NO124723B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO124723B NO124723B NO128170A NO128170A NO124723B NO 124723 B NO124723 B NO 124723B NO 128170 A NO128170 A NO 128170A NO 128170 A NO128170 A NO 128170A NO 124723 B NO124723 B NO 124723B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- hydrogen
- ethanol
- groups
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 59
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- -1 dicarbonyl compound Chemical class 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N cyclobutanamine Chemical compound NC1CCC1 KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N cyclobutanone Chemical compound O=C1CCC1 SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 claims description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- PGZVEKAUTNBKMA-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(cyclobutylamino)-1-hydroxyethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC1CCC1 PGZVEKAUTNBKMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 6
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 6
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- KOJXGMJOTRYLBD-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-bis(phenylmethoxy)phenyl]ethanone Chemical compound C=1C(OCC=2C=CC=CC=2)=CC(C(=O)C)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 KOJXGMJOTRYLBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 5
- 230000000572 bronchospasmolytic effect Effects 0.000 description 5
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 5
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 4
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHQIBPUGSWVDOH-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(phenylmethoxy)benzoic acid Chemical compound C=1C(OCC=2C=CC=CC=2)=CC(C(=O)O)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 DHQIBPUGSWVDOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SOCWYKXOOOZLQP-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(cyclobutylamino)-1-hydroxyethyl]benzene-1,3-diol;hydrobromide Chemical compound Br.C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC1CCC1 SOCWYKXOOOZLQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- FFPPAJGCFIUAQO-UHFFFAOYSA-N (3-acetyloxy-5-carbonocyanidoylphenyl) acetate Chemical compound C(C)(=O)OC=1C=C(C(=O)C#N)C=C(C1)OC(C)=O FFPPAJGCFIUAQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWIBCCZNAYLLCD-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(phenylmethoxy)benzoyl chloride Chemical compound C=1C(OCC=2C=CC=CC=2)=CC(C(=O)Cl)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 GWIBCCZNAYLLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYEMGAFJOZZIFP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 UYEMGAFJOZZIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100040999 Catechol O-methyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 108020002739 Catechol O-methyltransferase Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 2
- 230000002741 bronchospastic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- APHYVLPIZUVDTK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,5-dihydroxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 APHYVLPIZUVDTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YJTZBNBTDUZAOE-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(phenylmethoxy)benzoyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC=1C(C(=O)Cl)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 YJTZBNBTDUZAOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXYYQIMVOHFSDN-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(phenylmethoxy)phenyl]oxirane Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(C=C(C=1)C2OC2)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 IXYYQIMVOHFSDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZVBXISLBQEWKU-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-1-hydroxyethyl)benzene-1,3-diol Chemical class NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 VZVBXISLBQEWKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- GJQBHOAJJGIPRH-UHFFFAOYSA-N benzoyl cyanide Chemical compound N#CC(=O)C1=CC=CC=C1 GJQBHOAJJGIPRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- RQXAEHUFPQJLDD-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,5-bis(phenylmethoxy)benzoate Chemical compound C=1C(OCC=2C=CC=CC=2)=CC(C(=O)OCC)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 RQXAEHUFPQJLDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCAPTTPXCZRLTD-UHFFFAOYSA-N n-benzylcyclobutanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1CCC1 KCAPTTPXCZRLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAOHBCRLBXNHAT-UHFFFAOYSA-N n-benzylcyclobutanamine;hydrobromide Chemical compound Br.C=1C=CC=CC=1CNC1CCC1 PAOHBCRLBXNHAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Analogifremgangsmåte til fremstilling av bronko-
spasmolytisk virksomme, N-substituerte l-(3',5'-di-
hydroksy- og 3',5'-diacyloksy-fenyl)-2-aminoetanoler.
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte til fremstilling av forbindelser som er virksomme ved behandling av bronkospastiske tilstander av forskjellig opprinnelse, spesielt astmatiske tilstander. Oppfinnelsen angår en analogifremgangsmåte til fremstill-
ing av den bronkospasmolytisk aktive forbindelse 1-(3',5'-dihydroksy-fenyl)-2-cyklobutylaminoetanol og de tilsvarende 3<»>,5'-diacyloksyfor-bindelser, samt syreaddisjonssalter derav.
