DK142605B - Fremgangsmåde til fremstilling af små kapsler. - Google Patents

Description

142605

Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af små kapsler, hvorved der induceres faseseparation i en opløsning af et hydrofobt, filmdannende polymert materiale i et organisk opløsningsmiddel, hvilket 5 filmdannende materiale er relativt opløseligt i opløsningsmidlet ved højere temperaturer, men relativt * uopløseligt ved lavere temperaturer, idet systemet omrøres for at få den separerede fase til at aflejre sig på og omkring partikler af et tilsat kememate-10 riale, hvorpå væggene i de dannende kapsler bringes til at størkne, og fremgangsmåden er ejendommelig ved, at faseseparationen og størkningen af kapselvæggene frembringes udelukkende ved regulering af temperaturen.

15 Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen frembringes masseindkapsling af materialepartikler ved temperaturforandring og omrøring i et system af et enkelt polymert materiale og et eller flere opløsningsmidler for dette, som ved en vis temperatur og derunder danner 20 to ublandbare væskefaser, hvoraf den mindste er rigere på det polymere materiale og dispergerbar i den anden, som er fattig på polymert materiale. Denne faseseparation kan frembringes på to måder: (1) ved først at fremstille en fuldstændig homogen opløsning 25 af den vægdannende polymer i opløsningsmidlet ved opvarmning af systemet til eller nær ved opløsningsmidlets kogepunkt og derpå langsomt afkøle systemet under en kritisk temperatur, ved hvilken der sker faseseparation; (2) ved at opvarme en blanding af den væg-30 dannende polymer og opløsningsmiddel forsigtigt til en kritisk temperatur, ved hvilken dispersionen vil ændres til to opløsningsfaser. I begge tilfælde opnås størkning af kapslerne ved langsom afkøling. Det er klart, at opfindelsen praktiseres i et temperatur-35 område mellem opløsningsmidlets fryse- og kogepunkt.

2 142605

Den polymerrige fase kan betragtes som indeholdende dsi mindst opløselige del af systemets samlede indhold af polymert materiale og kan dispergeres i mediet sammen med partiklerne af det materiale, som skal 5 indkapsles. På grund af omrøringen af systemet kol liderer de dispergerede faser, dvs. de dispergerede partikler af den polymerrige fase og partiklerne af det materiale, som skal indkapsles, hvilket resulterer i en aflejring af de polymerrige væskedråber in-10 dividuelt på partiklerne til dannelse af et flydende væglag af den polymerrige væskefase omkring hver partikel. Væglaget på hver af de således dannede ufuldbårne kapsler indskrumpes og gøres fast ved fortsat omrøring af systemet, medens temperaturen sænkes, 15 hvorved det aflejrede polymere materiale ved tab af opløsningsmiddel fra væggene, efterhånden som det polymere materiale bliver mindre opløseligt, lidt efter lidt bliver stift og fast til et punkt, hvor de ufuldbårne kapsler er stabiliseret i en færdig til-20 stand, således at de kan fjernes fra væskesystemet, f.eks. ved dekantering, filtrering eller centrifugering.

Systemet af to faser kan’ dannes med et polymert materiale og et opløsningsmiddel uden opvarmning af 25 systemet til en temperatur, ved hvilken der dannes en homogen opløsning, ved at bringe en blanding af det polymere materiale og opløsningsmidlet til en temperatur lige under den kritiske temperatur, hvorved den mindst opløselige molekylart opløses i en del af op-30 løsningsmidlet til dannelse af en polymerrig fase af mindre rumfang, og resten af det polymere materiales molekylarter, som er mere opløselige, opløses i en mindre koncentration i resten af systemets opløsningsmiddel .

142605 3

Den kritiske temperatur kan endog være opløsningsmidlets kogepunkt.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes ikke-ideale eller "dårlige" organiske opløsningsmidler for 5 det valgte polymere materiale til dannelse af et udvalgt par til udførelse af fremgangsmåden. Med "dårligt" opløsningsmiddel menes et opløsningsmiddel, hvori de polymere molekyler ikke er fuldstændig frie, men som bliver et bedre opløsningsmiddel med stigende ~ 10 temperatur og et dårligere opløsningsmiddel med faldende temperatur.

