NO126321B

NO126321B -

Info

Publication number: NO126321B
Application number: NO01431/70A
Authority: NO
Inventors: Clemens Rufer; Eberhard Schroeder; Hans-Joachim Kessler
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1969-04-17
Filing date: 1970-04-16
Publication date: 1973-01-22
Also published as: FR2042338B1; CS178401B2; CH529163A; GB1312054A; FI52862B; CA919671A; FI52862C; JPS5030074B1; SE364961B; FR2042338A1; DE1920150A1; DK123242B; AT295518B; NL7005633A; ES378236A1; US3752809A; DE1920150C2; BE749101A

Description

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 3_(5-nitro-2-imidazolyl-methylenamino)-2-oxazolidinoner.

Virksomheten av nitroimidazoler mot trichomonader er kjent

siden oppfinnelsen av antibioticumet azamycin (2-nitroimidazol,

S. Nakamura og H. Umezawa, J. Antibiotics (Tokyo), 9 A. 66 (1955)).

Denne og andre 2-nit æ-imidazoler viser seg imidlertid in vit ro ikke

å være bedre enn "Metronidazol" (se nedenfor) (G. C. Lancini,

E. Lazzari, R. Pallanea, Il Farmaco Ed Sc. 21, 278 (1966)) og

<CD>50- og <LD>5Q-verdiene ligger betraktelig ugunstigere (E. Grunberg,

E. Titsworth, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1965, 1966.

478). Først blant 5-nitro-imidazolene fremgikk der som det beste av et stort antall syntetiske forbindelser (C. Cosar, Arzneimittel-

forschung 16, 23 (1966)) handelspreparatet "Metronidazol" (5-nitro-2-methyl-l-(2-hydroxyethyl)-imidazol, se også fransk patentskrift 1.212.028), med en minimal hemningskonsentrasjon på 2,5. y/ml overfor

Trichomonas vaginalis.

Det har nu vist seg at kondensasjonsproduktene av 1-substi-tuerte 5-nitro-2-imidazolylaldehyder med 3-aniino-oxazolidinoner har en sterkere aktivitet mot Trichomonas vaginalis enn "Metronidazol".

Foreliggende oppfinnelse angår fremstillingen av nye 3-(5-nitro-2-imidazolyl-methylenamino)-2-oxazolidinoner av den generelle formel:

hvor X er lavere alkyl med 1-5 carbonatomer som eventuelt kan være substituert i 2-stillingen med hydroxy, acyloxy med 1-5 carbonatomer eller benzyloxy, og R er S-A eller SC^-A, hvor A er alkyl eller alkenyl med 1-10 carbonatomer, eller R er -NR-^, hvor R1 og R2, som er like eller forskjellige, er lavere alkyl eller alkenyl med 1-5 carbonatomer eller en fenyl- eller benzylgruppe, eller sammen med det nitrogenatom til hvilket de er bundet, kan de danne en eventuelt med en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer substituert ring som kan inneholde et ytterligere nitrogen-, oxygen-eller svovelatom, såvel som fysiologisk godtagbare salter av disse forbindelser.

De nye forbindelser fremstilles ved at man kondenserer et 5-nitro-2-imidazolyl-aldehyd med et 3-amino-oxazolidinon og derpå eventuelt oxyderer et svovelatom, forestrer en hydroxygruppe, for-såper en estergruppe, og eventuelt overforer de således erholdte forbindelser til et fysiologisk godtagbart salt.

Kondensasjonen av 5-nitro-2-imidazolyl-aldehyder med 3-amino-oxazolidinoner kan eksempelvis utføres i vann eller lavere alkoholer ved værelsetemperatur eller forhøyet temperatur. I nærvær av syrer forløper reaksjonen hurtig og med høyere utbytte, i hvilket tilfelle man får de tilsvarende salter.

Oxydasjonen av et svovelatom kan skje på i og for seg kjent vis, f.eks. med kaliumpermanganat eller hydrogenperoxyd. Også en eventuell forsåpning eller forestring eller overføring til fysiologisk godtagbare salter kan skje på i og for seg kjent vis. Som syrer for denne saltdannelse kommer f.eks. i betraktning saltsyre, svovelsyre, eddiksyre, melkesyre, ravsyre eller vinsyre.