Det er kjent en rekke l-(3',5'-dihydroksyfenyl)-2-aminoeta-noler med bronkospasmolytisk aktivitet, men forbindelser av denne type med de to hydroksylgruppene i 3,4-stilling i benzenringen angripes i organismen av visse enzymer, dvs. katekol-o-metyl-traneferase, COMT, som blant annet finnes i leveren. På grunn av dette inaktiveres forbindelsene og forbindelser av denne type har derfor kortvarig virkning. Forbindelser med de to hydroksylgruppene i 3,5-stilling i benzenringen angripes imidlertid ikke av COMT. Temmelig få forbindelser av sistnevnte type er kjente. Disse kan representeres av den generelle formel:
1 2
En forbindelse med formel I hvor R er hydrogen og R er en metylgruppe er beskrevet i det tyske patent nr. 865 315. Det angis riktignok 1 patentet at R 2 også kan være en cykloalifatisk hydrokarbon-rest, men det finnes ikke noe eksempel som viser en slik forbindelse. Det er heller ikke angitt noe spesifikt anvendelsesområde i det tyske patent. Ved forsøk utført av innehaveren av foreliggende patent har det dessuten vist seg at de cyklobutylforbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er vesentlig mer effektive og mer spesifikke som bronkospasmolytika enn de tilsvarende cyklopropyl-, cyklopentyl- og cykloheksylforbindelser. Forbindelser med formel I hvor R"<1>" er hydrogen og R 2er en 2-heksyl-, 2-heptyl-, 2-oktyl eller n-butylgruppe er beskrevet i det belgiske patent nr. 635 889, forbindelser hvor R<1>er
2
hydrogen og R gruppen
hvor R^ er hydrogen eller en metylgruppe, er beskrevet i US patent nr. 3 3^1 593, og forbindelser hvor R1 er hydrogen eller en metylgruppe og R 2er cn isopropylgruppe, er beskrevet i det norske patent nr. 108 914. Disse kjente forbindelser med formel I er bronkospasmolytisk aktive forbindelser med relativt langvarig virkning, men det er funnet at de forårsaker en økning i hjertefrekvensen, og denne effekt reduserer i høy grad den terapeutiske anvendelse av forbindelsene.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles nye l-(3',5'-dihydroksyfenyl)-2-cyklobutanaminoetanoler med formelen:
hvor R er hydrogen eller alkanoylgrupper med høyst 5 karbonatomer, hvilke forbindelser har en langvarig virkning og som overraskende viser seg å ha en meget svak virkning på hjertet. Dette innebærer at disse forbindelser viser forskjellig affinitet til 3-reseptorene i hjerte-musklene henholdsvis i bronkialmusklene, hvilket antagelig skyld?-*?at 3-reseptorene i disse to vev ikke er identiske.
Disse fordeler oppnåes ifølge foreliggende oppfinnelse ved å fremstille forbindelser med den ovenfor angitte formel II og fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter derav ved hjelp av kjente metoder, nemlig: A. at en dikarbonylforbindelse med formel III omsettes med cyklobutylamin under samtidig reduksjon ifølge følgende reaksjonsskjema:
hvoretter R^, om nødvendig, erstattes med hydrogen, eller B. at et epoksyd med formel VI omsettes med et cyklobutylamin-derivat med formel VII ifølge følgende reaksjonsskjema: ^4
hvoretter R^ og R , om nødvendig, erstattes med hydrogen, eller C. at en forbindelse med formel IX reduseres ifølge følgende reaksj onsskj erna:
hvoretter R 3 og R 4, om nødvendig, erstattes med hydrogen, eller D. at et benzoylcyanid med formel XXV hydrogeneres, hvoretter det erholdte reaksjonsprodukt omsettes med cyklobutanon, og den dannede forbindelse ytterligere hydrogeneres, ifølge følgende reaksjonsskjema:
og hvoretter gruppene R<3>, om nødvendig, erstattes med hydrogen,
i hvilke formler R<3>er,hydrogen eller alkyl- eller alkanoylgrupper med høyst 5 karbonatomer, mono- og bicykliske aralkylgrupper med høyst 11 karbonatomer, benzyl og naftylmetylgrupper, og R<4>er hydrogen eller en mono- eller bicyklisk aralkylgruppe med høyst 11 karbonatomer,
hvoretter den erholdte forbindelse om ønsket omdannes til et fysiologisk akseptabelt syreaddisjonssalt, og/eller oppdeles i sine optisk aktive former enten før eller etter avspaltingen av beskyttelsesgruppene R3 og/eller R^.
Det er ikke alltid nødvendig å erstatte beskyttelsesgruppen
R 3 med hydrogen. Hvis R 3 således er en alkanoylgruppe med høyst 5 kar-bonatoi.ier oppnåes forbindelser som i farmakologisk henseende er like-verdige med tilsvarende forbindelser hvor R<3>er hydrogen. Det er inn-lysende at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen eksisterer som optisk aktive isomerer som kan isoleres på en hvilken som helst i prin-sippet kjent metode for spalting av en racemisk blanding av et amin, og det er underforstått at en slik metode omfattes av oppfinnelsen.
En egnet metode for fremstilling av forbindelser med formel II er metode C ovenfor. Utgangsmaterialet med formel IX kan oppnåes ved hjelp av valgfrie metoder. Noen av de mulige metodene er angitt i følgende reaksjonsskjema hvor tallene og bokstavene under pilene angir det eksempel hvor de nærmere betingelsene angis.