Det nye og fordelagtige ved opfindelsen ligger i, at der ikke behøver at indføres noget fremmed materiale i systemet for at inducere faseseparationen eller 15 danne to-faseopløsningen, idet temperaturreguleringen af systemet er den eneste drivkraft for dannelsen af de to faser. Stivgørelsen af de flydende Vægge skyldes uddrivning af opløsningsmiddel og den deraf følgende skrumpning af filmen af polymert materiale og 20 ikke størkning, samt at fuldstændig hårdhed af det aflejrede polymere materiale kan opnås ved afkøling, selv om man også derudover kan gribe til andre former for hærdning af vægmaterialet, såsom afdampning af opløsningsmidlet og tværbinding af det polymere mate-25 riale. Sådanne former for hærdning har hjælpekarakter og berører ikke grundlaget for opfindelsen.

I den forstand at mediet består udelukkende af polymert materiale og opløsningsmiddel, er det et binært ‘‘ system til forskel fra andre systemer, som anvender et 50 tilsat polymert ikke-opløsningsmaterlale (en tredie nødvendig ingrediens) til at inducere faseseparationen, hvilket materiale almindeligvis ikke er et opløsningsmiddel for det polymere materiale. Sådanne 4 142605 faseseparationsinducerende, -frembringende eller -opretholdende midler udgør et fremmed stof, som delvis finder vej ind i de nydannede kapselvægge og må tolereres eller fjernes. Hvis de efterlades der, 5 endog hvis de fjernes, efterlader de en virkning, enten kemisk eller fysisk, på vægstrukturen. Disse fremmede materialer kan være utilladelige i kapsler beregnet til indtagelse til næringsformål eller til medicinske formål, de kan skade den fysiske styrke 10 af kapselvæggene på den ene eller anden måde, de kan frembringe porøsitet eller farvning af kapselvæggene, eller de kan have en eller anden uønsket virkning på det indkapslede materiale. I de hidtil kendte processer har afkølingstrinet været en faktor i væske-15 væske-fase separationen af en homogen opløsning af polymert materiale, men i hver af disse tidligere fremgangsmåder anvendtes også et fremmed faseseparationshjælpemiddel, som var nødvendigt for udførelsen og resultatet af disse kendte fremgangsmåder.

20 Fremgangsmåden kan, idet den stadig opretholder opløsningens binære fasetilstand, gøre brug af en kombination af to eller flere opløsningsmidler for det polymere materiale, og dette må skelnes fra de hidtil kendte fremgangsmåder, hvorved en anden væske, som er 25 blandbar med opløsningsmidlet for det polymere materiale, men ikke selv er et opløsningsmiddel for det polymere materiale, anvendes som hjælp ved faseseparationen. Selv om denne anden væske kan finde vej ind i den aflejrede opløsning af det polymere materiale, 30 sker dette kun ved indeslutning, idet den er opløst i opløsningsmediet for det polymere materiale. Enhver sådan indesluttet rest af hjælpevæske skader mekanisk den fuldstændige filmdannelse af det aflejrede polymere materiale og efterlader i nogle tilfælde de stive 35 kapselvægge gennemtrængelige for væsker. En blanding 5 1Λ2605 af opløsningsmidler betragtes i denne beskrivelse som et enkelt opløsningsmiddel for det polymere materiale, da hvert yder sin del til opløsningsfunktionen på det polymere materiale, foruden at de to opløsningsmidler 5 er gensidigt blandbare. Også en sådan blanding af to eller flere opløsningsmidler omfattes i denne beskrivelse af betegnelsen "opløsningsmiddel".

En yderligere fordel ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremfor hidtil kendte fremgangsmåder er, at den 10 let kan tilpasses en recirkuleringsproces, hvorved det samme opløsningsmateriale anvendes igen og igen, idet opløsningsmidlet genvindes ved dekantering, ved filtrering eller ved opsamling af dampene af opløsningsmidlet, hvis det er af en fordampelig type, som 15 - det sædvanligvis er tilfældet, medens opløsningsmidlet ved flere kendte fremgangsmåder blev forurenet af det faseseparationsinducerende fremmede materiale og ikke kunne genanvendes uden rensning.

