NO124690B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av a-aminobenzylpenicillin og dets ikke giftige salter.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av a-aminobenzylpenicillin som er beskrevet i søke-rens norske patent 115 737.

a-aminobenzylpenicillinet er av verdi som et antibakteri-elt middel, som middel for behandling av mastitis hos kveg og som et terapeutisk middel for fjærkre og dyr, innbefattet mennesker, ved behandling spesielt av infeksjonssykdommer som forårsakes av Gram-positive og Gram-negative bakterier.

Ved den kjente arbeidsmåte går man ut fra a-aminofenyl-eddiksyre, overfører først den frie aminogruppe til en amidgruppe og lar da syren reagere med 6-aminopenicillansyre, og fjerner til slutt beskyttelsesgruppen ved katalytisk hydrering. Da penicillinmolekylet som skal reduseres, inneholder såvel et svovelatom som også den i og for seg allerede ømfintlige struktur til /?-laktam-ringen, er reduksjonen ganske vanskelig å utføre og kan bare gjen-nomføres under anvendelse av edelmetallkatalysatorer i et passende tidsrom, hvorunder det imidlertid kreves relativt store kataly-satormengder og gjenvinningen av edelmetallet er bare mulig når man tar med på kjøpet tap av dette.

Overraskende nok ble det nu funnet at det verdifulle a-aminobenzylpenicillin også lar seg fremstille på en helt annen vei og under anvendelse av et annet utgangsmateriale.

I henhold til oppfinnelsen fremstilles a-aminobenzylpenicillinet eller et av dets ikke-giftige salter ved at a-azidobenzylpenicillin, resp. et av dettes ikke-giftige salter hydrogeneres ved romtemperatur med hydrogen i nærvær av Raney-nikkel i et oppløs-ningsmiddel. Det herunder som utgangsmateriale anvendte axazido-benzylpenicillin fremstilles ved behandling av a-bromfenyleddiksyre med et azid og omsetning av et derivat av den . dannede a-azidofenyleddiksyre med 6-aminopenicillansyre. Som derivat av den frie azidofenyleddiksyre omsettes det tilsvarende syreklorid, -bromid eller -anhydrid, resp. et blandet anhydrid, med 6-aminopenicillansyren eller et salt av denne. Denne omsetning kan gjennomføres under vann-frie betingelser i et inert organisk oppløsningsmiddel eller med en vandig gjæringsoppløsning resp. med oppløsninger som inneholder 6-aminopenicillansyre, hvilke er blitt dannet ved enzymatisk, inntil 6-aminopenicillansyre førende oppspaltning av f»eks. penicillin G.

I det følgende skal beskrives fremstillingen av a-azido4-benzylpenicillin under anvendelse av et blandet anhydrid. For fremstillingen av denne forbindelse kreves det beskyttelse i søknad nr.

169.877. i

Fremstilling av g- azidobenzylpenicillin

En oppløsning av 8,9 g (0,05 mol) a-azidofenyleddiksyre og 5,1 g (0,05 mol) trietylamin i 50 ml vannfritt dimetylformamid ble omrørt og avkjølt til under -5°C. Ved denne temperatur ble tilsatt 4,7 ml klormaursyreetylester i andeler, slik at temperaturen ikke steg over -5°c. Etter at blandingen var blitt omrørt i 20 minutter, ble på én gang tilsatt 100 ml vannfritt aceton som var kjølt til -5°C, hvorpå med én gang ble tilsatt en iskold oppløsning av 10,8 g (0,05 mol) 6-aminopenicillansyre og 5,1 g (0,05 mol) trietylamin i 100 ml vann, og omrøringen ble fortsatt ennu i 1 1/2 time ved 0°C.

Blandingens pH-verdi ble innstillet på 7,5 ved tilset- ning av en mettet natriumbikarbonatoppløsning. Etter to gangers vaskning med dietyleter ble reaksjonsoppløsningen ansyret med fortynnet saltsyre til pH 2 og ekstrahert med eter. Eteroppløsningen som inneholdt det frie penicillin, ble vasket to ganger med vann og derpå ekstrahert med 50 ml normal kaliumbikarbonatoppløsning.

Efter frysetørkning av den erholdte nøytrale oppløsning ble utvun-

net kaliumsaltet til a-azidobenzylpenicillinet som et svakt farvet pulver (11,2 g, 54% utbytte) med en renhet av 55%, bestemt etter hydroksylaminmetoden (hvorunder kaliumsaltet til penicillin G ble anvendt som standardforbindelse.)