De nye forbindelser oppviser gode antimikrobielle virkninger spesielt mot Trichomonas vaginalis. Tabellen viser den overlegne virkning av de nye forbindelser mot Trichomonas vaginalis i sammen-ligning med "Metronidazol". Toksisiteten av de nye forbindelser er lav. De kan med godt resultat anvendes ved behandling av Trichomonas vaginalis-infeksjoner. y

De nye forbindelser kan administreres i de farmasøytisk vanlige applikasjonsformer som piller, dragéer, kapsler, safter, oppløs-ninger, vaginaltabletter osv. De nye forbindelser skal anvendes i mengder mellom ca. 0,1 og 2,0 g pr. pasient og dag.

Forsok

Verdiene ble bestemt på grupper hver på 20 mus. Dyrene ble forst infisert med Trichomonas vaginalis (2 x 10^ kim) subcutant i en hudlomme. Umiddelbart efter infeksjonen og på de folgende fire dager ble der daglig en gang administrert forskjellige doser av forbindelser suspendert i 0,5#-ig vandig carboxymethylcellulose. På den 10..dag ble dyrene avlivet og den infiserte hudlomme ble undersokt på Trichomonader. I den folgende tabell er angitt ED^q-dosen, ved hvilken 50% av de infiserte dyr var Trichomonade-fri.

Disse forsok viser at fremgangsmåteforbindelsene er meget mere aktive enn de kjente forbindelser.

Eksempel 1

310 mg 5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl-aldehyd og 37<*>+ mg 3-amino-5-diethylaminomethyl-2-oxazolidinon ble kokt i *+ ml ethanol med k ml 12,5 N methanolisk saltsyre. Efter avkjoling ble der tilsatt litt isopropylalkohol og ether. Avsugning og omkrystallisasjon fra isopropylalkohol-methanol ga 310 mg 3-(5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl-methylenamino)-5-diethylaminomethyl-2-oxazolidinon som hydroklorid med smeltepunkt 233 - 23<l>f°C.

Eksempel 2

2,5 g 5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl-aldehyd og 3 g 3-amino-5-piperidinomethyl~2~oxazolidinon ble kokt i 320 ml alkohol med 1,5 ml 12,5 N methanolisk saltsyre. Avkjøling og avsugning ga 4 9 3~(5-nit ro-l-methyl-2-imidazolyl-methylenamino)-5-piperidinomethyl-2-oxazolidinon som hydroklorid med smeltepunkt 227 - 229°C

Den frie base fikk man ved å ta opp 1 g av hydrokloridet i

3 ml vann, tilsette 4 N natronlut inntil pH 10 ble nådd, og avsuge. Utbytte: 600 mg med smeltepunkt 171 - 173°C.

Eksempel 3

4l4 mg 5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl-aldehyd og 532 mg 3-amino-5-piperidinomethyl-2-oxazolidinon ble hensatt i 5 ml ethanol 1 5 timer ved væreIsetemperatur. Avsugning og omkrystallisasjon fra ethanol ga 60 mg 3-(5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl-methylenamino)-5-piperidinomethyl-2-oxazolidinon med smeltepunkt 171 - 173°C.

Hydrokloridet fikk man ved å ta opp denne forbindelse i aceton, tilsette methanolisk saltsyre og felle med ether. Utbytte: 30 mg fra 28 mg fri base. Smeltepunkt 227 - 229°C.

Eksempel 4

310 mg 5-nitro-1-methyl-2-imidazolyl-aldehyd og 402 mg 3-amino-5-morf'olinomet hyl-2-oxazolidinon i 6 ml ethanol ble kokt. med 2 ml 11,8 N methanolisk saltsyre i 4 timer. Avkjøling og avsugning ga 553 mg 3--( 5-n.itro-l-methyl-2-imidazolyl-methylenam.ino ) -5-mor-folinomethyl-2-oxazolidinon som hydroklorid med smeltepunkt 214 - 215°C

Eksempel 5

310 mg 5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl-aldehyd og 430 mg 3-amino-5-(4-methyl-piperazino-methyl)-2-oxazolidinoh i 3 ml vann ble omrørt med 3 ml 1 N saltsyre. Efter en time ved værelsetemperatur ble oppløsningen brakt på pH 4 5 med 1 N kalilut, og de dannede krystaller ble avsuget og omkrystallisert fra methanol. Utbytte: 617 mg 3-(.5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl-methylenamino)-5-(4-methyl-piperazino-roethyl)-2-oxazolidinon som hydroklorid med smeltepunkt 245 - 246°C.