J. Dette skjema er en ytterligere illustrasjon av metode A. K. Dette reaksjonsskjema er en ytterligere illustrasjon av metode B. L, Dette reaksjonsskjema er en ytterligere illustrasjon av metode D.
Reduksjon av forbindelsen IX kan utføres f.eks.
a) ved katalytisk reduksjon, f.eks. med Raney-nikkel eller palladium, eller med platinaoksyd, eller b) kjemisk reduksjon, f.eks. med litiumaluminiumhydrid eller natriumborhydrid, i hvilket tilfelle R<3>er en hydroksy-beskyttelsesgruppe, eller c) kjemisk reduksjon av karbonylgruppen f.eks. med litiumaluminiumhydrid eller natriumborhydrid, hvoretter hydroksy-3 4
beskyttelsesgruppene R og R fjernes ved katalytisk reduksjon f.eks. med palladiumkull eller platinaoksyd.
Hvis R<3>i formel VIII er en alkylgruppe, kan denne erstattes med hydrogen ved hjelp av eterspaltende midler, f.eks, ved å benytte bortribromid ved lav temperatur eller ved oppvarming med hydrogenhalo-genider. I dette tilfelle beskyttes den alkoholiske hydroksygruppen fortrinnsvis ved acylering, hvoretter spaltingen utføres med hydrogenbromid i vannfri iseddik eller iseddik/eddiksyreanhydrid, hvoretter estergruppen hydrolyseres. Hvis R<3>i formel VIII er en acyl-rest kan denne om ønskes avspaltes ved behandling med syre. Hvis R<3>og R i formel VIII er aralkylgrupper kan disse fjernes ved reduksjon.
De nye l-(3',5'-dihydroksyfenyl)-2-cyklobutylaminoetanol-derivatene fremstilt ifølge- foreliggende oppfinnelse er spesielt gode bronkodilator.er. og har bare en svak kardioakselererende effekt. Både in vitro og in vivo har således forbindelsen 1-(3',5'-dihydroksyfenyl)-2-(cyklobutylamino)-etanol vist seg å være en mer virksom bronkodila-tor enn 1-(3',5'-dihydroksyfenyl)-2-(isopropylamino)-etanol, og med lengre virkning enn den sistnevnte. Den kardioakselererende virkning ved forsøk på isolert kaninhjerte er bare 0.06 av den tilsvarende effekt for isopropylaminoforbindelsen. Forholdet mellom hjertestimulerende effekt og bronkodilaterende effekt er også demonstrert på spon„ mt gående aurikelpreparat og spiralskåret trakeapreparat fra marsvin når begge preparatene ble plasert i samme bad. Når forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen langsomt ble infusert i badoppløs-ningen, ble bronkodilatering oppnådd uten noen effekt på hjertemuskel-preparatet. Den svake kardioakselererende effekt hos cyklobutylamino-forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen har også blitt verifisert ved sirkulasjonsstudier på bedøvet katt.
Minskingen av den kardioakselererende effekt oppnåes således ved å erstatte et sekundært karbonatom i en åpen kjede med en cyklobutylgruppe. Det karakteristiske er at cyklobutylgruppen er
bundet direkte til nitrogenatomet.
De nye forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan ad-ministreres i form av salter med fysiologisk akseptable syrer. Egnede syrer som kan anvendes er f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fumarsyre, sitronsyre, vinsyre, maleinsyre og ravsyre.
Det kan tilberedes farmasøytiske preparater hvilke som aktiv forbindelse inneholder minst en av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen sammen med en farmasøytisk bærer. Slike preparater kan ut-formes for oral, bronkial, rektal eller parenteral administrasjon.
Fremstilling av 3,5-dibenzyloksy-o)-bromaceto-
fenon for benyttelse som utgangsmateriale.
a) ' Etyl- 3, 5- dihydroksybenzoat
308 g a-resorcylsyre ble oppløst i 1000 ml absolutt etanol
og 25 ml konsentrert svovelsyre ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 20 timer. Etanolen ble inndampet og resten heilt i vann og ekstrahert med eter. Eterfasen ble vasket med natri-umbikarbonatoppløsning og vann og tørket med magnesiumsulfat. Når eteren var avdampet ble det oppnådd en krystallinsk rest. Esteren ble omkrystallisert fra vann; smeltepunkt 128° - 130°C.
