NO126662B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av meget små kapsler.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en masseinnkapsling av

meget små partikler, fremkalt ved temperaturforandring og agitasjon av et enkelt polymermateriale og oppløsningsmiddel(er) for dette, som ved en viss temperatur og under denne danner to ikke-blandbare væske-

faser, idet den minste av disse to fasene er rikere på polymermateri-

ale og er dispergerbar i den andre polymerfattige fasen. Dette to-

fasesystem kan tilveiebringes ved å bevirke separering av en full-

stendig homogen oppløsning til to flytende oppløsningsfaser ved av-

kjøling under et kritisk punkt. Foreliggende oppfinnelse utføres na-turligvis i et temperaturområde mellom fryse- og kokepunktene for opp-løsningsmidlet(ene).

Den polymerrike fasen kan betraktes som å inneholde den mindre oppløselige del av hele polymermaterialinnholdet i systemet og kan dispergeres i bæreren sammen med materialpartiklene som skal innkapsles. På grunn av agitasjonen av systemet, vil de dispergerte fasene, dvs. de dispergerte partikler av den polymerrike fasen og partiklene som danner det materialet som skal innkapsles, kollidere, hvilket resulterer i en utfelling av små polymerrike væskedråper .indi-viduelt på nevnte partikler for således å danne et vegglignende væske-lag på den rike flytende oppløsnings fasen rundt hver partikkel. Det vegglignende laget på hver av de således dannede embryoniske kapsler krympes og gjøres fast ved fortsatt agitasjon av systemet mens temperaturen i systemet senkes, hvorpå, ved tap av oppløsningsmiddel fra veggene idet polymermaterialet blir mindre oppløselig, det utfelte polymermaterialet progressivt blir stivt og fast til et punkt hvor de embryoniske kapsler er stabilisert i en ferdig tilstand, slik at de kan fjernes fra væskesystemet, f.eks. ved dekantering, filtrering eller sentrifugering.

Ved foreliggende oppfinnelse benyttes slike organiske opp-løsningsmidler for det valgte polymermaterialet som blir bedre ved hevning av-temperaturen og dårligere ved senkning av temperaturen.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således tilveiebragt en fremgangsmåte.til fremstilling av meget små kapsler hvor faseseparering fremkalles i en oppløsning av et hydrofobt, filmdannende polymert materiale i et organisk oppløsningsmiddel, hvori kj.erne-materialet er dispergert og hvor det polymere materialet er lettere oppløselig i nevnte oppløsningsmiddel ved høyere temperaturer, men mindre oppløselig ved lavere temperaturer, og hvor systemet omrøres under faseseparering og innkapsling av kjernematerialet, hvoretter veggene på de dannede kapsler stivnes, kjennetegnet ved at fasesepareringen og stivningen av kapselveggene bevirkes utelukkende ved avkjøling uten nærvær av faseseparerende middel.

Det nye og nyttige ved foreliggende oppfinnelse ligger i

det faktum at intet fremmed stoffmateriale innføres i systemet for å fremkalle eller tilveiebringe to-faseoppløsningen, idet temperatur-reguleringen av systemet er den eneste -modifiseringsgrunn for to-fasedannelsen. At de væskeformige veggene blir faste skyldes utdriv-ning av oppløsningsmiddel og etterfølgende krymping av polymerfilmen, og skyldes ikke størkning, og fullstendig hardhet av det utfelte poly-

mermateriale kan oppnås ved avkjøling, selv om andre metoder for herding av veggmaterialet, slik som fordampning av oppløsningsmidlet og kryssbinding av polymermaterialet, kan anvendes i tillegg til avkjøl-ing. Slike former for herding er av en hjelpende natur og vedrører ikke det vesentlige ved foreliggende oppfinnelse.