Der er fundet visse kriterier, ifølge hvilke par af 20 opløsningsmidler og polymere materialer kan udvælges til anvendelse ved udførelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Formålet er at give et system bestående af en væskefase, som er rig på vægdannende polymert materiale og dispergerbar i en resterende mindre kon-25 centreret opløsning bestående af det samme opløsningsmiddel og det samme polymere materiale. Som vægmateriale udvælges et filmdannende polymert materiale, som er fast ved den temperatur, hvorved kapslerne skal anvendes. Det valgte polymere vægmateriale må 30 sammenstilles med et "dårligt" opløsningsmiddel for det, og tilsammen danner de den separerede polymerrige væskefase. Ved afkøling af systemet mister den polymerrige opløsningsfase progressivt opløsningsmid- 6 142605 del, indtil det polymere materiale hærdner. I det sædvanlige system er det polymere materiale og opløsningsmidlet fuldstændig opløselige med hinanden til dannelse af en klar opløsning ved under opløsningsmidlets 5 kogepunkt. I nogle systemer må de to faser etableres uden at der forekommer en fuldstændig opløsning ved opløsningsmidlets kogepunkt. I sådanne tilfælde etableres de to faser ved opvarmning til kogepunktet.

Prøvningen for egnede par af opløsningsmiddel og poly-10 mert materiale er visuelt at bestemme, at der dannes to faser ved opvarmning til en temperatur indenfor et område, der opadtil begrænses af kogepunktet, og at den polymerrige fase hærdner, når systemet afkøles til den temperatur, hvorved kapslerne er beregnet til at 15 anvendes. Et udvalgt par af materialer, som er i stand til at danne en fuldstændig opløsning, kan prøves ved at omrøre en klar opløsning af disse, mens den afkøles til den temperatur, hvorved det polymere materiale lige netop ikke opløses fuldstændigt i klar 20 tilstand. Hvis materialerne er egnede, dannes to- faseopløsningen ved nogle få graders fald i temperaturen. Den separerede fase kan, når den dannes, brydes til dråber og dispergeres i det resterende medium ved omrøring, hvilket resulterer i uklarhed af systemet, 25 når det betragtes i gennemfaldende lys. Ih mikroskopisk undersøgelse af de dispergerede partikler, som forårsager uklarheden, vil vise om de er i flydende tilstand. Den samme "uklarhedsprøve" kan anvendes på systemer dannet ved opvarmning. Opløsningsmidlets 30 "dårlige" opløsningsevne er en faktor til sikring af den separerede fases flydende tilstand. Af to iøvrigt egnede opløsninger med opløsningsmidlet og det polymere materiale i samme koncentration, men indeholdende forskelligt polymert materiale, er den opløsning, som 35 har den laveste viskositet, den bedst egnede til brug ved udførelse af fremgangsmåden, da det viser, at poly- 142605 7 merenhederne ikke er fuldstændig løsnet, og at opløsningsmidlet er et "dårligt" opløsningsmiddel for det.

Af to prøver af et polymert materiale, som har forskellig molekylvægtfordeling og viser forskellig viskosi-5 tet i opløsning i det samme opløsningsmiddel ved den samme koncentration og temperatur, må det par vælges, som udviser den laveste viskositet, da det er sammensat af arter, som er mindre opløselige end arterne i det mest viskøse par. Efterhånden som denne elimine-10 ring skrider frem med forskellige materialepar, vil det blive klart, hvad for et der er det bedst egnede ' til brug ved udførelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Som et andet kriterium må, hvad angår molekylvægtfordelingen af det samme polymere materiale, 15 vælges de polymere, som har en bred molekylvægtfordeling frem for de, som har en snæver molekylvægtfordeling, idet en sådan bredde giver en tendens til dannelse af de to væskefaser med mindst vanskelighed med hensyn til kontrollen af temperaturen ved afkølingen 20 af en opløsning af den. Det dårlige opløsningsmiddel skal blive et "dårligere og dårligere" opløsningsmiddel for det polymere materiale, efterhånden som opløsningen afkøles. Opløsningen af polymert materiale i den dspergerede fase må foruden at danne et aflejret 25 lag på de dispergerede partikler af kernemateriale have den egenskab at opretholde en kontinuert film ved eliminering af opløsningsmidlet fra laget indtil et punkt, hvor aflejringen bliver fast nok til at modstå tyngdekraften og andre kræfter, som den udsættes for, 30 når den fjernes fra væsken. Det polymere materiale må være en god filmdanner, når det kommer frem af sin opløste tilstand, hvor den gensidige påvirkning mellem molekylerne af det polymere materiale og opløsningsmidlet er minimal, dvs. hvori det polymere materiales 35 molekyler ikke er fuldstændigt løsnede.

