NO124518B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til behandling av meget små kapsler

som har vegger av hydrofobt polymermateriale.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til behandling av meget små kapsler en masse med voksmateriale mens kapslenes vegger svelles ved hjelp av oppsuget oppløsningsmiddel. Oppfinnelsen angår mer spesielt behandling av kapselveggene bestående av hydrofobt polymermateriale ved hjelp av (a) regulering av hastigheten med hvilken kapselinnholdet frigjøres ved en væske-utvaskende virkning gjennom kapselveggen5 (b) bevaring av stabiliteten til et vannfølsomt kapselinnhold under lagringsforhold med høy relativ fuktighet, og (c) regulering av kapselinnholdets frigjøringshastighet gjennom veggene i omgivende væske-media med forhøyede temperaturer.

Ved fremstilling av meget små kapsler som inneholder vann- følsomme materialer er bruken av vegger av hydrofobt polymermateriale, slik som etylcellulose, velkjent. Ved innkapslingsmetoder av denne typen oppløses de hydrofobe filmdannende materialer i et organisk opp-løsningsmiddel hvori det tilsiktede kapselinnholdet er dispergert som partikler, og et andre polymermateriale tilsettes og dette bevirker faseseparering. Ved en fremstillingstemperatur på mindre enn 80°C ut-skiller det hydrofobe filmdannende materiale seg som små kuler rike på flytende polymer fra fremstillingsmediet og avsetter seg på og danner embryoniske sømløse flytende vegger rundt hver enkelt partikkel som en kapselkjerne-enhet. Dette etterlater de oppløsningsmiddelfattige vegg-ende og innholdet i en oppløsningsmiddelrik likevektsvæske. På grunn av at fasesepareringen av polymermaterialer fra væskesystemet er en likevektsprosess, kan en del av polymermaterialet som bevirker faseseparering finnes i både den oppløsningsmiddelrike fasen og den opp-løsningsmiddelf attige fasen i innkapslingssystemet.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt en fremgangsmåte til behandling av meget små kapsler som har vegger av hydrofobt polymermateriale, f.eks. etylcellulose, for å gjøre disse kapsler mer motstandsdyktige mot diffusjon eller ekstraksjon■av deres væskeinnhold, kjennetegnet ved at det dannes en dispersjon av kapslene i en oppløsning av en voks, fortrinnsvis parafinvoks, i et oppløsningsmiddel, f.eks. cykloheksan, som sveller, men ikke oppløser kapselveggene slik at voksoppløsningen trenger inn i de svellede kapselvegger, og ved at kapslene deretter fjernes fra oppløsningen og tørkes for oppløsnings-middel, hvorved voksen trenger inn i og fastholdes av polymermaterialet som utgjør kapselveggene.

I en utførelse av oppfinnelsen blir det, når først kapslene er dannet med de oppløsningsmiddelsvellede veggene og når systemet har nådd likevekt, innført en oppløsning av et voksaktig materiale i det samme oppløsningsmiddel som ble benyttet i systemet eller i et annet oppløsningsmiddel som er blandbart med dette. Ved tilveiebringelsen av en ny likevektstilstand fordeles voksmaterialet ved diffusjon inn i oppløsningsmidlet i veggmaterialet i overensstemmelse med den konsen-trasjonsgradient som råder i grenseflaten mellom den utvendige fase og kapselveggfasen. Når oppløsningsmidlet fjernes fra kapselveggene ved tørking etterlates voksen som en rest i veggene. Kapselveggene inn-settes med voksen, som utgjør et tetningsmateriale, ved krymping for-årsaket av fordamping av oppløsningsmiddel.

I en annen utførelse av oppfinnelsen gjenvinnes de ubehandlede kapsler fra fremstillingssystemet i tørket form og redispergeres deretter i en oppløsning av et veggsvellende oppløsningsmiddel og en voks for å tilveiebringe den samme voks-inntrengning i veggen ved ab-sorbsjon til et punkt hvor det i alt vesentlig oppnåes likevekt. Kapslene blir deretter tørket som i den første utførelse av oppfinnelsen. Tørkingen kan foretas på en hvilken som helst metode for fjerning av oppløsningsmiddel.

Opprettelsen av likevektstilstanden hvori voksmaterialet bringes inn i veggene, kan ta flere minutter ettersom diffusjonshastig-heten gjennom veggmaterialet er langsom.