I den forstand at bæreren består utelukkende av polymermateriale og oppløsningsmiddel(er), er det et binært system, til for-skjell fra andre systemer, som benytter et tilsatt polymert ikke-oppløsningsmiddelmateriale (en tredje nødvéndig bestanddel) enten for å fremkalle fasesepareringen, for å forårsake fasesepareringen, eller for å opprettholde faseseparering, idet et slikt tils.att materiale vanligvis er et ikke-oppløsningsmidde1 for polymermateriale. Utelat-elsen av slike faseseparerings-fremkallende, -forårsakende, eller -opprettholdende midler, som utgjøres av fremmede stoffer som delvis finner veien inn i de embryoniske kapselveggene og må tolereres eller fjernes, er en fordel. Hvis de etterlates der eller endog fjernes, vil de ha hatt en viss virkning, enten kjemisk eller fysisk, på veggstrukturen. Disse fremmede materialer kan være skadelige i kapsler som er tiltenkt inntagelse for ernærings- eller medisinske formål, de kan influere på styrken til kapselveggene på en eller annen måte, de kan forårsake porøsitet eller farging av kapselveggene, eller de kan ha en eller annen uønsket effekt på det innkapslede materialet. Blant de tidligere kjente prosesser som ble benyttet før tilveiebringelsen av foreliggende oppfinnelse, har avkjølingstrinnet vært en faktor i væske-væskefasesepareringen av en homogen oppløsning av polymermaterialet, men i hvert av slike tidligere tilfeller ble også et fremmed faseseparerings-(hjelpende eller induserende) middel benyttet og var av vesentlig betydning for opererbarheten og utfallet av disse kjente prosesser.

Ved foreliggende fremgangsmåte kan man, mens dens binære fasestatus enda opprettholdes, gjøre bruk av en kombinasjon av to eller flere oppløsningsmidler for polymermaterialet, og dette adskil-ler seg fra tidligere kjente prosesser, hvor en annen væske som er blandbar med oppløsningsmidlet for polymermaterialet, men som selv ikke er et oppløsningsmiddel for polymermaterialet benyttes for å på-hjelpe faseseparering. Selv om denne andre væsken kan finne veien inn i den utfelte oppløsning av polymermaterialet, er dette bare gjen-nom iblanding, idet den er oppløst i oppløsningsmiddelbæreren for polymermaterialet. En eventuell slik resterende iblandet hjelpevæske in- terferer mekanisk med hele filmdannelsen av det utfelte polymermaterialet og gjør i noen tilfeller de stive kapselveggene permeable for passasje av væsker. En blanding av oppløsningsmidler betraktes som et enkelt oppløsningsmiddel for polymermaterialet i denne beskrivel-sen, idet hvert av dem bidrar til en oppløsende funksjon overfor polymermaterialet, i tillegg til at de to oppløsningsmidlene er inn-byrdes blandbare. Dette valg av et enkelt oppløsningsmiddel eller to oppløsningsmidler er betegnet som "oppløsningsmiddel(er)".

En videre fordel med foreliggende fremgangsmåte i forhold

til tidligere- kjente prosesser, ligger i dens lette tilpasningsevne som en "resirkulerings"-prosess, i hvilken det samme oppløsningsmiddel-materialet benyttes om og om igjen, idet oppløsningsmidlet kan gjen-vinnes ved dekantering, ved filtrering, eller ved gjenvinning av opp-løsningsmidlets damper hvis det er av en fordampbar type, hvilket vanligvis er tilfelle. Mens noen av de tidligere kjente-prosesser sørget for resirkulering av systemet, ble oppløsningsmidlet i dette foruren-set ved at fasesepareringen medførte fremmed materiale og dette opp-løsningsmidlet kunne ikke brukes.på nytt uten kvantitativ og kvalita-tiv omstilling.

