, fortrinnsvis fra ca. 2 til ca.-3 mol pr., mol av forbindelsen med formel (V). Reaksjonen skjer vanligvis fra romtemperatur til kokepunktet for det anvendte oppløsningsmiddel.
I de tilfeller hvor man får fremstilt en forbindelse med formel (III) hvor halogenatomet representert ved symbolet X, er klor eller brom, er det foretrukket for å forbedre reaktiviteten med ammoniakk, og omdanne nevnte forbindelser til en forbindelse med formel (III), hvor X er jod, noe som kan utføres ved en be-handling med et alkalimetallsalt av hydrojodsyre (f.eks. kalium-jodid eller natriumjodid) i et egnet oppløsningsmiddel såsom aceton, alkoholer (f. eksmetylalkohol og etylalkohol).
Den fremstilte forbindelse med formel (III) kan hvis det
er ønskelig og nødvendig, isoleres på vanlig kjent måte (f.eks.
ved ekstraksjon eller destillasjon), men reaksjonsblandingen kan som sådan brukes som utgangsmateriale i trinn (B).
Reaksjonen i trinn (B) utføres ved å omsette forbindelse med formel (III) med ammoniakk. Anvendbar ammoniakk i foreliggende reaksjon kan være flytende ammoniakk, gassformet ammoniakk eller en vandig oppløsning av ammoniakk, dog foretrukket er flytende ammoniakk. Man anvender vanligvis et overskudd av ammoniakk.
Reaksjonen bør fortrinnsvis utføres i et egnet oppløsnings-middel eller i et overskudd av flytende ammoniakk som også kan virke som et oppløsningsmiddel, og reaksjonstemperaturen er romtemperatur eller lavere, og hvis det er nødvendig, i et lukket kar.
Typiske eksempler på anvendbare oppløsningsmidler er alkoholer (f.eks. metylalkohol eller etylalkohol), halogenmetan (f.eks. diklormetan eller kloroform), etylacetat, eter, benzen, dimetylformamid eller blandinger av to eller flere av disse, foruten en blanding av vann. Reaksjonsproduktet fra trinn (B) kan identifiseres som forbindelsen med den generelle formel (II) med data fra infrarødt absorbsjonsspektrum, kjernemagnetisk resonans-spektrum og vanlig elementæranalyse. Med hensyn til forbindelser med formel (II) eksisterer to geometriske isomere, nemlig en synform vist ved formel (II-a) og en anti-form vist ved formel
(II-b)
hvor Ph og R har samme betydning som angitt ovenfor.
Det har imidlertid vist seg at man fortrinnsvis får dannet en av disse isomere under reaksjonen i trinn (B). Denne isomer er blitt identifisert som syn-formen (II-a), som er den foretrukne form for ringslutningsreaksjonen i trinn (C). Denne syn-form kan lett omdannes til anti-formen ved oppvarming i et egnet oppløsningsmiddel såsom benzen, toluen og xylen, vanligvis ved deres kokepunkt. Denne isomerisering skjer gradvis selv ved romtemperatur.
Nevnte to geometriske isomere kan skilles fra hverandre ved hjelp av data fra kjernemagnetiske resonansspektra (i DMSO-dg): syn-form med generell formel (II-a): 6 = 6,33 ppm
(skyldes -NH"2)
anti-form med generell formel (II-b): 6 = 8,95 ppm
(skyldes -NH2)
Ut fra disse data antar man at protonene som skyldes -NH"2 i anti-formen, opptrer i et lavere felt enn protonene som skyldes -NH~2 i syn-f ormen, på grunn av en intramolekylær hydrogen-binding i anti-formen.
Som utgangsmateriale for neste reaksjon i trinn (C) kan man anvende enhver av de to nevnte geometriske isomere eller en blanding av disse. Reaksjonsblandingen som sådan fra trinn (B) kan brukes som utgangsmateriale for trinn (C) uten ytterligere rensing eller isolering.
Reaksjonen i trinn (C) utføres ved å. underkaste en forbindelse med formel (II) en ringslutningsreaksjon. Ringslutnings-reaks j onen kan utføres ved å behandle en forbindelse med formel (II) med en syre eller en basisk forbindelse såsom et imidazol derivat, et alkalimetallalkoholat eller et alkalimetallbydroksyd ved romtemperatur eller under oppvarming hvis dette er nødvendig. Som alkalimetallalkoholatet er det foretrukket å anvende metylatet eller etylatet av kalium eller natrium, og som alkalimetallhydrok-, sydet er det foretrukket å anvende kaliumhydroksyd eller natrium-hydroksyd.