b) 3, 5- dibenzyloksybenzosyre
I en 2-liters trehalskolbe forsynt med en rører og en til-bakeløpskjøler, ble 221 g etyl-3,5-dihydroksybenzoat, 750 ml absolutt etanol, 360 ml benzylklorid og 210 g kaliumkarbonat, innført. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp og omrøring i 20 timer og filtrert i varm tilstand. Etanolen ble inndampet og til resten ble vann og natriumhydroksyd tilsatt til alkalisk reaksjon. Vannfasen ble ekstrahert med eter og eterfasen tørket med magnesiumsulfat. Eteren ble inndampet og resterende benzylklorid avdestillert under redusert trykk. Resterende olje ble tilbakeløpskokt i 3 timer på et vannbad med 150 g natriumhydroksyd i 750 ml etanol og 50 ml vann. Etanolen ble inndampet og 250 ml vann tilsatt. Surgjøring av oppløs-ningen med 5 N saltsyre ga utkrystallisering av 3,5-dibenzyloksybenzo-syren. Omkrystallisering fra etylacetat; smeltepunkt 214° - 2l6°C.
c) 3, 5~ dibenzyloksybenzoylklorid
167 g 3,5-dibenzyloksybenzosyre og 400 ml nylig destillert
tionylklorid, ble tilbakeløpskokt på et oljebad i 1 time. Overskudd tipnylklorid ble avdestillert ved redusert trykk og dette resulterte i en krystallinsk masse, Omkrystallisering fra petroleumeter (kokepunkt 60° - 85°C); smeltepunkt 73° - 74°C.
d) 3, 5- dibenzyloksydiazoacetofenon
Diazometan ble fremstilt ifølge kjente metoder. 86 g N-nitroso-p-toluensulfometylamid i eter ble langsomt tilsatt til en opp-løsning av 24 g kaliumhydroksyd i 40 ml vann og 100 ml dietylengly-kolmonoetyleter i 40 ml eter. Reaksjonskolben ble oppvarmet til 55° - 65°C på et vannbad og dannet diazometan destillert til en mottager-kolbe inneholdende 71 g 3,5-dibenzyloksybenzoylklorid i 250 ml absolutt eter ved -25°C, Reaksjonsblandingen fikk anledning til langsomt å nå romtemperatur. Eteroppløsningen ble benyttet direkte i neste reaksjon.
e) 355- dibenzyroksy- a)- bromacetof enon
Til eteroppløsningen fra foregående reaksjon ble 300 ml benzen og eter mettet med hydrogenbromid tilsatt til utvikling av nitro-' gen opphørte. Etter at oppløsningen var inndampet krystalliserte resten seg. Krystallene var oppløselige i xylen og kunne utfellesmed petroleumeter (kokepunkt 40° - 60°C) og ble vasket med absolutt eter: smeltepunkt 82° - 84°C.
På lignende måte ble 3,5-dibenzyloksy-u>-kloracetofenon. fremstilt; smeltepunkt 78° - 80°C
Trinnene ifølge d) og e) kan erstattes med følgende to trinn:
f) 3, 5- dibenzyloksy- acetofenon
70 g 3,5-dibenzyloksybenzoylklorid i tørr benzen ble langsomt
tilsatt til en oppløsning av dietyletoksymagnesiummalonat fremstilt på kjent måte. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt natten over, og etter avkjøling ble 300 ml benzen og 200 ml 5 N svovelsyre tilsatt.for å hydrolysere blandingen. Benzenfasen ble vasket tre ganger med vann og tørket med magnesiumsulfat. Benzenfasen ble inndampet og overskudd dietylmalonat avdestillert under redusert trykk. Til resten ble 400 ml dioksan, 80 ml vann og 40 ml konsentrert saltsyre tilsatt, Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 24 timer på et oljebad ved 130°C. Etter inndamping ble en brun olje oppnådd som krystalliserte seg. Omkrystallisering ble foretatt fra etanol; smeltepunkt 60° - 6l°C.
g) 3, 5- dibenzyloksyacetofenon
5.0 g av en 50 % natriumhydridsuspensjon og noen ml benzen,
ble innført i en 500 ml's trehalskolbe forsynt med rører, tilbakeløps-kjøler og en dråpetrakt. 18.1 g etyl-3,5-dibenzyloksybenzoat i 150 ml tørr benzen ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt og oppvarmet på.et oljebad (90° - 100°C), hvoretter 4.5 g etylacetat i 25 ml tørr benzen langsomt ble tilsatt, fulgt av oppvarming og omrøring i 7 timer.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt, noen ml etanol tilsatt, hvoretter blandingen ble heilt i 150 ml 50 % eddiksyreoppløsning. Den sure vannfasen ble ekstrahert med eter. Eterfasen ble vasket med vann, natriumbikarbonatoppløsning og vann og tørket med magnesiumsulfat. Etter inndamping ble en olje oppnådd. Oljen ble behandlet med 80 ml dioksan, 16 ml vann og 8 ml konsentrert saltsyre og blandingen ble oppvarmet på et oljebad ved 130° - 140°C i 15 timer. Etter inndamping ble eter og eterfasen tilsatt, vasket med vann, 2 N natriumhydrok-sydoppløsning og vann. Eterfasen ble deretter inndampet, resten opp-løst i varm etanol og 200 ml 1 N natriumhydroksydoppløsning tilsatt. Blandingen ble tilbakeløpskokt i 5 timer for å hydrolysere resterende etyl-3}5-dibenzyloksybenzoat. Etanolen ble avdampet og vannfasen ekstrahert med eter. Eterfasen ble vasket med vann, tørket med magne-siumsulf at og inndampet. Den resterende olje krystalliserte seg fra petroleumeter (kokepunkt 80° - 110°C). Smeltepunkt: 61.5° 62.0°C.
