NO124645B - - Google Patents

Abstract

Fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepin-derivater.ærværende oppfinnelse vedrorer fremstillingen av 5-(2-pyrimidinyl)-1,4-benzodiazepiner.Benzodiazepin-derivatene ifolge foreliggende oppfinnelse til-svarer den generelle formel,. hvor Ra og Ruavhengig av hverandre hver betyr hydrogen, halogen, nitro eller trifluormetyl, Rhydrogen, lavere alkyl, lavere alkanoyl, lavere halogenalkyl eller lavere dialkylaminoalkyl, og Rd betyr hydrogen eller lavere alkyl.Oppfinnelsen omfatter også syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel I.Uttrykket "lavere alkyl" vedrorer rettkjedete eller forgrenete mettete hydrokarbongrupper med 1-7, fortrinnsvis 1-4 karbon-atomer, som f.eks. metyl, etyl, propyl og isopropyl. Såfremt intet annet uttrykkelig er angitt, er under "halogen- å forstå alle fire halogenene, dvs. fluor, jod, klor og brom.Et foretrukket aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrorer de forbindelser med formel I, hvor R& betyr halogen, spesielt klor, Rfa hydrogen og Rog Rhver hydrogen eller lavere alkyl, spesielt metyl. Eksempler på disse spesielt foretrukne forbindelser er:. Benzodiazepin-derivatene med formel I og deres syreaddisjonssalter kan fremstilles ifolge oppfinnelsen, idet man oksyderer med ruthenium-tetraoksyd en forbindelse med formel,hvor Ra, Rtø, Rc oghar den foran nevnte betydning, B betyr en karbonyl- eller metylengruppe ogA står for strukturelementet,idet A da må stå for strukturelemen-når B betyr en karbonylgruppe,. og, hvis onsket, for fremstilling av et syreaddisjonssalt omsetter en oppnådd fri base med en syre.Oksydasjonen ved hjelp av rutheniumtetraoksyd forer på lett og enkel måte til det onskede produkt. Efter en foretrukken ut-forelsesmåte bringes rutheniumtetraoksydet i molart overskudd til reaksjonssonen. Reaksjonen gjennomfores fortrinnsvis under romtemperatur, f.eks. i et temperaturområde mellom ca. -20 og ca. +15°, spesielt mellom ca. 0° og ca. +10°.Reaksjonen finner sted med fordel i nærvær av et inert organisk opplosningsmiddel, og av de tallrike egnede opplosningsmidler skal nevnes halogenerte alifatiske hydrokarboner, som kloroform og diklormetan.Efter at man har latt reaksjonen lope så lenge inntil det onskede mål er nådd, odelegges det i reaksjonsblandingen mulig forekommende overskytende rutheniumtetraoksyd med fordel ved tilsetningen av et egnet reagens. Til dette formål anvender man fortrinnsvis en lavere alkanol, som f.eks. 2-propanol.Dersom fremstillingen av utgangsproduktene ikke allerede er kjent, kan de lett finne sted tilsvarende de i de folgende reaksjonsskjemaer angitte eksempler. Selvfolgelig kan disse skjemaer modifiseres for innfbring av andre substituenter.I. Dessuten er det mulig a innfore en HN-C=-gruppe i 5-stiIling i et egnet substituert 1,4-benzodiazepin og herav oppbygge pyrimidinylringen analogt reaksjonene 12 —> 13 —^ 15 ^ 3. Oksydasjonen ved hjelp av kromtrioksyd kan i dette tilfelle (dvs. når benzodiazepinsysternet allerede er dannet på forhånd) selvfølgelig falle bort.Videre er det mulig å forandre de tilstedeværende substituenter efter i og for seg kjente metoder. Således kan f.eks. en nitro-gruppe reduseres ved hydrering til en aminogruppe. Amino-gruppen kan erstattes ved en Sandmeyer-reaksjon med halogen eller hydrogen.Som allerede foran anfort, kan forbindelsene med