Mengden av alkalimetallalkoholatet eller alkalimetall-hydroksydet er vanligvis fra ca. 1 til ca. 1,5 mol pr. mol av forbindelsen med formel (II).
Når man anvender en alkalimetallforbindelse, så utføres, reaksjonen i trinn (C) fortrinnsvis ved romtemperatur i et egnet oppløsningsmiddel såsom alkoholer (f.eks. metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol eller isopropylalkohol).
Som nevnt ovenfor får man fortrinnsvis fremstilt syn-formen av forbindelse (II) i trinn (B). Reaksjonen i trinn (C) skjer derfor vanligvis glatt under disse milde betingelser.
Som imidazolderivater kan man f.eks. anvende imidazol, 2-metylimidazol og 2-etylimidazol. Mengden av imidazolderivater er vanligvis fra ca. 1 til ca. 5 mol pr. mol av forbindelsen med formel (II). Når man anvender et imidazolderivat, bør reaksjonen i trinn (C) utføres ved at man oppvarmer en forbindelse med formel (II) sammen med imidazolderivatet til temperaturer fra ca. 100
til ca. 200°C, mer foretrukket til temperaturer fra ca. 120 til ca..150°C.
Under disse betingelser skjer reaksjonen glatt uten hensyn til de geometriske isomere av forbindelse (II) man anvender.
Som syren kan man f.eks. anvende en organisk syre såsom eddiksyre eller propionsyre eller en uorganisk syre slik som saltsyre. Syremengden er vanligvis 2 mol eller mer pr. mol av forbindelsen med formel (II).
Den fremstilte forbindelse med formel (I) lar seg lett isolere og rense på vanlig kjent måte, f.eks. ved nøytralisasjon, filtrering, ekstraksjon med et egnet oppløsningsmiddel (f.eks. etylacetat, diklormetan eller kloroform).
Som nevnt ovenfor kan forbindelser med generell formel (I) brukes som effektive beroligende midler, som hypnotiske midler eller som mellomprodukter for fremstilling av forskjellige typer legemidler, og nevnte forbindelser med formel (I) kan fremstilles
med høyt utbytte ved hjelp av enkle fremgangsmåter.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Med begrepet "deler" forstås vektdeler hvis intet annet er angitt og forholdet mellom "deler" og "volumdeler" tilsvarer forholdet mellom "gram" og "milliliter".
Eksempel 1
( A) Trinn ( A)
(i) En blanding av 40 volumdeler benzen og 2,42 deler 2-amino-5~nitrobenzofenon ble tilsatt 9,64 deler etylortobromacetat og 3 deler eddiksyre, hvoretter blandingen ble oppvarmet under til-bakeløp i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble først vasket med en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og så med vann, tørket over natriumsulfat og underkastet en destillasjon under redusert trykk. Denne fremgangsmåte gir 2-(2-brom-l-etoksyetylidenamino)-5-nitrobenzofenon som et oljeaktig stoff.
På lignende måte som anvendt ovenfor kan man få fremstilt 2-(2-brom-1-metoksyetylidenamino)-5-nitrobenzofenon (smeltepunkt 90-91°C) som blekt gule plater ved å anvende metylortobromacetat istedenfor etylortobromacetat. (ii) En oppløsning av 3,9 deler 2-(2-brom-l-etoksyetyliden-amino )~5-nitrobenzofenon i 20 volumdeler aceton ble tilsatt en oppløsning av 1,6 deler natriumjodid i 15 volumdeler aceton, hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time.
Det utfelte bunnfall ble fjernet ved filtrering, og filtratet konsentrert under redusert trykk, hvorved man kvantita-tivt fikk 2-(l-etoksy-2-jodetylidenamino)-5_nitrobenzofenon som et oljeaktig stoff.
( B) Trinn ( B)
(i) En oppløsning av 1,95 deler 2-(2-brom-l-etoksy-etyliden-amino)-5~nitrobenzofenon i 25 volumdeler diklormetan ble tilsatt 5 volumdeler flytende ammoniakk, hvoretter blandingen ble holdt på romtemperatur i 40 minutter. Diklormetanlaget ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og underkastet en destillasjon for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten ble vasket med etyleter og så tørket, hvorved man fikk fremstilt 2-amino-5-nitro-a-fenylbenzilidenamino-eddiksyreetylester som gule krystaller. Omkrystallisering fra kloroform gir gule prismer som smelter fra 163 til l64°C.