Visse kriterier er funnet ved hvilke par av oppløsnings-middel og polymermateriale kan velges for bruk ved utførelse av foreliggende oppfinnelse. Formålet er å tilveiebringe et system bestående av en væske fase som er rik på veggdannende polymermateriale og som er dispergerbar i en resterende mindre konsentrert oppløsning bestående av det samme oppløsningsmiddel og det samme polymermateriale. For veggmaterialet velges et filmdannende polymermateriale, som er fast ved den temperatur ved hvilken kapslene skal anvendes.. Det valgte polymere veggmateriale må parres med et "dårlig" oppløsningsmiddel for dette, og sammen danner de den separerte væskefasen som er rik på polymermateriale. Ved avkjøling av systemet taper den rike oppløs-ningsfasen progressivt oppløsningsmiddel inntil polymermaterialet herdner. Testen for egnede par av oppløsningsmiddel og polymermateriale, er visuelt å bestemme at det dannes to faser ved oppvarming til en temperatur som er begrenset av kokepunktet ved den øverste del av kokeområdet og at den rike fasen herdner når systemet avkjøles til den temperatur ved hvilken kapslene skal brukes. Et utvalgt materialpar som kan danne en fullstendig oppløsning, kan testes ved å agitere' en klar oppløsning av disse idet oppløsningen avkjøles under den tempera tur ved hvilken polymermaterialet akkurat oppløses fullstendig til den klare oppløsningstilstand. Hvis materialene er egnede, dannes to-faseoppløsningen ved noen graders fall i temperatur. Når den separerte fase dannes, kan den brytes opp i små dråper og dispergeres i den resterende bærer ved agitasjon, hvilket resulterer i tåkedann-else i systemet når det sees i transmitert lys. En mikroskopisk under-søkelse av de dispergerte partikler som forårsaker tåkedannelsen, vil bevise om de er i flytende tilstand. Den samme test for "tåkethet" kan anvendes for systemer dannet ved oppvarming. Det at oppløsnings-midlet er "dårlig" er en faktor som sikrer den flytende tilstand for den separerte fasen. Når det gjelder forholdet mellom to ellers egnede oppløsninger som har oppløsningsmidlet og polymermaterialet i samme konsentrasjon, men forskjellig i innhold av polymermaterialet. hva typen angår, er den oppløsningen som har den laveste viskositet den mest egnede for bruk ved utførelsen av foreliggende oppfinnelse, idet den indikerer at polymerentitetene ikke har falt helt til ro og at oppløsningsmidlet er "dårlig" for disse. Når det gjelder forholdet mellom to prøver av et polymermateriale som har forskjellig molekyl-vektfordelinger og som har deres viskositetsoppførsel i oppløsning i det samme oppløsningsmidlet ved den samme konsentrasjon og temperatur, skal det paret velges som utviser den laveste viskositet, idet det er sammensatt av enheter som er mindre oppløselige enn enhetene i det mer viskøse par. Ettersom denne elimineringen skrider frem med forskjellige materialpar, vil det fremkomme hvilket som er mest egnet for ut-førelse av foreliggende oppfinnelse. Videre, som et annet informativt kriterium, når det gjelder molekylvektområdet av det samme polymermateriale, bør de polymerer velges som har flere forskjellige vekttyper istedenfor de som har få vekttyper, idet en slik egenskap av nevnte brede båndtype har tendens til å danne de to flytende fasene med minst vanskelighet med hensyn til regulering av temperaturen ved progressiv avkjøling av en oppløsning av disse. Det dårlige oppløs-ningsmidlet bør bli et "stadig dårligere" oppløsningsmiddel for polymermaterialet ettersom oppløsningen av disse progressivt senkes i temperatur. Oppløsningen av polymermaterialet i den dispergerte fase må, i tillegg til å danne et utfellt lag på de dispergerte partikler av tilsiktet kjernemateriale, bibeholde en kontinuerlig filmegenskap ved fjerning av oppløsningsmidlet fra denne, til et punkt hvor utfellingen blir fast nok til å motstå påvirkninger som skriver seg fra tyngde- kraften og omgivelsen hvilket gjør seg gjeldende når utfellingen fjernes fra væsken. Polymermaterialet må være en god filmdanner når det kommer ut av sin oppløsningstilstand hvor vekselvirkningen mellom polymermaterialmolekylene og oppløsningsmidlet er minimal, dvs. hvor polymermaterialmolekylene ikke er fullstendig i ro.

Når det gjelder valget av materialer for kapselkjerner, må disses partikler være av en ønsket meget liten størrelse og av ønsket form og må være i alt vesentlig ikke-blandbart med resten av systemet og forenlig med dette. Kjernematerialet må også kunne fuktes av den dispergerte separerte rike oppløsningsfasen i systemet, men det er et velkjent faktum at slike separerte polymerrike oppløsninger har en høy fuktningsevne og de uegnede materialene i dette henseende er meget få i antall.

Materialpartikler egnet for innkapsling som faste stoffer

er f.eks.

acetylsalisylsyre

natriumklorid

natriumsulfat

kaliumklorid

amphetaminsulfat

gelatin

mannitol

dekstro-methorphan-hydroklorid

ammoniumdikromat

acetylpara-aminofenol

natriumb ikarbonat

celluloseacetat-hydrogenftalat

polyvinylpyrrolidon

glyceryl-guaj acol

karboksymetylcellulose

magnesiumhydrid.