Voksmaterialer som kan benyttes ved utførelsen av foreliggende oppfinnelse omfatter naturlige og syntetiske vokser som er opp-løselige i oppløsningsmidler som ellers er egnet for slik kapselvegg-behandling. Berettigelsen for et oppløsningsmiddel avgjøres ut fra dets evne til å svelle, men ikke oppløse kapselveggene ved prosesstempera-turen. I denne forbindelse er et egnet oppløsningsmiddel ett som ikke er et oppløsningsmiddel for veggmaterialet. Vokser som er blitt brukt ved utførelsen av oppfinnelsen omfatter parafinvoks, bivoks, glycerol-tristearat, mikrokrystallinsk voks, polyetylen-polyvinylacetat sampolymerisat, og kombinasjoner av disse.

Selv om det i den foretrukne utførelse av oppfinnelsen benyttes kapselveggmaterialet som i alt vesentlig er etylcellulose, kan andre materialer som danner en polymer film slik som polyvinylpyrrolidon, polyvinylpyrrolidon-vinylacetat sampolymerisater, eller vinyl-klorid-vinylacetat sampolymerisater, benyttes. Slike kapsler kan behandles ifølge oppfinnelsen forutsatt at de er i en oppløsningsmiddel-svellet tilstand i et egnet oppløsningsmiddel, som ikke nødvendigvis er det oppløsningsmiddel i hvilke kapslene ble fremstilt.

Innholdet i kapslene som skal behandles ved hjelp av fremgangsmåten er i alminnelighet uvesentlig, fordi behandlingen bare virker på kapselveggene med mindre innholdet skulle være oppløselig i opp-løsningsmidlet som anvendes ved behandlingen eller reaktivt med dette. Noen av de materialer som utgjør kjernematerialene i de behandlede kapsler er aspirin, N-acetyl-p-aminofenol, fenylefrinhydroklorid, amfet-aminsulfat, klorfeniraminmaleat, meprobamat, spiramycin., oksytetracyklin-hydroklorid, kaliumpenicillin G, natriumfluorecin, natriumbikarbonat, kaliumklorid og ammoniumdikromat.

I det følgende er det gitt eksempler som illustrerer foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 1

Ved innkapsling av N-acetyl-p-aminofenol ble følgende materialer plasert i en kappeforsynt beholder utstyrt med et rørverk:

5000 g cykloheksan

100 g polyetylen, som spesifisert senere

100 g etylcellulose, som spesifisert senere 500 g N-acetyl-p-aminofenol (med en partikkelstørrelse på

2 50 mikron)

Det benyttede polyetylen hadde lav viskositet og en molekylvekt på omtrent 7000 og et ring og kule-mykningspunkt på fra ca. 100° til 101°C bestemt ifølge ASTM D-36-26. Etylcellulosen hadde et etoksylinnhold på fra 48.0 til 49.5 vektprosent og en viskositet ved 25°C på fra 90 til 105 centipoise målt ved hjelp av et Ubbelohde visko-simeter i en 5 vektprosent oppløsning av etylcellulosen i en oppløs-ningsmiddelblanding bestående av 80 deler toluen og 20 deler etanol.

Det ble startet en omrøring som var tilstrekkelig til å holde N-acetyl-p-aminofenolpartiklene i suspensjon og innholdet i beholderen ble oppvarmet. Når en temperatur på 80°C var oppnådd ble varmekilden fjernet og det rørte system fikk anledning til å avkjøles til 35°C. Røringen ble så stoppet og etter at de nå innkapslede kjerne-partikler fikk anledning til å. utfelles som en kapselmasse, ble cyklo-heksanen som var brukt som oppløsningsmiddel ved fremstillingen, dekantert. Kapslene ble vasket ved tilsetning av 2500 g ren cykloheksan til beholderen med kapsler og systemet ble omrørt i omtrent 15 minutter eller litt mer. Kapslene fikk igjen anledning til å utfelles og cyklo-heksanen ble dekantert. Kapslene ble vasket ytterligere to ganger på samme måte. Etter at vaskingen var ferdig ble den resterende kapsel-oppslemming filtrert til en kake og tørket ved inndampning av oppløs-ningsmidlet slik at det dannet seg partikkelformede kapsler.

