NO127922B

NO127922B -

Info

Publication number: NO127922B
Application number: NO03007/68A
Authority: NO
Inventors: R Mauvernay; N Busch; J Simond; J Moleyre
Original assignee: Cerm Cent Europ Rech Mauvernay
Priority date: 1967-08-03
Filing date: 1968-07-31
Publication date: 1973-09-03
Also published as: DE1795060A1; NL6811028A; CH486483A; BE718425A; ES356703A1; US3781432A; FR6571M; DE1795060B2; CH492677A; GB1211307A; FR352F; SE333735B

Description

Analogifremgangsmåte til fremstilling av aminopropandiolderivater med coronardilatorisk og anti-arytmisk virkning.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling av en ny gruppe kjemiske forbindelser som har coronardilatoriske egenskaper, hvilke egenskaper ikke beror på en P-blokkérende virkning og ikke er ledsaget av en hypotensiv virkning.

De nye.forbindelser kan defineres ved hjelp av den generelle formel:

hvor

R representerer en lavere alkyl-, alkenyl- eller alkynyl-gruppe med. 1-5 C-atomer eller en fenyl-laverealkylgruppe,

A representerer en morfolino- eller en 1-piperazinylgruppe som kan være substituert i 4-stilling med lavere alkyl eller.fenyl-laverealkyl,

R-^ representerer en styryl-, f enyl-, f enyl-laver ealkylgruppe med 1-3 C-atomer eller en fenyl-lavere karbalkoksygruppe, eller fenyl kan være substituert med lavere alkoksygrupper med 1-3 C-atomer eller representerer en pyridyl- eller furylgruppe,

samt forbindelsenes addisjonssalter med farmasbytisk aksepterbare syrer.

Foreliggende oppfinnelse angir derfor en analogifremgangsmåte for fremstillingen av disse forbindelser, hvilken består i å forestre aminoalkoholer av formel (I), hvori R og A har den ovenfor angitte betydning med et syreklorid R-^COCl i benzen og i nærvær av en tertiær amin, fortrinnsvis trietylamin.

Disse aminoalkoholer kan selv fåes ut fra epiklorhydrin

ved å la et overskudd av denne siste virke på en alkohol i nærvær av BF^-eterat, overensstemmende med A. Gauthiér, M. Miooque, Fauran og Douzons fremgangsmåte, B.S.CF. 3190 (1967). Man får 3-R-oksy-2-hydroksy-l-klorpropan. Disse gir behandlet med NaOH tilsvarende epoksyder, derpå med en sekundær amin de onskede aminoalkoholer.

Det er kjent fra litteraturen for de siste fem år at derivatene av amino-propan-diol av den generelle formel

hvor R er et arylradikal som eventuélt -er substituert eller - i et spesielt tilfelle - et forgrenet alifatisk radikal, A er en sekundær eller tertiær aminogruppe hvori aminogruppens nitrogen-atom bærer en eller to alkylrester, idet den sekundære alkoholfunksjon er fri i alle tilfelle, har en anti-arytmisk virkning som er mer eller mindre utpreget. I alle tilJBlle har de samme kjente forbindelser en p-blokkerende virkning, hvorav fSiger foruten denne anti-arytmiske og coronardilatoriske virkning en hypotensiv

virkning som ikke er bnskelig for legemidler av denne art.

Man har derfor gjennomfbrt forsbk for å komme frem til forbindelser som har en nærliggende struktur og har anti-arytmisk og coronardilatorisk virkning, men ikke p-blokkerende virkning,

og som således ikke ledsages av en hypotensiv virkning.

Man har for det fbrste konstatert at de aminoalkoholer som svarer til den forannevnte formel (II), men hvori: R er et alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, arylalkyl- eller aryl radikal og

A representerer en tertiær aminogruppe som er bestanddel

av en heterosyklus,

og den sekundære alkoholfunksjon forblir fri, praktisk talt ikke har noen brukbar terapeutisk virkning på det cardiovaskulære system.