Også egnet for innkapsling som væsker er vann, vandige opp-løsninger, og enhver polar væske som er ikke-blandbar med, forenlig med, og dispergerbar i bæreren.

Idet kriterier og metoder for valg av materialer for bruk i fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er omtalt, vil det i det følgende gis eksempler på spesielle systemer med foretrukne mengdeforhold av materialer.

Eksempel I

2 g etylcellulose med et etoksylinnhold på 47.5 % til 49.0 % og en viskositet på 22 centipois (ved en 5 % konsentrasjon ved 25°C i et 80:20 volum etanol oppløsningsmiddel), ble oppløst i 98 g kokende cykloheksan inntil det ble dannet en klar oppløsning. Magnesiumhydrid-partikler på 20 til 40 mikron i en mengde på 8 g ble omrørt i systemet, og mens omrøring fortsatte, ble systemet satt til side for og av-kjøles til romtemperatur, og i løpet av denne perioden skilte den rike fasen seg ut og dannet vegger rundt partiklene. Denne fremgangsmåte dannet kapsler med god veggstruktur med en svak tendens til etterpå å sammenhope seg til små synlige klumper hver inneholdende et stort antall individuelle kapsler. Veggstrukturen på hver individuell kapsel er fullstendig i seg selv og representerer en struktur av progressiv molekylær avsetningsdannelse, idet aggregatdannelsen antas å være et sluttresultat på avsetningen ved fasesepareringen.

Eksempel II

Dette eksempel er det samme som eksempel I med den unntag-else at istedenfor 98 g cykloheksan, ble det benyttet 147 g cykloheksan i systemet med 2 g av samme type etylcellulose. Kapslene som resulterte fra avkjøling av dette systemet fra kokepunktstemperaturen av .cykloheksan, hadde bedre tildannede vegger enn kapslene i eksempel I. Dette viser at mengdeforholdet mellom polymermaterialet og opp-løsningsmiddel kan ha en viss innvirkning på veggutfellingen og bør tas i betrakning nå forskjellige relative mengdeforhold av det samme oppløsningsmiddel og polymermateriale skal benyttes. Empirisk test-ing er her bestemmende for de beste mengdeforhold for det ønskede re-sulat.

Eksempel III

I dette eksempel, som er en foretrukken utførelse, ble en

3 vektprosent oppløsning tillaget av ety1-hydroksyetyIcellulose med en viskositet på 125 til 250 centipois, bestemt i en 5 vektprosent oppløsning av denne forbindelsen i en oppløsningsmiddelblanding av 80 deler toluen og 20 deler etanol ved 25°C, i en blanding av hydrokarbon-oppløsningsmiddel bestående av et 1:1 vektforhold av et petroleumdestillat med en spesifikk vekt på 0.7852 ved 16°C og i sammensetning bestående av 7 % aromatiske stoffer, 42 % naftener, og 51 % parafiner ("Shell Sol 140") og et petroleumdestillat med en spesifikk vekt på O.76I ved 16°C og laget opp av 100 % parafiner ("Shell Sol 72"). 2 vektdeler finmalt ammoniumdikromat ble tilsatt til systemet for hver vektdel polymermateriale. Systemet ble omrørt og oppvarmet inntil fullstendig oppløsning av polymermaterialet akkurat ble oppnådd, vist ved en klarhet av den omrørte oppløsningsmiddel-polymermaterialbland-ingen i fravær av ammoniumdikromatet. Med fortsatt omrøring fikk temperaturen i systemet anledning til å falle langsomt til romtemperatur, hvilket resulterte i dannelse av harde kapselvegger rundt partiklene av ammoniumdikromat. Veggtykkelsen var proporsjonal med mengden av benyttet polymermateriale sammenlignet med overflateområdet av partiklene som mottok utfellingen, idet dette området var en funk-

sjon av partikkelstørrelse og antall partikler.