8 142605

Hvad angår udvælgelsen af kapselkernemateriale, må partiklerne af dette være af den ønskede ringe størrelse og form og må være i det væsentlige ublandbare med resten af systemet og forenelige dermed. Keme-5 materialet må også være befugteligt af systemets dis- pergerede separerede polymerrige opløsningsfase, men det er velkendt, at sådanne separerede polymerrige opløsninger har en høj befugtningsevne, og at de uegnede materialer i denne henseende er meget få.

10 Egnede til indkapsling som faste stoffer er f.eks. partikler af sådanne materialer som: acetylsalicylsyre natriumchlorid natriumsulfat 15 kaliumchlorid amphetaminsulfat gelatine mannitol dextro-methorphanhydrobromid 20 ammoniumdichromat acety1-para-aminopheno1 natriumhydrogencarbonat celluloseacetat-hydrogenphthalat polyvinylpyrrolidon 25 glycerylguiacolat carboxymethylcellulose magne siumhydr id.

Ligeledes velegnede til indkapsling som væsker er vand, vandige opløsninger og enhver polær væske, som er ubland-30 bar med, men forenelig med og dispergerbar i mediet.

I de følgende eksempler skal angives specifikke systemer med faktisk foretrukne mængder af materialer til 142605 9 anvendelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Eksempel 1 2 g ethylcellulose med et indhold af ethoxygrupper på 47,5-49,0 % og en viskositet på 22 centipoise (ved 5 25°C i en koncentration af 5 vægtprocent i et toluen/ ethanol-opløsningsmiddel i volumenforholdet 80:20) opløstes i 98 g kogende cyklohexan, indtil der var dannet en klar opløsning. 8 g rnagnesiumhydridpartikler på 20-40 μα hlev rørt ud i systemet, og systemet fik 10 under fortsat omrøring lov at afkøles til stuetemperatur, i hvilket tidsrum den polymerrige fase udskiltes og dannede vægge omkring partiklerne. Ved denne proces dannedes kapsler med god vægstruktur med en svag tendens til derefter at aggregeres til små syn-15 lige klumper, som hver indeholdt et større antal individuelle kapsler. Vægstrukturen af hver individuel kapsel var fuldstændig i sig selv og repræsenterede en struktur dannet ved fremadskridende aflejring af molekyler, hvorved aggregationen antages at være et slut-20 resultat af aflejringen af restprodukterne fra faseseparationen.

Eksempel 2

Dette eksempel svarer til eksempel 1 med undtagelse af, at der i stedet for 98 g anvendtes 147 g cyklohexan 25 i systemet. De kapsler, som dannedes ved afkøling af dette system fra cyklohexanets kogetemperatur havde bedre dannede vægge end kapslerne fra eksempel 1.

Dette viser, at forholdet mellem polymert materiale og opløsningsmiddel kan have nogen indflydelse på vægaf-30 lejringen og må tages i betragtning, når der anvendes forskellige relative mængder af det samme opløsningsmiddel og polymere materiale. Empirisk prøvning er her 10 142605 bestemmende for de bedste mængder til opnåelse af det ønskede resultat.