Derimot har man på overraskende måte konstatert at hvis man i denne siste gruppe med forbindelser forestrer med bestemte syrer den sekundære alkoholfunksjon, får man en ny gruppe, nemlig forbindelsene med formel (i), hvis samtlige medlemmer har bemerk-elsesverdige coronardilatoriske og anti-arytmiske virkninger og som er helt fri for (3-blokkerende og hypotensive virkninger.

Folgende eksempler illustrerer fremgangsmåten ifblge oppfinnelsen. Temperaturene er angitt i Celsius-grader.

Eksempel 1

1. trinn: 3- isoamyloksy- l, 2- epoksypropan.

En blanding av 176 g (2 M) isoamylalkohol og 4 ml av

en opplbsning på 10 % BF^ i vannfri eter tilsettes under omrbring 278 g (3 M) epiklorhydrin under opprettholdelse av en temperatur på ca. 45°C. Etter tilsetning oppvarmer man til 60°C i 1 time.

Man avkjoler og tilsetter en opplbsning av 160 g NaOH-pastiller

i 200 ml H2O ved en temperatur av ca. 15°C. Man omrbrer i 2 timer, filtrerer dannet NaCl og dekanterer den organiske fase.

Ved rektifikasjon i vakuum får man 142 g av produktet. Kokepunkt = 67 - 68°/ll mm n^<4> = 1,4195 2. trinn: 4-/ 3- isoamvloksv- 2- hydroksy7- propvl- tetrahvdro- l. 4-oksazin.

En opplbsning av 115,2 g (0,8 M) epoksyd fra foregående trinn, i 200 ml absolutt etanol, tilsettes 76 g morfolin. Temperaturen stiger til omtrent 40 C. Blandingen kokes med tilbakelbpskjoler 1 time,, deretter avdestilleres opplosningsmidlet og produktet rektifiseres i vakuum og man får 166 g.

Kokepunkt = 163°/13 mm n^<1> = 1,4620 Utbytte 90 %

3. trinn: 4-/ 3- isoamyloksy- 2( 3, 4. 5- trimetoksy)- benzoyloksy7propvl-tetrahydro- 1, 4- oksazin- klorhydrat.

I en trehalset kolbe på 2 liter dg som er utstyrt med en tett rorer og tilbakelbpskjoler innforer man: 115,5 g (0,5 M) 4-/3-isoamyloksy-2-hydroksy7tetrahydro-1,4-oksazin,

750 ml vannfri benzen,

50,5 g trietylamin og

115,25 g (3,4,5-trimetoksy)-benzoylklorid Man oppvarmer langsomt til koking som man opprettholder i 4 timer. Etter avkjbling filtreres og man fjerner opplosningsmidlet i vakuum, opplbser residuet i 4 N HC1 (koldt), og vasker den vandige opplbsning i eter. Man behandler den vandige opplbsning med natriumkarbonat og ekstraherer den dannede olje med eter. Man tbrrer med vannfritt natriumsulfat og fjerner opplbsningsmidlet og får et oljeaktig residuum som er meget viskost og som man opplbser i 600 ml etylacetat, og tilsetter den nødven-dige mengde absolutt etanol med 30 % HCl-gass for å få hydro-kloridet. Man lar det stå noen timer i kjblerom, filtrerer og etter rekrystallisering i vannfri isopropanol og tbrring ved 60°C i vakuum til konstant vekt får man 155 g av produktet.

Utbytte: 67 % Sméltepunkt = 145°

Cl beregnet: 7, 67 % N beregnet: 3,01 %

Cl funnet: 7,66 % N funnet: 3,01 %

Hvitt krystallinsk pulver, opplbselig i vann og alkohol, meget lite opplbselig i etylacetat.

Eksempel 2

Syntese av 4-/3-propargyloksy-2-(3,4,5-trimetoksy)-benzoyloksy7-propyl-.tetrahydro-l, 4-oksazin-klorhydrat (forbindelse "nr;.. 19). 1) Man lager 3-propargylpksy-2-hydroksy-l-klorpropan ved å sette 92,5 g epiklorhydrih (1>JM) tål eri<:i>bliaridlng av 168 g propargylalkohol (3 M) og 5 ml av en 5 % opplbsning av BF* i vannfri eter, idet man omrbrer og holder temperaturen på 40 C. Man omrbrer fortsatt i 1 time i romtemperatur, tilsetter 10 ml vann, skiller fra den organiske fase og rektifiserer i vakuum og får 110 g produkt.