Eksempel 6

5>15 g 5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl-aldehyd og 5,4 9 3-amino-5-methylthiomethyl~2-oxazolidinon i 13 ml methanol ble kokt i 2 timer

med 13 ml 12,5 N methanolisk saltsyre. Avkjøling og avsugning ga 3,0 g 3-(5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl-methylenamino)-5-methylthio-methyl-2-oxazolidinon med smeltepunkt 173 - 174°C.

Eksempel 7

3,0 g 5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl-aldehyd og 3*4 g 3-amino-5-ethylthiomethyl.-2-oxazolidinon ble behandlet som i eksempel 6. Efter avkjøling og tilsetning av vann til oppløsningen fikk man

1,6 g 3-(5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl-methylenamino)-5-ethylthio-methyl-2-oxazolidinon med smeltepunkt 80 - 8l°C. Efter omkrystallisasjon fra methanol steg smeltepunktet til 129 - 131°C.

Eksempel 8

1,06 g 5-nitro-1-methyl-2-iraidazolyl-aldehyd og 1,3 g 3-amino-5-isopropylthiomethyl-2-oxazolidinon ble behandlet som i eksempel 7. Utbytte: 950 mg 3-(5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl-methylenamino-5-isopropylthiomethyl)-2-oxazolidinon med smeltepunkt 148 - 150°C.

Eksempel 9

lf45 g 5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl-aldehyd og 2 g 3-amino-5-butylthiomethyl-oxazolidinon ble behandlet som i eksempel 7. Flere gangers omkrystallisasjon fra methanol ga 46O mg 3-(5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl-methylenamino)-5-butylthiomethyl-2-oxazolidinon med smeltepunkt 111 - 113°C.

Eksempel IO

596 mg 3-(5-nit ro-l-methyl-2-imidazolyl-snethylenamino) -5-methylthio-2-oxazolidinon i 12 ml eddiksyre ble dråpevis tilsatt 2 ml 30%-ig hydrogenperoxyd slik at temperaturen forble under 30°C.

Efter 3 dager ved værelsetemperatur ble der inndampet til tørrhet i vakuum, residuet krystallisert fra vann og det avsugede bunnfall omkrystallisert fra aceton-vann. Utbytte: 168 mg 3-(5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl-methylenamino)-5-methylsulfonylmethyl-2-oxazolidinon med smeltepunkt 216 - 2l8°C.

Eksempel 11

18 g 3-dimethylamino-l,2-epoxypropan ble dryppet til 42 g 55°0 varmt hydrazinhydrat, hvorved temperaturen steg til 95°C. Efter ytterligere 15 minutter ved 100<0>C ble det inndampet til tørrhet og destillert. Man fikk således 17,3 9 l-hydrazino-3-dimethylamino-2-propanol med kokepunkt 91 - 95°C ved 0,05 mm Hg, Denne ble sammen med 16,9 g diethylcarbonat dryppet til en oppløsning av 480 mg natrium i 21 ml absolutt methanol. Blandingen ble så kokt i en time, derefter ble der langsomt avdestillert 29 ml oppløsningsmiddel ved normaltrykk. Residuet, 20 g 3-amino-5-dimethylaminomethyl-2-oxazolidinon, krystalliserte ved tørring i vakuum. 159 mg av denne forbindelse med 155 mg 5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl-aldehyd i 3 ml ethanol ble kokt med 0,096 ml 12,5 N saltsyre i 2 timer. Avkjøling og avsugning ga 63 mg 3-(5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl-methylamino)-5-dimethylaminomethy1-2-oxazolidinon-hydroklorid med smeltepunkt 25l°C. Rører man 159 mg 3-amino-5-dimethylaminomethyl-2-oxazolidinon med 155 mg aldehyd i 1,5 ml vann og 1,25 ml 1 N saltsyre i 3 timer ved værelsetemperatur og så gjør alkalisk med 1 N kalilut, får man 73 mg av den tilsvarende frie base med smeltepunkt 174°C.