Eksempel IV

I dette eksempel ble det samme polymermaterialet benyttet

i samme mengde i forhold til oppløsningsmiddel som i eksempel III,

men oppløsningsmidlet var en blanding av et petroleumdestillat med en spesifikk vekt på 0.761 ved 16°C og laget opp av 100 % parafiner ("Shell Sol 72") i en mengde på 37.5 vektprosent og heksan i en mengde på 62.5 vektprosent. Kjernematerialet var findelt acetylsalisylsyre benyttet i en mengde på 7 deler til hver del av etyl-hydroksyety1-cellulosen. Oppvarming og avkjølingstrinnene ble fulgt ifølge eksem-

pel III.

Eksempel V

I dette eksempel ble 7 vektprosent vann dispergert i en 3 % konsentrert oppløsning av polyklortrifluoretylen i metylisobutylketon ved 80°C, til en dråpestørrelse for således å gi kapsler- med en dia-

meter på omtrent 100 mikron. Dispersjonen ble avkjølt til romtempera-

tur hvilket resulterte i innkapsling av de individuelle vanndråper.

Disse kapsler hadde en tendens til å sammenhope seg til små grupper

som hadde en størrelse på 500 til 2000 mikron.

Eksempel VI

10 g etylcellulose som hadde et etoksylinnhold på 47.5 %

til 49.0 %, ble oppløst i en oppløsningsmiddelblanding inneholdende 200 g cykloheksan og 100 g heksan. Til denne oppløsningen ble det tilsatt 60 g N-acetyl-p-aminofenol som var pulverisert slik at den passerte en sil på 60 mesh (en sil med åpninger på 250 mikron). Systemet ble oppvarmet til 66°C hvilket nærmer seg kokepunktet for opp-løsningsmiddelblandingen, og systemet fikk deretter anledning til å avkjøle til romtemperatur. De tilveiebragte kapsler ble gjenvunnet

ved filtrering og lufttørking for å gi oppløsningsmidlet anledning til å for svinne fullstendig.

Testingen av egnede par av oppløsningsmiddel .og polymermateriale ifølge de tidligere angitte direktiver, kan foretas av en fagmann som er kjent med å lage oppløsninger av polymermateriale, og ved utførelse av foreliggende oppfinnelse er det funnet flere materialpar som er forskjellig fra de som er angitt i eksemplene, men som opp-fører seg på en lignende måte méd forklarlige hensiktsmessige for-skjeller i egenskaper av veggmaterialet fra et kjemisk og fysisk syns-punkt, og blant disse par er følgende: nitrogencellulose inneholdende 11.8 til 12.2 vektprosent nitrogen og med en viskositet på 25 - 30 centipois, bestemt i en 5 vektprosent oppløsning av det ovenfor nevnte i en oppløsningsmiddelblanding av 80 deler toluen og 20 deler etanol ved 25°C, oppløst i dipropylketon-polystyren ; og en vinylklorid-maleinsyreester sampolymer med en spesifikk vekt på 1.31 og en relativ viskositet på 1.45 bestemt i en 1 % oppløsning i cykloheksan ved 25°C oppløst i tetrahydro-naftalen.

De foregående eksempler er ikke bare gitt med hensyn til innkapsling av faste materialer som ikke er av migrerende natur, hvilket gjelder væsker i flytende tilstand, men også med hensyn til innkapsling av en polar væske (vann), som er representert av vannopp-løsninger og vannlignende materialer, som er væsker som er ikke-blandbare med den organiske væskebæreren i systemet. Vann i seg selv i innkapslet tilstand er vanskelig å holde på i lengre perioder i at-mosfæren og når vann eller vandige væsker inneholdende vann er innkapslet, bør kapslene holdes i bæreren inntil like før bruk.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av meget små kapsler hvor faseseparering fremkalles i en oppløsning'av et hydrofobt, filmdannende polymert materiale i et organisk oppløsningsmiddel hvori kjernematerialet er dispergert, og hvor det polymere materialet er lettere oppløselig i nevnte oppløsningsmiddel ved høyere temperaturer, men' mindre oppløselig ved lavere temperaturer, og hvor systemet omrøres under faseseparering og innkapsling av kjernematerialet, hvoretter veggene på de dannede kapsler stivnes,karakterisertved at fasesepareringen og stivningen av kapselveggene bevirkes utelukkende ved avkjøling uten nærvær av faseseparerende middel.