Kokepunkt = 103°C/13 mm Utbytte = 75 %

2) Dette produkt blir derpå behandlet med NaOH for å få tilsvarende epoksyd: Man tilsetter 148,5 g (IM) 3-propargyloksy-2-hydroksy-1-klorpropan, 52 g NaOH-pastiller i 100 ml H20 og holder temperaturen på 0°C. Man rbrer i 2 timer, filtrerer fra den dannede NaCl og dekanterer den organiske fase. Etter rektifisering i vakuum får man 90 g produkt:

Kokepunkt = 54°C/7 mm n^<7> = 1,440 Utbytte ==81 %

3) Dette epoksyd behandles med morfolin for å få 4-(3-propargyloksy-2-hydroksy)-propyl-tetrahydro-l,4-oksazin under folgende betingelser: En opplbsning av (0,5 M) 66 g epoksyd i 100 ml absolutt etanol tilsettes (0,55 M) 48 g morfolin, temperaturen stiger til 40°C og man koker en time med tilbakelbpskjoler. Etter fordamp-ning av alKkookhoepluen nkrte2 kt= i1f1i6 ser- er 11m7a°n C i nv^6 akuu= m 1o,g 486 får Ut7b5 yg ttpe ro= du7k0 t%: 4) Man forestrer derpå ved hjelp av (3,4,5-trimetoksy)-benzoylklorid for å få det ovennevnte produkt og får frem som folger: En opplbsning av (0,1 M) 25,1 g aminoalkohol i 150 ml vannfri benzen og 15 ml trietylamin, tilsettes porsjonsvis 23 g (0,1 M) finpulverisert syreklorid. Blandingen kokes under omrbring og tilbakelbpskjbling i 3 timer, oppløsningen vaskes med vann, opplbsningsmidlet fjernes i vakuum, residuet opplbses i etylacetat og man tilsetter absolutt alkohol pluss HCl-gass for å fremstille klorhydratet som fåes i form av et hvitt, krystallinsk pulver som er opplbselig i vann og alkohol.

Smeltepunkt = 150°C HC1 beregnet: = 8,46 %

HC1 funnet: = 8,30 %

Eksempel 3

Syntese av 4-^3-benzoyloksy-2(3,4,5-trimetoksy)-benzoyl-oksy7-propyl-tetrahydro-l,4-oksazin-fumarat (forbindelse nr. 11).

Dette produkt fremstilles ifblge den syntese som er beskrevet for forbindelse nr. 19 i eksempel 2 ovenfor, unntatt at trinnene 1 og 2 kombineres i ett trinn, idet det er gitt at det ikke er nodvendig her å isolere 3-benzyloksy-2-hydroksy-l-klor-propan, og at man fremstiller direkte det tilsvarende epoksyd på fblgende måte:

1) En blanding av 216 g (2 M) benzylalkohol og 4 ml

av en 10 % opplbsning av BF^ i vannfri eter tilsettes under om-roring 278 g epiklorhydrin, idet man holder temperaturen nær 45°C. Etter tilsetningen holdes det hele enda 1 time ved 60°C. Det avkjbles og tilsettes en opplbsning av 160 g NaOH-pastiller i 200 ml H20.

Etter filtrering helles den organiske fase fra og rektifiseres i vakuum og det fåes 140 g 2-benzyloksy-l,2-epoksypropan. o

Koke<p>unkt12_13 = 122 - 125°C njp = 1/5150 2) Ved å gå frem som angitt i trinn 3 av syntesen av forbindelse nr. 19 i eksempel 2 ovenfor, får man av 82 g epoksyd og 48 g morfolin 85 g tilsvarende0aminoalkohol.

Kokepunkt^ = 164°C njp = 1,5235 Utbytte = 68 %

3) Forestring ved hjelp av 3,4,5-trimetoksybenzoyl-klorid skjer på lignende måte som den som er beskrevet for for-bindelsen i eksempel 2. Man isolerer her fumaratet som etter omkrystallisering i absolutt alkohol gir hvitt krystallinsk pulver som er opplbselig i vann.