h) 3, 5- dibenzyToksy- to- bromacetof enon
11.2 g kobber (II) bromid ble plasert i en trehalskolbe forsynt med rører og tilbakeløpskjøler. 25 ml etylacetat ble tilsatt, og blandingen oppvarmet til tilbakeløpskoking under omrøring. 10 g 3,5-dibenzyloksyacetofenon i 30 ml varm kloroform ble -tilsatt, og til-bakeløpskokingen ble tilsatt til den svartgrønne fargen var forandret til lys brun. Det dannede kobber (I) bromid ble frafiltrert og etter inndamping av filtratet ble det oppnådd en brun olje, som straks krystalliserte seg. Omkrystallisering ble foretatt fra etanol; smeltepunkt 82° - 84°C.
Alternativt kan dette trinn h) erstattes med i) eller j).
i) 3J5- dibenzyloksy- u)- bromacetof enon
I en 250 ml trehalskolbe forsynt med rører, tilbakeløpskjøler og dråpetrakt, ble 5.0 g 3,5-dibenzyloksyacetofenon i 90 ml kloroform innført. Deretter ble 15 dråper iseddik, mettet med 0°C med hydrogenbromid tilsatt til oppløsningen. 4 ml av en oppløsning fremstilt fra 2.4 g brom og 25 ml kloroform ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking og deretter avkjølt hurtig til 0°C. Den resterende bromoppløsning ble langsomt tilsatt under omrøring og avkjøling og fikk deretter stå under omrøring i ytterligere 1 time ved romtemperatur og deretter kokt under tilbakeløp i 1/2 time. Etter av-kjøling til romtemperatur ble nitrogengass innført for å fjerne resterende hydrogenbromid. Petroleumeter (kokepunkt 60° - 85°C) ble tilsatt og reaksjonsblandingen vasket med kald natriumbikarbonatoppløsning og vann mettet med natriumklorid. Den organiske fasen ble tørket med magnesiumsulfat og inndampet. Den resterende olje krystalliserte seg. Omkrystallisering ble foretatt fra etanol; smeltepunkt 82° - 84°C.
j) 3, 5- dibenzyloksy-( i)- bromacetof enon
20.0 g 3,5-dibenzyloksyacetofenon ble oppløst i 460 ml tørr eter og avkjølt til 0°C. 9.7 g brom oppløst i 30 ml tørr, etanolfri kloroform ble langsomt tilsatt. Under tilsetningen ble temperaturen holdt ved 0°C. Reaksjonsblandingens temperatur fikk deretter stige til romtemperatur og holdt der i 2.5 timer under omrøring. Eterfasen ble deretter inndampet ved romtemperatur og dette ga en olje som snart krystalliserte seg. Produktet er identisk med det som ble oppnådd i eksempel i).
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen og fremstilling av noen av de anvendte utgangsmaterialer.
Eksempel 1. Fremstilling av l-(3',5'-dihydroksyfenyl)-2-(cyklobutyl-amino)- etanolhydrobromid. v
5.5 g benzylcyklobutylamin ble oppløst i 100 ml absolutt-etanol og 7.0 g 3,5-dibenzyloksy-u)-bromacetofenon i 30 ml tørr benzen ble tilsatt til denne oppløsning. Reaksjonsblandingen ble tilbake-løpskokt natten over og deretter inndampet. Når absolutt eter ble tilsatt til resten, ga dette utfelling av benzyl-cyklobutylaminhydrobro-midet og dette ble frafiltrert. Ved tilsetning av 10 % hydrobromsyre til filtratet ble 3,5-dibenzyloksy-oJ-(benzylcyklobutylamino)-aceto-fenonhydrobromidet utfelt. Omkrystallisering ble foretatt fra åceton/ eter. Smeltepunkt 85°.- 88°C.
4.2 g av det omkrystalliserte produkt ble oppløst i etanol
og 0.5 g 10 % palladiumkull tilsatt. Hydrogeneringen ble foretatt i et Parr-trykkreaksjonsapparat ved omtrent 50°C og 5 atmosfærers trykk. Reaksjonstiden var omkring 15 timer. Katalysatoren ble frafiltrert
og ved inndamping utkrystalliserte produktet seg. Omkrystallisering ble foretatt fra etanol/eter. Smeltepunkt for 1-(3',5'-dihydroksy-fenyl)-2-(cyklobutylamino)-etanolhydrobromidet er 227° - 288°C. Eksempel 2. Fremstilling av l-(3<*>,5'-dihydroksyfenyl)-2-(cyklobutyl-amino)- etanolhydrobromid.