På lignende måte som angitt ovenfor, kan man få fremstilt 2-amino-5-ni tro-a-fenylbenzilidenamino-eddiksyremetylester som gule prismer, smeltepunkt 155~157°C fra 2-(2-brom-l-metoksyetyliden-amino )-5-nitrobenzofenon. (ii) En oppløsning av 2 deler 2-(l-etoksy-2-jodetylidenamino)-5-nitrobenzofenon i 50 volumdeler diklormetan ble tilsatt 20 volumdeler flytende ammoniakk, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Diklormetanlaget ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og deretter med vann, tørket over natriumsulfat og så underkastet en destillasjon for å fjerne opp-løsningsmidlet. Resten ble vasket med etyleter og tørket, hvorved man fikk 2-amino-5_nitro-a-fenyl-benzilidenamino-eddiksyreetylester som gule krystaller. Omkrystallisering fra kloroform gir gule prismer, smeltepunkt l63-l64°C.
(iii) 2-amino-5-nitro-ct-f eny lb enzi lidenamino-eddiksyreety 1-
ester fremstilt som beskrevet ovenfor, ble oppvarmet i xylen under tilbakeløp i 1,5 timer, hvoretter man utførte en destillasjon under redusert trykk. De resulterende krystaller ble omkrystallisert fra etyleter, hvorved man fikk gule nåler som smeltet ved 136-137°C De fremstilte nåler ble antatt å være den geometriske isomer av utgangsetylesteren.
( C) Trinn ( C)
(i) En blanding av 1,09 deler 2-amino-5-nitro-a-fenylbenzilidenamino-eddiksyreety lester , smeltepunkt l63-l64°C , fremstilt i trinn (B) - (i) eller (ii), og 0,82 deler 2-metylimidazol ble oppvarmet ved l40°C i 45 minutter. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen tilsatt vann, og blandingen ble så ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med vann, tørket og underkastet en destillasjon for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten ble vasket med etylalkohol, hvorved man fikk 7-nitro-5~fenyl-1 , 3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on som krystaller, smeltepunkt 222-223°C. Omkrystallisering fra etylalkohol gir blekt gule flak, smeltepunkt 224-225°C. (ii) En blanding av 1,09 deler 2-amino-5-nitro-a-fenylbenzilidenamino-eddiksyreetylester, smeltepunkt 136-137°C, fremstilt i trinn
(B) - (iii), og 0,82 deler 2-mety1imidazol ble oppvarmet til 140°C
i 4o minutter. Etter avkjøling ble den resulterende blanding omkrystallisert fra vandig etylalkohol, hvorved man fikk -7~nitro-5-fenyl-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on som gule krystaller. Omkrystallisasjon fra'etylalkohol gir blekgule flak som smelter ved
224-225°C. (iii) En oppløsning av 0,28 deler metallisk natrium i 45 volumdeler metylalkohol ble tilsatt 3,13 deler 2-amino-5-nitro-cx-f enyl-benzilidenamino-eddiksyremetylester, smeltepunkt 155_157°C, hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. Etter fradestillering av oppløsningsmidlet under redusert trykk, ble resten tilsatt 30 volumdeler vann. Blandingen ble så tilsatt 10 vektprosent saltsyre inntil pH-verdien i systemet ble 8,0 og bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket, hvorved man fikk fremstilt 7-nitro-5_fenyl-l,3~dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on som blekgule krystaller, smeltepunkt 223~224°C.
På lignende måte som beskrevet ovenfor, kan man fremstille 7-nitro-5~feny1-1,3~dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on ved å anvende natriumetylat og kaliummetylat, respektivt, istedenfor natrium-metylat. (iv) En oppløsning av 0,67 deler kaliumhydroksyd i 30 volumdeler metylalkohol ble tilsatt 3,1 deler 2-amino-5_nitro-a-feny1-benzilidenamino-eddiksyremetylester, smeltepunkt 155-157°C, hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble underkastet destillasjon under redusert trykk,
og resten tilsatt 30 volumdeler vann. Blandingen ble så tilsatt 10 vektprosent saltsyre inntil systemets pH-verdi ble 8,0, hvoretter bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket, noe som ga 7~nitro-5~feny1-1,3~dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on som blekgule krystaller, smeltepunkt 223-224°C.