Smeltepunkt = 130°C Fumarsyre, beregnet = 20,6 %

Fumarsyre, funnet =21 %

Som angitt i innledningen har disse forbindelser en coronardilatorisk og anti-arytmisk virkning uten å ha hypotensiv virkning. Denne sammenstilling av egenskaper er illustrert i folgende tabell, hvori man har sammenstilt resultatene av forsok som har vært utfort på hund, idet man har fulgt folgende fremgangsmåte ved undersbkelsene: Under kloralose åpnes toraks ved bortskjæring av det femte ribben på hdyre side. En volumkontroll er sydd på det hbyre hjertekammer. Gjennom et hull som man lager i det hoyre hjertekammer innfores et kateter av storst mulig diameter i hjertehulen og det festes ved hjelp av en underbinding som anbringes meget nær hjerteforkammeret.

Det venose blod fra hjertet ledes inn i et rotameter som er anbragt i en termostatstyrt beholder og som derpå uten å forlate dette rom kommer i kontakt med en oksygen makroelektrode (Beckman). Det vender endelig tilbake i den hoyre halsåre gjennom et ror hvori er innfbrt et fint kateter som forer blod til en Technicon autoanalysåtor hvori det utfores på kontinuerlig måte doseringer av totalt karbondioksyd og av ammoniakk. Konsen-trasjonen av hjertemuskelen, elektrokardiogrammet ved D2, hele angivelsen av blodmengden fra hjertet, arterietrykket og PO^ registreres på en Beckman dynograf.

For dette forsok administreres produktene venbst

(ytre hovedvene) ved langsom injeksjon i lbpet av ett minutt.

Denne tabell omfatter også de akutte toksisitets-verdiene for de undersbkte forbindelser beregnet etter Behrens & Karbers fremgangsmåte (Arch. F. Exp. Path. pharm. 177, 379, 1935).

De forbindelser man har fått ifdlge oppfinnelsen brukes for mennesketerapi i tilfeller med myokardisk anoksi, coronar-insuffisiens, angina pectoris, hjerteinfarkt, hjerteinsuffisiens forbundet med vanskeligheter med hjertesirkulasjon og rytme-vanskeligheter.

Disse produkter kan administreres slik:

Oralt, i tablettform, som gelé, kapsler, dråper, sirup, rektalt i form av suppositorier éller rektalkapsler,

injiserbart i form av lyofilisert pulver eller ampuller, i forbindelse med tilsetningsstoffer som vanligvis brukes for slike preparater.

De anvendte doser er oppfort i fBlgende tabell.

Claims

Analogifremgangsmåte til fremstilling av aminopropandiolderivater som har coronardilatorisk og anti-arytmisk virkning, og som har den generelle formel I

hvor: R representerer en lavere alkyl-, alkenyl- eller alkynyl-

gruppe med 1-5 C-atomer eller en fenyl-laverealkylgruppe, A representerer en morfolino- eller en 1-piperazinylgruppe

som kan være substituert i 4-stilling med lavere alkyl eller fenyl-laverealkyl, R-^ representerer en styryl-, fenyl-, fenyl-laverealkylgruppe med 1-5 C-atomer eller en fenyl-lavere karbalkoksygruppe, eller fenyl kan være substituert med lavere alkoksy med 1-3 C-atomer eller representerer en pyridyl- eller furyl-

gruppe,

samt forbindelsenes addisjonssalter med farmasøytisk aksepterbare syrer, karakterisert ved at man forestrer i nærvær av en tertiær amin, fortrinnsvis trietylamin, og benzen som opp-losningsmiddel, en aminoalkohol av formelen II

hvor R og A har samme betydning som forannevnt med et syreklorid av formelen R-^COCl, hvor R-^ har samme betydning som ovenfor angitt, idet aminoalkoholen med formelen II fremstilles ved å omsette epiklorhydrin med en alkohol i nærvær av BF-^-eterat og dannelse av epoksyd under innvirkning av NaOH og endelig fremstilling av aminoalkohol med et sekundært amin.