En oppløsning av 1.1 g 3,5-dibenzyloksyfenyl-epoksyetan i
75 ml metanol ble blandet med 0.6 g cyklobutylamin og tilbakeløpskokt i 15 timer. Oppløsningen ble deretter inndampet til en olje resulterte. Oljen ble oppløst i benzen og utkrystalliserte seg ved tilsetning av cykloheksan. Smeltepunktet for 1-(3',5'-dibenzyloksyfenyl)-2-(cyklo-butylamino)-etanol er 118° - 121°C, 50 mg av denne forbindelse ble oppløst i etanol og oppløs- ningen surgjort ved tilsetning av hydrogenbromid. Hydrogeneringen ble deretter foretatt på samme måte som beskrevet i eksempel 1 med 5 mg 10 % palladiumkull som katalysator og en reaksjonstid på 4 timer. Katalysatoren ble frafiltrert hvoretter oppløsningen bel inndampet. Reaksjonsproduktet utkrystalliserte ved tilsetning av eter. Forbindelsen ble identifisert som 1-(3',5'-dihydroksyfenyl)-2-(cyklobutyl-amino)-etanolhydrobromid ved hjelp av IR-spektroskopering.
Eksempel 3. Fremstilling av hydrobromidet av 1-(3',5<1->dihydroksy-fenyl)- 2- ( cyklob uty lam ino)- etanol.
26.2 g 3>5-diacetoksybenzoylklorid ble oppvarmet på et oljebad ved 150°C til smelting. Deretter ble 11.0 g CuCN (tørket ved 110°C
i 3 timer) tilsatt og blandingen fikk stå under omrøring i 3 timer på oljebadet ved l80°C. Reaksjonsproduktet ble destillert i høyvakuum og destillatet utkrystalliserte seg hurtig. Smeltepunktet for 3,5-diacetoksybenzoylcyanidet er 116° - ll8°C.
Deretter ble 1.0 g 3,5-diacetoksybenzoylcyanid hydrogenert
med 0.3 g platinaoksyd i iseddik i 2 timer i et Parr-trykkreaksjonsapparat. Katalysatoren ble frafiltrert og ytterligere 0.3 g platina- , oksyd ble tilsatt, hvoretter 1,5 g cyklobutanon langsomt ble tilført. Hydrogeneringen ble utført ved atmosfæretrykk og romtemperatur. Katalysatoren ble frafiltrert og oppløsningen inndampet. Resten ble opp-løst i 75 ml 1 % hydrogenbromidoppløsning og blandingen kokt under tilbakeløp i 2.5 timer i nitrogenatmosfære for å fjerne beskyttelsesgruppene. Oppløsningen ble filtrert, inndampet samt tørket med absolutt etanol/eter. Dette ga ett gram av en gul olje som utkrystalliserte seg når den fikk stå i etanol. Det oppnådde krystallinske produkt var identisk (IR-spektrum) med produktet oppnådd i foregående eksempel.
Eksempel 4, Fremstilling av hydrobromidet av 1-(3',5'-dihydroksyfenyl)-- 2-( cyklobutylamino)- etanol.
Til en oppløsning av 3.6 g av hydratet av l-glyoksyloyl-3,5-dibenzoyloksybenzen i 50 ml vannfri benzen, ble 1.0 g cyklobutylamin tilsatt. Reaksjonsoppløsningen ble tilbakeløpskokt i 3 timer under fraseparering av vann. Dette ga en mørkerød oppløsning som ble inndampet og dette ga 4.0 g av en rødbrun olje.
Denne olje ble oppløst i 100 ml absolutt etanol og hydrogen-
erfc under normale betingelser med Raney-nikkel som katalysator. Etter frafiltrering av katalysatoren, ble oppløsningen surgjort med konsentrert hydrobromsyre samt inndampet. Den oppnådde olje ble tørket med
absolutt etanol/benzen. Utbytte var 1.5 g og produktet utkrystalliserte seg fra etanol/eter. Den oppnådde forbindelse var identisk (IR-spektrum) med produktet fremstilt ifølge foregående eksempel. Farmakologiske undersøkelser
a) Bronkospasmolytisk effekt.
Den bronkospasmolytiske effekt for 1- (3',5 ' -dihydroksyfenyl)--2-(cyklobutylamino)-etanol ble sammenlignet med effekten til de kjente forbindelsene adrenalin og 1-(3',5'-dihydroksyfenyl)-2-(i-propylamino)-etanol på spiralskåret trakea fra marsvin ifølge en metode som opp-rinnelig er beskrevet av Castillo & Beer (J.Pharmacol.Exptl.Therap. 90
(1947), 104) og senere modifisert av Constantine (J.Pharm.Pharmacol. 17 (1965), 384). I dette forsøk ble det funnet at forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen var omkring 1.6 ganger så aktiv som isopropylforbindelsen og omtrent 0.4 ganger så virksom som adrenalin.