100 g av de således tildannede tørkede kapsler ble dispergert i 500 g av en 20 vektprosent cykloheksanoppløsning av parafinvoks, som er en renset blanding av faste petroleumhydrokarboner med et smelte-punkt i området fra 43° til 66°C, avhengig av den benyttede vokskvali-tet. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ca. 1/2 time hvoretter de behandlede kapsler ble separert fra det voksholdige oppløsnings-middelsystem ved filtrering og ble tørket ved hjelp av sirkulerende luft som ble holdt ved 25°C. Prøver av de behandlede (a) og de ubehand-

lede (b) N-acetyl-p-aminofenolholdige kapsler ble ved et forsøk vurdert med hensyn til å bli frigjort ved en utvaskende virkning fremkalt gjennom kapselveggen ved 37°C i et vandig system som var bufferbehandlet til en pH på 1.2 (simulert gasstrisk omgivelse). Følgende tabell viser resultater fra denne prøven uttrykt som prosent av totalt kjernemateriale frigjort ved spesifiserte tider under forsøket.

Det fremgår tydelig at de behandlede kapslene frigjorde N-acety1-p-aminofenolen mye langsommere enn de ubehandlede kapslene i det samme simulerte gasstriske miljø, og dette var også ønsket.

Det foregående er et eksempel på oppfinnelsen utført etter fjerning av kapslene fra fremstillingsmediet.

Eksempel 2

I dette eksempel ble kapsler inneholdende N-acetyl-p-aminofenol fremstilt og behandlet som i eksempel 1 med unntagelse av at en del av kapslene ble voksbehandlet under den tredje cykloheksan-vaskingen istedenfor vasket, tørket og deretter redispergert for voksbehandling. Vokskonsentrasjonen i oppløsningsmidlet ved den tredje vaskingen var

20 vektprosent. I dette tilfelle utgjorde voksbehandlingen ett trinn i fremgangsmåten til fremstilling av kapslene for gjenvinning fra fremstillings væsken . Første prøve etter 1 time viste at 12.6 % av det totale N-acetyl-p-aminofenol ble frigjort fra de behandlede kapslene og 43.0 % av det totale N-acetyl-p-aminofenol ble frigjort fra de ubehandlede kapslene i en vandig bufferbehandlet oppløsning med en pH på 1.2 ved 37°C

Eksempel 3

I dette eksempel ble det laget kapsler på samme måte som i eksempel 1 med.unntagelse av at 900 g acetylsalicylsyre med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn 840 mikron ble benyttet istedenfor N-acetyl-p-aminofenol. Som et eksempel på evnen til å vari-ere kapsel-frigjøringsegenskapene ved bruk av forskjellige vokser, ble det foretatt to behandlinger på separate tørkede kapselprøver fra denne innkapslingsmassen. Den første behandlingen, prøve (c), benyttet para- finvoksen i eksempel 1 og den andre behandlingen, prøve (d), benyttet en vokskombinasjon av 80 vektprosent parafin og 20 vektprosent polyetylen-polyvinylacetat sampolymerisat som hadde et innhold på fra 27 til 29 vektprosent av vinylacetat og en gjennomsnittlig molekylvekt på 240 000. I hver av behandlingene (c) og (d), ble det benyttet samme teknikk som i eksempel 1 med unntagelse av den benyttede vokstype. Som en test på frigjøringsegenskapene, ble prøver av (c) parafinvoks-behandlede kapsler,(d) voksblanding-behandlede kapsler og (e) ubehandledekapsler vurdert separat i identiske vandige systemer som var buffer-behandlet til en pH-verdi"på 7.4 og holdt ved 37°C for å simulere et tarm-miljø. Følgende tabell viser resultater på denne testen uttrykt som prosent materiale av det totale kapselinnhold som ble frigjort etter spesifiserte tider under testen.

Det fremgår tydelig fra de ovenfor angitte data at frigjør-ingsegenskapene kan varieres avhengig av den type voks eller blanding av vokser som brukes i behandlingen av kapslene, idet de ubehandlede kapsler har en hurtig frigjøringshastighet.

Eksempel 4

Fenylefrinhydroklorid som kjernemateriale ble innkapslet

ved hjelp av samme teknikk som i eksempel 1. For fremstilling av dettilsiktede kjernemateriale for innkapsling, ble dette materiale blandet godt med en mengde på 10 vektprosent vandig gummi-arabikum hvilket var tilstrekkelig til å gi en deigaktig konsistens. Denne massen ble deretter ført gjennom en våt-granulator for å granulere den, massen ble deretter tørket og produktet siktet. 200 g av det granulerte materiale med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 590 til 840 mikron ble benyttet istedenfor N-acetyl-p-aminofenol som ble brukt ved innkapslingen i eksempel 1. Etter innkapsling ble en del (f) av de tørkede kapslerbehandlet med parafinvoks og en andre del (g) ble behandlet med glyce-roltristearat i overensstemmelse med foreliggende fremgangsmåte. Disse to slag av behandlede kapsler (f) og (g), ble testet mot ikke-behandlede

kapsler (h) i en vandig oppløsning som var bufferbehandlet til en pH-verdi på 1.2 og holdt ved 37°C. Følgende tabell viser resultater fra testen uttrykt som prosent av totalt kjernemateriale frigjort etter én spesifisert' tid i løpet av testen.