Eksempel 2
Trinn A
En blanding av 0,832 deler 2-amino-4'-klor-5-nitrobenzo-fenon, 2,2 deler etylortobromacetat, 0,4 volumdeler eddiksyre og 50 volumdeler benzen, ble kokt under tilbakeløp i 9 timer. Blandingen ble vasket med en vandig natriumbikarbonatoppløsningderetter med vann og tørket over natriumsulfat. Inndampning av oppløsningsmidlet ga 2-(2-brom-l-etoksyetylidenamino)-4'-klor-5-nitrobenzofenon i form av et oljeaktig materiale.
Trinn B
Til en oppløsning av 0,64 deler 2-(2-brom-l-etoksyetyliden-amino )-4'-klor-5-nitrobenzofenon i 5 volumdeler diklormetan, ble det tilsatt 1,5 volumdeler flytende ammoniakk, og blandingen ble hensatt i en forseglet beholder ved romtemperatur i 1 time. Diklormetanlaget ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Etter inndampning av oppløsningsmidlet, ble resten behandlet med etyleter, hvorved det ble oppnådd etyl(2-amino-a-(4-klorfeny1)-5_ nitrobenzyliden')aminoacetat i form av krystaller. Omkrystallisering fra etanol ga gule nåler, smeltepunkt l43-l44°C.
Trinn C
a) En blanding av 0,1 del ety1/2-amino-a-(4-klorfeny1)-5-nitrobenzyliden/aminoacetat og 1,5 volumdeler eddiksyre ble kokt
under tilbakeløp i 15 minutter. Etter inndampning av oppløsnings-midlet ble resten'fortynnet med et mettet vandig natriumbikarbonat-oppløsning og ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Inndampning av oppløsnings-midlet ga 5_(4-klorfenyl)-l,3~dihydro-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i form av lyse gule krystaller, smeltepunkt 252-253°C. b) En blanding av 0,1 del etyl/2-amino-cx- ( 4-klorf enyl )-5-nitrobenzyliden/aminoacetat og 0,5 deler 2-metylimidazol ble oppvarmet ved 130-l<i>t0°C i 1 time. Etter avkjøling ble vann tilsatt til blandingen og produktet isolert med en metode i likhet med den som angitt under a) ovenfor, hvorved 5-(4-klorfenyl)-l ,3~di-hydro-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on ble oppnådd i form av lyse gule krystaller, smeltepunkt 252-25it°C. Denne forbindelse er identisk med den som ble oppnådd under a) ovenfor.
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel:hvor Ph betegner en fenylgruppe eller en fenylgruppe substituert med en eller flere av gruppene halogen, hydroksy, nitro, trifluor-metyl, lavere alkyl eller lavere alkoksy,karakterisertved at en forbindelse med formelen:hvor Ph har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse med den generelle formel:hvor X er et halogenatom og R er en lavere alkylgruppe, for dannelse av en forbindelse med den generelle formel:hvor Ph, R og X har den ovenfor angitte betydning, som omsettes med ammoniakk for dannelse av en forbindelse med den generelle formel:hvor Ph og R har den ovenfor angitte betydning, hvoretter denne forbindelse underkastes en ringslutningsreaksjon i nærvær av en sur eller basisk forbindelse.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6744870 | 1970-08-01 | ||
| JP6744770A JPS4911216B1 (no) | 1970-08-01 | 1970-08-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO130682B true NO130682B (no) | 1974-10-14 |
| NO130682C NO130682C (no) | 1975-01-22 |
Family
ID=26408663
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO2880/71A NO130682C (no) | 1970-08-01 | 1971-07-29 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3746701A (no) |
| AT (1) | AT323129B (no) |
| BE (1) | BE770329A (no) |
| CH (1) | CH555348A (no) |
| DE (1) | DE2137411A1 (no) |
| ES (1) | ES393828A1 (no) |
| FI (1) | FI52083C (no) |
| FR (1) | FR2101171B1 (no) |
| GB (1) | GB1361058A (no) |
| NL (1) | NL7110620A (no) |
| NO (1) | NO130682C (no) |