Ved forsøk in vivo ifølge Konzett & Rossler (Arch.Exp.Path.
Pharmak. 195 (1940), 71) var den bronkospasmolytiske effekt på bedøvet hund etter i.v. administrering 1.4 og på bedøvet katt 1.6 ganger effekten for isopropylforbindelsen. Den nye forbindelsen er også blitt sammenlignet med adrenalin, hvorved det viste seg at effekten var omkring 0.4 ganger den til adrenalin.
Virkningens varighet ble funnet å være lengre enn for det kjente isopropylderivat.
b) Effekt på hjerte.
Forholdet mellom den hjertestimulerende effekt og bronkodi-lator-effekten, ble studert in vitro på aurikel-trakea-preparat fra marsvin. For å sammenligne effekten på hjerte og effekten på bronkialmusklene under identiske eksperimentelle betingelser, ble såvel spon-tant gående aurikel som spiralskåret trakea plasert i samme bad i Krebs oppløsning. Begge preparatene var tatt fra samme dyr. Forsøks-forbindelsen ble tilført langsomt til oppløsningen. På denne måten ble forbindelsens konsentrasjon langsomt hevet og det var lett å ob-servere på hvilken muskel forbindelsen var mest effektiv. Adrenalin ble benyttet som referanse. Sistnevnte forbindelse forårsaker bronkodilatering og hjertemuskelstimulering i samme konsentrasjonsområde. Tilføringen ble foretatt i løpet av 10 minutter. Etter vasking og gjenvinning ble forsøksoppløsningen tilført på samme måte som beskrevet for adrenalin og effekten på de to preparatene for denne forbindelse, kunne lett sammenlignes med effekten for adrenalin.
Resultat:
1-(3',5'-dihydroksyfenyl)-2-(cyklobutylamino)-etanol gir bronkodilateririg uten hjertestimulering. Sammenligningsforbindelser var noradrenalin (NA), isoprenalin (IRR) og 1-(3',5'-dihydroksyfenyl)--2-(i-propylamino)-étanol (DIE). Noradrenalin som er en dårlig bron-kodilator stimulerer hjertemuskelen uten å angripe bronkialmusklene. Både isoprenalin og DIE er sterke hjertestimulatorer i forhold til sin bronkodilatoreffekt. Den hjertestimulerende effekt ble også studert på isolert kaninhjerte (Langendorff-preparat). Den kardioakselererende effekten til forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen viste seg å være meget svak, bare omkring 1/50 av effekten til adrenalin. Den kardioakselererende effekten til DIE var i dette forsøk omtrent 1/3 av effekten til adrenalin. Den hjertestimulerende effekt til cyklobutylforbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen var således av samme størrelsesorden som den som ble observert for t-butylforbind-elsene ifølge hovedpatentet dvs. l-(3',5'-dihydroksyfenyl)-2-(cyklo-butylamino)-etanol har en hjertestimulerende effekt som er mindre enn 0.1 av effekten til adrenalin,
c) Histaminmotvirkende effekt.
Marsvin ble innført i histaminaerosol etter i.p. henholdsvis
oral administrasjon av forbindelsen og den histaminbeskyttende (spas-meoppløsende) effekt notert. Den dose som således beskyttet 50 % av dyrene mot bronkospasme >4 minutter i histaminaerosolen (90 % av ube-handlede dyr dvs. kontroller, overskrider ikke tiden 4 minutter) er angitt som ED 50.
Dyrene ble innført i 15 minutter etter i.p. administrasjon av forsøksforbindelsen i histaminaerosolen. ED 50 (i.p.) for cyklo-butylf orbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er 0.60 - 0.07 mg/kg.
Før oral administrasjon, sultes dyrene natten over og gis vann ad libitum. Dyrene ble undersøkt 30 minutter etter administrasjon av forsøksforbindelsen. ED 50 (P.O.) for 1-(3',5'-dihydroksy-fenyl)-2-(cyklobutylamino)-etanol er 1.7 - 0.3 mg/kg.
For å undersøke varigheten av den histaminbeskyttende effekt, ble 2,0 mg/kg forsøksforbindelse administrert' oralt til sultede marsvin. Dyrene ble innført i histaminaerosolen ved forskjellig tid etter administrasjon og antall dyr som motsto histamin i >4 henholdsvis >10 minutter, ble notert for de forskjellige tidene. Den tid etter administrasjon når 50 % av dyrene ble beskyttet >4 minutter, var for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen 120 minutter.
Toksisitetsundersøkelser.