Eksempel 5

Amfetaminfosfat ble granulert på samme måte som i foregående eksempel og 600 g av granulatene med en gjennomsnittlig partikkelstørr-else på fra 420 til 840 mikron ble benyttet istedenfor N-acetyl-p-aminofenol som ble brukt for innkapsling i eksempel 1. Etter innkapsling ble en del av kapslene behandlet som før med parafin. Frigjør-ingsegenskapene til de voksbehandlede (i) og ubehandlede (j) kapsler ble sammenlignet ved 37°c i et vandig system hvor bufferbehandlingen ga en pH.som varierte fra 1.2 (etter 1 time) til 7.4 (etter 6 timer) på slutten av forsøket, for å simulere et gastro-intestinalt miljø. Følgende tabell viser forsøksresultatene uttrykt som prosent av totalt kapselinnhold frigjort etter en spesifisert tid i løpet av forsøket:

Selv om det anbefales spesielle mengder og konsentrasjoner av materialer, skal det forståes at voksbehandlingen kan utføres på'mange forskjellige måter som dekkes av oppfinnelsen. Voks-oppløsnings-middelsystemet er i de fleste tilfeller optimalt ved ca.^i20 vektprosent voks, men det virker hensiktsmessig ved en hvilken som helst lavere vokskonsentrasjon, idet virkningen av behandlingen bare minskes til-svarende. Ved vokskonsentrasjoner over det optimale er det en tendens for at overskudd voks forblir uoppløst og det vil dekke kapselveggene i form av et voks-partikkelbelegg. Et slikt andre belegg bør brukes med forsiktighet ettersom det øker fremstillings- og behandlingsomkost-ninger og forandrer kapslenes frigjøringsegenskaper. "Bløtleggings"-tiden som er foreslått i .eksemplene representerer bare en praktisk driftstid. Behandlingen involverer tilveiebringelse av en likevekt for oppløsningsmiddeloppløsninger, som hindres i bevegelighet innenfor kapselveggmaterialet. I noen tilfeller kan det i løpet av 5 minutter eller mindre oppnåes likevekt og i andre tilfeller kan det være snakk om timer, igjen avhengig av den type voks som brukes ved behandlingen og dens konsentrasjon, og på forholdene i veggmaterialet. Temperaturen til behandlingsoppløsningene i disse eksempler var ca. 20° til 25°C, med mindre annet var angitt, men behandlingen kan utføres ved en hvilken som helst temperatur innen et område hvis laveste temperatur er den ved hvilken behandlingsvoksen akkurat forblir i oppløsning, og hvis høyeste temperatur er den ved hvilken oppløsningsmidlet eller miljøet begynner å ødelegge kapselveggmaterialet.

Det skal bemerkes at det er flere ting som må reguleres ved utførelsen av oppfinnelsen, men ingen av disse reguleringer behøver å spesifiseres nøye for de kan alle lett bestemmes empirisk av fagmannen. Generelt bringes voksen inn i veggmaterialet hvor det forblir innestengt på grunn av polymermaterialet i veggen ved tørking.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte til behandling av meget små kapsler som har vegger av.hydrofobt polymermateriale,"f.eks. etylcellulose, for å gjøre disse kapsler mer motstandsdyktige mot diffusjon eller ekstraksjon av deres væskeinnhold, karakterisert ved at det dannes en dispersjon av kapslene i en oppløsning av en voks, fortrinnsvis parafin voks, i et oppløsningsmiddel, f.eks. cykloheksan, som sveller, men ikke oppløser kapselveggene slik at voksoppløsningen trenger inn i de svellede kapselvegger, og ved at kapslene deretter fjernes fra oppløs-ningen og tørkes for oppløsningsmiddel, hvorved voksen trenger inn i og fastholdes av polymermaterialet som utgjør kapselveggene.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at dispersjonen tilveiebringes ved at det til en oppslemming av kapsler i en første væske hvori kapselveggene befinner seg i svellet tilstand, tilsettes en oppløsning av voksen i den samme væske som nevnte første væske eller i en annen væske som er blandbar med denne.