Det infrarøde spektrum av denne substans viste, tilstede-værelsen av en azidogruppe. og et fS-1 aktamsystem.

Det i henhold til oppfinnelsen som katalysator anvendte nikkel er så billig at det ikke er nødvendig å gjenvinne nikkelet. Særlig overraskende er det at det fra litteraturen som avsvovlings-middel i og for seg kjente nikkel (sml. f.eks. arbeidet av BOUGAULT

og medarbeidere i "Bull. Soc. Chim. Fr." [5], 7, 1940, s. 781, samt BEHRINGER og medarbeidere i "Chemisene Berichte", bd. 91, 1958, s. 2773, resp. ALLAN og medarbeidere i "J. Chem. Soc", 1952, s. 5053,

og RYLANDER&COMPAIGNE, "J. Org. Chem.", bd. 15, 1950, s. 249)i foreliggende tilfelle hverken angriper svovelet og heller ikke strukturen til 0-1aktamringen i penicillinmolekylet. Hydrogene-ringen av a-azidobenzylpenicillinet forløper tvertimot uten noen som helst komplikasjoner.

De ikke giftige salter av utgangsmaterialet omfatter me-tallsalter, som natrium-, kalium-, kalsium- og aluminiumsaltet, ammoniumsaltet og substituerte ammoniumsalter, f.eks. salter av ikke giftige aminer, som trialkylaminer, f.eks. trietylamin, p-aminobenzoesyre-/?-dietylaminoetylester , dibenzylamin, N-benzyl-Ø-fenetylamin, 1-N-metyl-1,2-difenyl-2-hydroksyetylamin, N,N'-diben-zyletylendiamin, dehydroabietylamin, N,N'-bis-dehydroabietyletylen-diamin samt andre aminer som-er blitt anvendt for fremstilling av salter med benzylpenicillin.

Den katalytiske hydrogenering med Raney-nikkel gjennom-føres ved anvendelse av a-azidobenzylp(anicillin i et passende opp-løsningsmiddel eller ved anvendelse av et salt av or-azidobenzylpenicillinet i vann eller i et annet oppløsningsmiddel, hvorunder det for reaksjonen foretrekkes omtrent romtemperatur og i det mins-

te atmosfærisk trykk.

Fremgangsmåteproduktet inneholder i det minste et asymmetrisk karbonatom og foreligger i d- og l-formene„ Det skal bemerkes at oppfinnelsen omfatter fremstillingen av såvel d- og 1-formen som også dl-blandingen. Hydrogeneringsreaksjonen er stéreo-spesifikk, slik at det praktisk ikke opptrer noen racemisering.

De i henhold til oppfinnelsen fremstilte produkter anven-des, isoleres og renses efter de kjente fremgangsmåter som brukes ved andre amfotære penicilliner.

Det følgende eksempel skal klargjøre oppfinnelsen:

Eksempel

En suspensjon av 1 g Raney-nikkel i 30 ml vann ble ved romtemperatur og ved et trykk av 3,5 kg/cm<2>mettet med hydrogen. Til denne suspensjon ble tilsatt en oppløsning av 4,1 g a-azidobenzylpenicillin-kalium (renhetsgrad 83%, bestemt efter hydroksylaminmetoden) i 30 ml vann. Blandingen ble rystet i 30 minutter under en hydrogenatmosfære av 3,5 kg/cm 2. Katalysatoren ble filtrert fra og grundig vasket med vann. Filtratet ble innstillet på pH 2 med fortynnet saltsyre og to ganger ekstrahert med dietyleter. Oppløsningens pH-verdi ble derpå innstillet på 5 med fortynnet nat-riumhydroksyd. Ved konsentrering av oppløsningen i vakuum under 20°C fikk man 3 g a-aminobenzylpenicillin (86% utbytte) i form av et hvitt pulver (renhetsgrad 61%) . Det infrarøde spektrum av dette produkt var identisk med spekteret til a-aminobenzylpenicillin som var erholdt etter eksempel 7 i det norske patent 115 737 fra karbo-benzoksyaminobenzylpenicillin. Produktet forhindret veksten av Staph. aureus Oxford ved en konsentrasjon av 0,13 mcg/ml.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av a-aminobenzylpenicillin og dets ikke giftige salter, karakterisert ved at a-azidobenzylpenicillin resp. et ikke giftig salt av dette hydrogeneres ved romtemperatur med hydrogen i nærvær av Raney-nikkel i et oppløsningsmiddel.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at den katalytiske hydrogenering av et salt av a-azidobenzylpenicillinet gjennomføres i vandig oppløsning.