Eksempel 12

11 g (78 mmol) 5-nitro-l-ethyl-imidazol ble oppvarmet med 11,7 g paraformaldehyd i 57 ml dimethylsulfoxyd i 48 timer ved 110°C i lukket rør. Efter avdestillasjon av de flyktige bestand-deler ved 1 mm Hg og 100°C badtemperatur ble residuet omkrystallisert to ganger fra benzen. Man fikk 5,1 g 5-nitro-l-ethy1-2-hydroxy-methyl-imidazol med smeltepunkt 101°C. 3,42 g av denne forbindelse i 113 ml benzen ble kokt med 15 g bly-(IV)-acetat i 8 timer. Av-kjøling, filtrering, nøytralvaskning og tørring av benzenoppløs-ningen ga efter inndampning i vakuum 2,37 9 5-nitrb-l-ethyl-2-imidazolylaldehyd som olje. 2,08 g av dette aldehyd i 36 ml ethanol ble kokt med 2,25 9 3-amino-5-diethylaminomethyl-2-oxazolidinon og 1,15 ml 12,5 N methanolisk saltsyre i 2 timer. Efter tilsetning av det dobbelte volum isopropanol ble der avkjølt og avsuget. Man fikk således 1,6 g 3-(5-nitro-l-ethyl-2-imidazolyl-methylenamino)-5-diethylaminomethyl-2-oxazolidinon-hydroklorid med smeltepunkt 176°C.

Eksempel 13

4,0 g 5-nitro-l-butyl-2-hydroxymethyl-imidazol ble behandlet med bly-(IV)-acetat og opparbeidet som i eksempel 12 beskrevet. Man fikk 3,03 g 5-nitro-l-butyl-2-imidazolyl-aldehyd som olje. 6lO mg av dette aldehyd i 10 ml ethanol ble kokt med 580 mg 3-amino-5-diethylaminomethyl-2-oxazolidinon og 0,3 ml 12,5 N methanolisk saltsyre i 2 timer. inndampning og preparativ skiktkromatografi med methanol-kloroform 1:1 ga 342 mg 3-(5-nitro-l-butyl-2-imidazolyl-methylenamino)-5-diethylaminomethyl-2-oxazolidinon som fri base med smeltepunkt 79°C.

Eksempel 14

2,84 9 5-nitro-l-(2-acetoxy-ethyl)-2-imidazolyl-aldehyd i

40 ml ethanol ble kokt med 2,34 g 3-amino-5-diethylaminomethyl-2-oxazolidinon og 1 ml 12,5 N methanolisk saltsyre i 2 timer. Av-kjøling og avsugning ga 3,3 g 3-[5-nitro-l-(2-acetoxyethyl)-2-imidazoly1-methylamino]-5-diethylaminomethyl-2-oxazolidinon-hydroklorid med smeltepunkt 203°C.

Eks empe1 15

2,7 g 3-[5-nitro-l-(2-acetoxy-ethyl)-2-imidazolyl-methylen-amino]-5-diethylaminomethyl-2-oxazolidinon-hydroklorid i 75 ml ethanol ble kokt med 0,15 ml 12,5 N methanolisk saltsyre i 3 timer. Avkjøling og avsugning ga 2,08 g 3-[5-nitro-l-(2-hydroxyethyl)-2-imidazoly1-methylenamino]-5-diethylaminomethyl-2-oxazolidinon-hydroklorid med smeltepunkt 175°C.

Eksempel 16

155 mg 5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl-aldehyd og 242 mg 3-amino-5-dibutylaminomethyl-2-oxazolidinon i 3 ml ethanol ble kokt med 0,096 ml 12,5 N methanolisk saltsyre i 4 timer. Avkjøling og avsugning ga 53 mg 3-(5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl-methylenamino)-5-dibutylaminomethyl-2-oxazolidinon, forbausende nok som den frie base med smeltepunkt 136°C

Eksempel 17

155 mg 5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl-aldehyd og 211 mg 3-amino-5-diallylaminomethyl-2-oxazolidinon ble omrørt i 1,5 ml vann og 1,5 ml 1 N saltsyre i 3 timer. Gjøres alkalisk med 1 N kalilut, får man som bunnfall 210 mg 3-(5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl-methylen-amino)-5-diallylaminomethyl-2-oxazolidinon med smeltepunkt 157°C.