Toksisiteten for 1-(3<*>,5'-dihydroksyfenyl)-2-(cyklobutyl-
amino)etanol (DCE) for raus etter i.v. administrasjon, er gitt i tabell I. For sammenligning er tilsvarende LD^Q-verdier for l-(3',5'-di-hydroksyfenyl)-2-(i-propylamino)-etanol (DIE), gitt.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse har
et spesielt fordelaktig forhold mellom hjertestimulering og bronko-
spasmolytisk aktivitet. Denne uventede egenskap gjør dem spesielt,
egnet for behandling av bronkospastiske tilstander slik som astma og andre sykdommer som berører åndedrettsorganene.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av bronkospasmolytisk virksomme forbindelser med den generelle formel:hvor R er hydrogen eller alkanoylgrupper med høyst 5 karbonatomer, samt fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakteri- sert ved A, at en dikarbonylforbindelse med formelen:omsettes med cyklobutylamin under samtidig reduksjon for dannelse av en forbindelse med formelen:hvoretter R<3>, om nødvendig, erstattes med hydrogen, eller B. at et epoksyd av formelen:omsettes med en forbindelse med formelen:under dannelse av en forbindelse med formelen:hvoretter R 3 og R 4, om nødvendig, erstattes med hydrogen, eller C. at en forbindelse med formelen:reduseres til en forbindelse med formelen:hvoretter R3 ^ og R 4, om nødvendig, erstattes med hydrogen, eller D. at en forbindelse med formelen:hydrogeneres, hvoretter det erholdte reaksjonsprodukt omsettes med cyklobutanon, og den dannede forbindelse ytterligere hydrogeneres og hvoretter gruppene R<3>, om nødvendig, erstattes med hydrogen, i hvilke formler R3^ er hydrogen eller alkyl- eller alkanoylgrupper med høyst 5 karbonatomer, mono- og bicykliske aralkylgrupper med høyst 11 karbonatomer, benzyl- og naftylmetylgrupper, og R 4er hydrogen eller en mono- eller bicyklisk aralkylgruppe med høyst 11 karabonatomer, hvoretter den erholdte forbindelse om ønsket omdannes til et fysiologisk akseptabelt syreaddisjonssalt, og/eller oppdeles i sine optisk aktive former enten før eller etter avspaltingen av beskyttelses-3 4 gruppene Rv og/eller R .
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO128170A NO124723B (no) | 1967-10-18 | 1970-04-07 |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO170180A NO120686B (no) | 1966-10-19 | 1967-10-18 | |
NO128170A NO124723B (no) | 1967-10-18 | 1970-04-07 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO124723B true NO124723B (no) | 1972-05-29 |
Family
ID=26647414
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO128170A NO124723B (no) | 1967-10-18 | 1970-04-07 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
NO (1) | NO124723B (no) |
-
1970
- 1970-04-07 NO NO128170A patent/NO124723B/no unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4839364A (en) | 9-Amino-3,4-dihydroacridines and related compounds useful for enhancing memory | |
US3072530A (en) | Therapeutic indoles for psychic stimulation and relief of mental depression | |
NO120686B (no) | ||
US3106578A (en) | Nu-phenethyl-2-phenylcyclopropylamine derivatives | |
US4009273A (en) | Substituted 10,11-dihydro-5,10-imino-[5H] dibenzo (a,d)-cycloheptene | |
EP0028381B1 (en) | Azepinoindoles, process for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
US2489236A (en) | Synthesis of biotin and related compounds | |
NO140348B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk aktive 3-(amino-2-hydroksypropoksy)-isoindolin-1-on-forbindelser | |
DE1695961A1 (de) | Neue Azepin-indole und Verfahren zu deren Herstellung | |
US3149159A (en) | Substituted 7-aminoalkylbicyclo-[4. 2. 0] octa-1, 3, 5-trienes | |
CH630629A5 (fr) | Derives de la morphine, leur procede de preparation et leur application comme medicament. | |
NO124723B (no) | ||
Werner et al. | Derivatives of Morphanthridine1 | |
US2970144A (en) | Esters of 9-alkyl-3-oxa and 3-thia-9-azabicyclo [3. 3. 1]-nonan-7-ol | |
EP0118564B1 (en) | 4-amino-tetrahydro-2-naphthoic acid derivatives | |
US3649644A (en) | 1 2 3 4 4a 5 6 6a-octahydrobenzofuro (3 2-c)indoles | |
US2796419A (en) | Lysergic acid, intermediates and preparation | |
Lunsford et al. | Preparation of 4-Amino-1-butanols and Some Derivatives of Pharmacological Interest | |
JPS61158944A (ja) | 9‐アミノアルキルフルオレン類 | |
US2265207A (en) | D-lysergic acid - d - l-bjtdroxybutyl | |
EP0017727A1 (de) | Polysubstituierte Diazatricyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
NO129950B (no) | ||
Melone et al. | Tropine dl-α-methyltropate (methylatropine) and its optical antipodes | |
NO126437B (no) | ||
US4081543A (en) | 5-Substituted-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[g]isoquinolines |