| SE (1) | SE368012B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1064960C (zh) * | 1993-12-28 | 2001-04-25 | 湖北制药厂第八分厂 | 硝基安定的制备方法 |
-
1971
- 1971-07-22 BE BE770329A patent/BE770329A/xx unknown
- 1971-07-23 CH CH1090171A patent/CH555348A/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-07-26 FI FI712107A patent/FI52083C/fi active
- 1971-07-27 DE DE19712137411 patent/DE2137411A1/de active Pending
- 1971-07-27 US US00166627A patent/US3746701A/en not_active Expired - Lifetime
- 1971-07-29 FR FR7127923A patent/FR2101171B1/fr not_active Expired
- 1971-07-29 NO NO2880/71A patent/NO130682C/no unknown
- 1971-07-30 AT AT667871A patent/AT323129B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-07-30 GB GB3590071A patent/GB1361058A/en not_active Expired
- 1971-07-30 NL NL7110620A patent/NL7110620A/xx unknown
- 1971-07-30 SE SE09821/71A patent/SE368012B/xx unknown
- 1971-07-31 ES ES393828A patent/ES393828A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO130682C (no) | 1975-01-22 |
| ES393828A1 (es) | 1973-08-16 |
| NL7110620A (no) | 1972-02-03 |
| FI52083C (fi) | 1977-06-10 |
| BE770329A (fr) | 1971-12-01 |
| DE2137411A1 (de) | 1972-02-17 |
| AT323129B (de) | 1975-06-25 |
| FR2101171A1 (no) | 1972-03-31 |
| SE368012B (no) | 1974-06-17 |
| GB1361058A (en) | 1974-07-24 |
| CH555348A (de) | 1974-10-31 |
| FI52083B (no) | 1977-02-28 |
| FR2101171B1 (no) | 1974-09-06 |
| US3746701A (en) | 1973-07-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0306996B1 (en) | Process for the preparation of 3,5-dioxo cyclohexane carboxylic acid derivatives | |
| DK149623B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-hydroxycarboxylsyreamider | |
| US2671805A (en) | Basically substituted o-arylamino-benzamides | |
| SU474981A3 (ru) | Способ получени 9(1-замещенный-4пиперидилиден)-тиоксантенов или их солей | |
| US3936447A (en) | 7-Acylamino-desacetoxy-cephalosporanic acid esters and their production | |
| US3960856A (en) | Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide | |
| US2450386A (en) | Manufacture of compounds containing amidine groups | |
| NO130682B (no) | ||
| JPS5821916B2 (ja) | トリアゾロベンゾチアゾ−ルルイノセイホウ | |
| Humphlett et al. | 4-Thiazoline-2-thiones. II. Preparation of 4-alkylsulfonylmethyl derivatives | |
| SU1147251A3 (ru) | Способ получени производных бензоилфенилпиперидина | |
| NO132800B (no) | ||
| US3210373A (en) | Preparation of 3-methyl-2-pyrrolidinones | |
| NO830877L (no) | Tricykliske derivater av 5,6-dihydro-11h-dibenzo-(b,e)azepin-6-on med farmakologisk aktivitet og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| Mukaiyama et al. | Reactions of the Iodomethylate of N, N-Dimethylthiobenzamide with Nucleophilic Reagents | |
| US3230234A (en) | Process for the preparation of 2, 3-dihydro-1h-cyclohepta [b] pyrrole-2, 8-dione derivatives and products thereof | |
| US3210348A (en) | 6h-6-trichloromethylmercapto-dibenzo[c, e][1, 2]thiazine 5, 5-dioxide compounds | |
| CN100389110C (zh) | 一种制备芳环取代的异噁唑啉类化合物的方法 | |
| US3839568A (en) | Selected 5-substituted-5-phenylalkyl barbituric acids in analgetic compositions and methods of use | |
| MXPA02001248A (es) | Proceso para la preparacion de compuestos de 1,3-dicarbonilo acilados. | |
| DK156391B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater | |
| US3784547A (en) | Selected 5-substituted-5-phenylalkyl barbituric acids | |
| SU478006A1 (ru) | Способ получени производных 1,4-дигидроимидазо(2,1-с) ас-триазина | |
| US3346638A (en) | Alpha-phenyl-2-amino-benzylmercaptanes | |
| CS202017B2 (en) | Process for preparing 1-phenyl-1,3,4,6-tetrahydrobenzoxazocines |