Eks empe1 18

32,6 g 3-N-methyl-anilino-l,2-epoxypropan ble tildryppet til 46,6 g 55°C varmt hydrazinhydrat, hvorved temperaturen steg til 95°C. Efter ytterligere 15 minutter ved 100°C ble der inndampet i vakuum. 1,95 g av den således erholdte rå l-hydrazino-3-N-methyl-aniliho-2-propanol ble med 1,3 g diethylcarbonat dryppet til en oppløsning av 37 mg natrium i 1,6 ml methanol. Der ble langsomt oppvarmet ved 110°C badtemperatur, og i løpet av 1 time ble 2 ml oppløsningsmiddel avdestillert ved normaltrykk. 221 mg av den på denne måte erholdte rå 3-amino-5-N-methyl-anilino-methyl-2-oxazolidinon ble kokt med 155 mg 5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl-aldehyd i 3 ml ethanol og 0,096 ml 12,5 N methanolisk saltsyre i 2 timer. Avkjøling og avsugning ga 84 mg 3-(5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl-methylenamino)-5-N-methy1-anilino-methyl-2-oxazolidinon med smeltepunkt 233°C. 205 mg av den samme forbindelse fikk man som bunnfall ved omrøring av de samme mengder av utgangsmaterialer i 3 ml 0,5 N saltsyre efter 2,5 timer.

Eksempel 19

12.0 g 3-hexylmercapto-l,2-epoxypropan ble ved 90°C tildryppet til 17 g hydrazinhydrat, hvorved temperaturen steg til 110°C. Efter 2 timer ved 100°C ble der inndampet i vakuum. Derved fikk man 13,9 9 1- hydrazino-3-hexylmercapto-2-propanol som krystallinsk residuum med smeltepunkt 45 - 50°C. 5,0 g av denne forbindelse i 4 ml methanol med 2,8 g diethylcarbonat ble tilsatt til en oppløsning av 28 mg natrium i 1 ml methanol. I løpet av en time ble ved normaltempera-tur 6 ml oppløsningsmiddel avdestillert. Råutbyttet av 3-amin°-5-hexylmercaptomethyl-2-oxazolidinon utgjorde 5,3 g. 500 mg av denne forbindelse ble kokt i 1,2 ml methanol med 333 mg 5-nitro-l-methyl-2- imidazolyl-aldehyd i 1 time. Avkjøling, tilsetning av 20 ml vann og avsugning ga efter omkrystallisasjon fra methanol 121 mg 3-(5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl-methylenamino)-5-hexylmercapto-methyl-2-oxazolidinon med smeltepunkt 117°C.

Eksempel 20

Til 47 g epiklorhydrin og 1 ml vann ble ved 20°C tilsatt

50,5 g diisopropylamin. Efter 8 timer ved 50°C ble der avkjølt til 20 - 25°C, og 24 g natriumhydroxyd i 40 ml vann ble tildryppet ved denne temperatur. Efter 1 times omrøring ble lOO ml vann tilsatt, inntil det dannede natriumklorid var oppløst. Det øvre, organiske skikt ble fraskilt, og de vandige ble vasket tre ganger med ether.

De forenede organiske faser ble tørret over kaliumhydroxyd, filtrert, og oppløsningsmidlet ble f jernet, i vakuum. Destillasjon av residuet ved 13 mg Hg ga ved 70 - 8l°C: 15,1 9 1-diisopropylamino-2,3-epoxypropan.

15.1 g av denne forbindelse ble tildryppet til 100%-ig hydrazinhydrat forvarmet til 55°C. Derefter ble der oppvarmet langsomt til 100°C og omrørt i 30 minutter ved denne temperatur. Overskudd av hydrazinhydrat ble fjernet i vakuum. Man fikk 16,0 g rå l-diisopropylamino-3-hydrazino-2-propanol. l6tO g av denne forbindelse ble med 11,2 g diethylcarbonat tildryppet til en oppløs-ning av 310 mg natrium i 13,5 ml absolutt methanol. Derpå ble der

i løpet av 1 time oppvarmet til HO°C (badtemperatur), og i løpet av 1 - 2 timer ble oppløsningsmidlet avdestillert ved normaltrykk. Man fikk som res.idi.ium 18,4 g rått 3-amino-5-diisopropylamino-methyl-2-oxazolidi.non.