Eksempel 5 I dette eksempel, som er den foretrukne udførelses-5 form, fremstilledes en 3 vægtprocent opløsning af ethyliiydroxyethylcellulose med en viskositet på 125-250 centipoise, bestemt ved 25°C i en 5 vægtprocent opløsning i et toluen/ethanol-opløsningsmid-del i volumenforholdet 80:20, i en blanding af carbon-10 hydrid-opløsningsmidler bestående af lige vægtdele af et petroleumsdestillat med en massefylde på 0,7852 ved 16°C og sammensat af 7% aromatiske carbonhydrider, 42% naphthener og 51% alkaner og et petroleumsdestillat med en massefylde på 0,761 ved 16°C og he-15 stående af 100% alkaner. 2 vægtdele finmalet ammo-niumdichromat sattes til systemet for hver vægtdel polymert materiale. Systemet blev omrørt og opvarmet, indtil der netop blev opnået fuldstændig opløsning af det polymere materiale angivet ved klarhed af den om-20 rørte blanding af opløsningsmiddel og polymert materiale i fraværelse af ammoniumdichromat. Under fortsat omrøring fik systemets temperatur lov til langsomt at falde til stuetemperatur, hvilket resulterede i dannelsen af hårde kapselvægge omkring ammoniumdichro-25 matpartikleme. Vægtykkelsen var proportional med den anvendte mængde polymert materiale sammenlignet med overfladearealet af de partikler, som modtog aflejringen, hvilket areal er en funktion af partikelstørrelsen og antallet af partikler.

30 Eksempel 4 I dette eksempel anvendtes det samme polymere materiale i samme mængde i forhold til opløsningsmidlet som i 11 142605 eksempel 3, men opløsningsmidlet var en blanding af 37,5 vægtprocent af et petroleumsdestillat med en massefylde på 0,761 ved 16°C og bestående af 100$ alkaner og 62,5 vægtprocent hexan. Kernematerialet 5 var findelt acetylsalicylsyre i en mængde af 7 vægt dele for hver vægtdel ethylhydroxyethylcellulose.

Opvarmningen og afkølingen udførtes som i eksempel 3.

Eksempel 5 I dette eksempel dispergeredes 7 vægtprocent vand i 10 en 3$ opløsning af polychlortrifluorethylen i methyl-isobutylketon ved 80°C til en dråbestørrelse, som vil give kapsler på ca. 100 /nu i diameter. Dispersionen blev afkølet til stuetemperatur, hvilket resulterede i indkapsling af de individuelle vanddråber. Disse 15 kapsler havde tendens til at aggregere til samlinger af en størrelse på 500-2000 jum.

Eksempel 6 10 g ethylcellulose med et indhold af ethoxygrupper på 47,5-49 % blev opløst i en blanding af 200 g cyklo-20 hexan og 100 g hexan. Til denne opløsning sattes 60 g N-acetyl-p-aminophenol pulveriseret til at passere en sigte med åbninger på 250 μη. Systemet blev opvarmet til 66°C, som er nær ved kogepunktet for opløsningsmiddelblandingen, og fik derpå lov at 25 afkøle til stuetemperatur under konstant omrøring.

De opnåede kapsler blev isoleret ved filtrering og lufttørring for at lade opløsningsmidlet forsvinde fuldstændigt.

Prøvningen af egnede par af opløsningsmidler og poly-30 mere materialer ifølge de i det foregående givne retningslinier er ligetil for fagfolk, og ved praktisering 12 142605 af fremgangsmåden ifølge opfindelsen er fundet et antal materialepar, som er forskellige fra de, der er angivet i eksemplerne, men opfører sig på en lignende måde med forklarlige passende forskelle i egen-5 skaber af vægmaterialet fra et kemisk og fysisk synspunkt, og blandt disse par er følgende:

Nitrocellulose indeholdende 11,8-12,2 vægtprocent nitrogen og med en viskositet på 25-30 centipoise, bestemt ved 25°C i en 5 vægtprocents opløsning i 10 en blanding af 80 volumendele toluen og 20 volumendele ethanol, opløst i dipropylketon-polystyren; og en vinylchlorid/maleinsyreester-copolymer med en relativ massefylde i forhold til vand på 1,31 og en viskositetsbrøk på.1,45, bestemt ved 25°C i en 1 vægtprocent opløs-15 ning i cyklohexan, opløst i tetrahydronaphthalen.

I de foregående eksempler er vist ikke blot indkapsling af faste materialer, men også indkapsling af en polær væske (vand), som er repræsentativ for vandige opløsninger og vandlignende materialer, dvs. væsker, 20 som er ublandbare med systemets organiske væskemedium.

Vand i sig selv i der indkapslede tilstand er vanskeligt at tilbageholde i lange perioder i atmosfæren, og når vand eller vandige væsker indeholdende vand indkapsles, må kapslerne bevares i mediet indtil 25 lige før brugen.