215 mg av denne forbindelse ble omrørt med 155 mg 5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl.-a.ldehyd i 1,5 ml vann og 1,25 ml 2 N saltsyre ved værelsetemperatur. Derpå ble der gjort alkalisk med 1 N kalilut og avsuget. Bunnfallet ble omkrystallisert fra methanol. Man fikk 175 mg 3-( 5-n i t ro-1 -methyl-2-imidazolyl-methylenami.no ) -5-diisopropylamino-m Lhy.l -2-oxazolidinon med smeltepunkt 205 - 206°C.

Eksempel 21

Epiklorhydri r< og di-n-propy1amin gir som beskrevet i eksempel 20, 1-di-n-propy.l amino-2 , 3-epoxypropan , imidlertid forløper reaksjonen spontant og må holdes ved 40 - 45° C ved avkjøling. Utbytte er 17%, kokepunkt ved 13 mm Hg 70 - 77°C. Med hydrazinhydrat dannes som i eksempel 20 beskrevet, l-di-n-propylamino-3-hydrazino-2- propanyl (rå) i 92% utbytte, hvorav der med diethylcarbonat dannes 3- amino-5-di-n--propylaminomethyl-2-oxazolidinon (rå) i 92% utbytte, og derav med 5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl-aldehyd 3-(5-nitro-l-methy1-2-imidazolyl-methylenamino)-5-di-n-propylaminomethyl-2-oxazolidinon med smeltepunkt 169 - 170°C (fra methanol-isopropanol) i 55% utbytte.

Eksempel 22

Epiklorhydrin og diisoamylamin gir som i eksempel 20 beskrevet, 1-dii.soamy Lamino-2 , 3-epoxypropan . Utbytte: 38%, kokepunkt ved 12 mm Hg: 115 - H7°C.

Som beskrevet i eksempel 20, dannes derav med hydrazinhydrat (ved l60°C) l-di.I^oamylamino-3-hydrazino-2-propanol (rå) i 70% utbytte, hvorav der med diethylcarbonat dannes 3-amino-5-di-i-amyl-aminomethyl-2-oxr^oiidinon (rå) i 82% utbytte, og derav med 5-nitro-1-methyl-2 -imidazolyl-aldehyd, 3-(5-nitro-l-methyl-2-imida-zo ly 1-met hy len am:; nc ) -5-diisoamylaminomethyl-2-oxazolidinon med smeltepunkt 122 - '25°C i 20% utbytte, som utkrystalliserer av den saltsure oppløsning som fri base.

Eksempel 23

Epiklorhydi\og 4-methylpiperidin gir som i eksempel 21 beskrevet, 1 -(4-iuethy 1 piperidino) -2,3-epoxypropan. Utbytte: 50%, kokepunkt ved .1 3 hi, H^s 89 - 92°C.

Som beskrevet i eksempel 20, dannes herav med hydrazinhydrat 1- (4-methylpiperidino)-3-hydrazino-2-propanyl (rå) i 8o% utbytte,

og herav med diethylcarbonat 3-amino-5-(4-methylpiperidinomethyl)-2- oxazolidinon (omkrystallisert to ganger fra isopropanol) i 23% utbytte. 2,76 g av denne forbindelse og 2,0 g 5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl-aldehyd ble kokt i 36 ml absolutt ethanol med 1,16 ml 12,5 N methanolisk saltsyre i 2 timer. Efter avkjøling, avsugning og omkrystallisasjon fra methanol fikk man 3~(5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl-methylenamino)-5-(4-methylpiperidinomethyl)-2-oxazolidinon -hydroklorid i 63% utbytte og med smeltepunkt 229 - 230°C.

Eksempel 24

Som beskrevet i. eksempel 20, dannes av rå l-pyrrolidino-3-hydrazino-2-propanol og diethylcarbonat 3_amino-5-pyrrolidinomethyl-2-oxazolidinon (rå) i 70% utbytte. 185 mg av denne forbindelse og 155 mg 5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl-aldehyd ble kokt i 3 ml absolutt methanol med 0,1 ml 12,5 N methanolisk saltsyre i 2 timer. Efter avkjøling, tilsetning av isopropanol og omkrystallisasjon av det dannede bunnfall fra isopropanol, fikk man 3-(5-nitro-1-methy1-2-imidazoly1-methylenamino)-5-pyrroiidinomethyl-2-oxazolidinon-hydroklorid. Utbytte: 4l mg med smeltepunkt 220 - 222°C.

Eksempel 25

Som i eksempel 20 beskrevet, dannes av hexamethylenimin og hydrazinhydrat l-hexamethylenimino-3-hydrazino-2-propanol (rå) i 83% utbytte og herav med diethylcarbonat 3-amino-5-hexamethylen-iminomethyl-2-oxazolidinon (rå) i 100% utbytte.

2,56 g av denne forbindelse ble kokt med 1,86 g 5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl-aldehyd i 34 ml ethanol og 1,08 ml 12,5 N methanolisk saltsyre i 2 timer. Efter avkjøling, avsugning og om-kryst allisas jon fra methanol fikk man 610 mg 3-(5-nitro-l-methyl-2-imidazoly1-methylenamino)-5-hexamethyleniminomethyl-2-oxazolidinon som fri base med smeltepunkt 163 - l65°C. Hydrokloridets smeltepunkt: 235 - 238°C.

Eksempel 26

390 mg 3-[5-nitro-l-(2-hydroxyethyl)-2-imidazolyl-methylen-amino ]-5-diethylaminomethyl-2-oxazolidinon-hydroklorid i 4 ml pyri-din ble tilsatt 1 ml dimethylformamid og 0,23 ml benzoylklorid. Efter 24 timer ved værelsetemperatur og l.time ved 50°C ble reak-sjonsblandingen helt i 60 ml isvann. Den dannede benzoesyre ble

frasuget, filtratet, vasket med eddiksyreesf.er cg gjort alkalisk med natronlut. Det dannede bunnfall ble frasuget og omkrystallisert fra ethanol. Man fikk således 40 mg 3-[5-nit ro -1 -(2-benzoyloxy-ethyl) -2-imidazolyl-methylenami no ']-5-diethy ] am monret hyl -2-oxazolidinon med smeltepunkt 168 - 170°C.

Eksempel 27

23 g epiklorhydrin og 4l 9 1-oct.ahthiol ble ved koket emp erat ur tilsatt 0,5 g zinkklorid. En kraftig eksoterm reaksjon begynte, Efter en times efteromrøring ved 120°C ble der destillert. Man fikk 32 g 1-klor~3-octant.hio-2-propanol med kokepunkt 126 - 136°C ved 0,2 mm Hg trykk. Brytningsindeks n^ 2 5 =• 1,4830. 27 g av denne forbindelse ble tilsatt 31 9 kaliumhydroxyd i 40 ml vann slik at temperaturen forble mellom 15 og 20°C. Efter to timer ved værelsetemperatur ble der ekstrahert med ether, etherfasen. ble tørret, filtrert og inndampet i vakuum. Destillasjon av residuet ga 8,6 g 1-oetanthio-2,3-epoxypropan med kokepunkt 78 - 8l°c ved 0,05 mm Hg trykk. Brytningsindeks n2 D 5 - 1,4706. Hele materialet ble ved 90 C dryppet til 10,5 9 98%-ig hydrazinhydrat. Efter ytterligere 2 timer med 100°C ble overskudd av hydra? i.f<hyi!.r.ti. f jernet i. vakuum. Man fikk 9,9 9 l-octanthio-3-hydrazino-2-propanol som krystallinsk-hygroskopisk residuum. Denne forbindelse ble behandlet med diethylcarbonat som i eksempel 20 beskrevet, og qa 3-amino-5-octyl-thiomethyl-2-oxazolidinon (rå) i 80% utbytte.

560 mg av denne forbindelse ble kokt med 333 rng 5-nitro-l-methyl-2-imidazolylaldehyd i 1,2 ml absolutt methanol og 0,2 ml 12,5 N methanolisk. saltsyre i 1 time. Efter avkjøling ble der tilsatt noe vann, avsuget og bunnfallet omkrystallisert; to ganger fra methanol-vann. Man fikk 152 mg 3~( 5-ni < r. <>-'\ -met hy 1 -2-imidazolyl - methylenamino) -5-octylthiomethyl -2-oxa/' > 1 '. med smeltepunkt 101 - 103°C.

Eksempel 28

11,8 g diethylcarbonat ble tilsatt til en oppløsning av 120 mg natrium i 4 ml absolutt methanol og 16,8 g 1-methylsulfonyl-3-hydrazino-2-propanol ble tilsatt til dette. Man oppvarmet langsomt til 110°C, hvorved oppløsningsmidlet ble avdesti 1lert. Residuet ble fortynnet med 30 ml ethanol og IO ml 12,5 N methanolisk saltsyre blé tilsatt likesom 15,5 g 5-nitro-1-methyl-2-imidazolyl-aldehyd. Efter 1 times kokning ble der avkjølt, og fortynnet med noe vann. Omkrystallisasjon av det avsugede bunnfall fra aceton/vann. ga 7 9

3 - ( 5-nit. ro-1-methy 1-2-imidazolyl-met hy lenami no) -5-methylsulfonyl-

methyl-2-oxazolidinon med smeltepunkt 216 - 2l8°C.

Eksempel 29

2 g 5-nitro-l-(2-benzoyloxyethyl) -im ida-/ro 1 ., 1,15 g paraform-

aldehyd og 7 ml dimethylsulfoxyd ble behandlet, i skyterør i 2/+

timer ved 110°C. Det efter avdrivning av oppløsningsmidlet erholdte residuum ble ekstrahert med benzen„ Fra benzenet utkrystalliserte 345 mg 5-nitro-2-hydroxymethyl-l-(2-benzoyloxyethyl)-imidazol med smeltepunkt 136 - 139°C. 264 mg av denne forbindelse ble i 5 ml benzen kokt med 656 mg bly(IV)-acetat i 8 timer. Efter avsugning,

tilsetning av vann til filtratet, nøytralvaskning og inndampning av den organiske fase fikk man 224 mg 5-nitro-1-(2-benzoyloxyethyl)-

2-imidazolyl-aldehyd med smeltepunkt 113 ~ l.l4°C. 145 mg av denne forbindelse ble kokt med 93 mg 3-ami.no-5-diet hy laminomethyl -2-

oxazolidinon i 4 ml alkohol med 0,05 ml 1. 2, 5 N methanolisk" saltsyre i 1 time. Efter avkjøling, avsugning, opptagelse av bunnfallet i methanol-vann og tilsetning av vandig natronlui. til oppløsningen,

fikk man 40 mg 3-[5-nitro-l-(2-benzoyloxyethyl)-2-imidazolyl-methylenamino]-5-diethylaminomethyl-2-oxazolidinon med smeltepunkt 168 - 170°C.

Claims

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 3-(5-nitro-2-imidazolylmethylenamino)-oxazolidinoner av den generelle formel:

hvor X er lavere alkyl med 1-5 carbonatomer som eventuelt er sub- stituert i 2-stillingen med hydroxy, acyloxy med 1-5 carbonatomer eller benzoyloxy, og R er S-A eller SOg-A, hvor A er alkyl eller alkenyl med 1-10 carbonatomer, eller R er -NR-^, hvor E- L og R2, som er like eller forskjellige, er lavere alkyl eller alkenyl med 1-5 carbonatomer eller en fenyl- eller benzylgruppe, eller sammen med det nitrogen til hvilket de er bundet, kan de danne en eventuelt med en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer substituert ring, som kan inneholde et ytterligere nitrogen-, oxygen- eller svovel-atom, såvel som de fysiologisk godtagbare salter derav, karakterisert ved at et 5-nitro-2-imidazolylaldehyd kondenseres med et 3-amino-oxazolidinon og at derpå eventuelt et svovelatom oxyderes, en hydroxygruppe forestres, en estergruppe for-såpes, og den således erholdte forbindelse til slutt eventuelt over-fores i et fysiologisk godtagbart salt.