formel I oppnås i form av deres syreaddisjonssalter, spesielt i form av deres farmasoytisk anvendbare syreaddisjonssalter. Eksempler på uorganiske og organiske syrer som danner farmasoytisk anvendbare salter, er hydrogenklorid, hydrogenbromid, salpetersyre, svovelsyre, eddiksyre, maursyre, ravsyre, maleinsyre og p-toluensulfonsyre. Disse salter kan fremstilles fra de frie baser av forbindelsene med formel I efter generelt kjente metoder. Dessuten er de farmasoytisk ikke anvendbare syreaddisjonssalter av de foran nevnte forbindelser nyttige som mellomprodukter for fremstilling av farmasoytisk anvendbare syreaddisjonssalter, hvilken f.eks. finner sted ved omsaltning eller frisetning av basen og efterfolgende saltdannelse ved hjelp av en farmasoytisk anvendbar syre efter i og for seg kjente metoder.orbindelsene ifolge nærværende oppfinnelse kan anvendes som legemidler. De utmerkser seg ved antikonvulsive, sedative og muskelrelakserende egenskaper. Dessuten viser noen av disse forbindelsene antipyretiske egenskaper.orbindelsene kan administreres til vanlige farmasoytiske preparater, f.eks. ved blanding med vanlige inerte, for parenteral eller enteral administrasjon egnede bærematerialer, som f.eks. vann, gelatin, melke-sukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske oljer, gummi arabicum og lignende, polyalkylenglykoler eller vaselin.Deres administrasjon kan finne sted i form av vanlig farmasoytiske preparater, f.eks. i fast form (f.eks. som tab-letter, dragéer, kapsler eller suppositorier) eller i flytende form (f.eks. som opplosninger, suspensjoner eller emulsjoner). Dessuten kan de farmasøytiske preparatene, hvilke inneholder forbindelsene ifolge nærværende oppfinnelse, underkastes vanlige farmasoytiske fremgangsmåter (som f.eks. sterilisering) og kan inneholde vanlige farmasoytiske hjelpestoffer som konserverings-, stabiliserings-, fuktnings- eller emulgermidler, salter til for-andring av det osmotiske trykk elle puffer. Dessuten kan preparatene ennå inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer.En egnet farmasoytisk doseringsenhet kan inneholde ca. ,1 til 500 mg av en forbindelse ifolge foreliggende oppfinnelse. Egnede dagsdoser for oral administrasjon på pattedyr ligger i området på ca. 0,1 mg/kg til ca. 300 mg/kg. For parenteral administrasjon på pattedyr utgjor en egnet dagsdose ca. 0,1 mg/kg til ca. 10 mg/kg. Den spesifikke dosering skal imidlertid i ethvert tilfelle efter den faglige dommekraft av den person, som gjennomfører og overvåker administrasjonen av den nevnte forbindelse, tilpasses de individuelle behov. Det tas hensyn til at de foran angitte doser hovedsakelig er å oppfatte overens-stemmende med eksemplene.De folgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Alle tempera-turer er angitt i Celsiusgrader.EKSEMPEL 1. (A) Til en opplosning av 54,4 g (.36 mol) o-klorfenylaceto-nitril i 900 ml torr tetrahydrofuran tilsetter man 17,2 g 50%'ig natriumhydrid i mineralolje (0,36 mol) og oppvarmer blandingen i 30 minutter under tilbakelop. Derpå tilsettes en opplosning av 41,1 g (0,36 mol) 2-klorpyrimidin i 200 ml torr tetrahydrofuran i lopet av 10 minutter til den kokende opplosning, og blandingen oppvarmes i ytterligere 3 timer. Efter avkjdling tilsetter man 100 ml vann og fjerner tetrahydrofuranet ved destillasjon under forminsket trykk. Man ekstraherer den tilbakeblivende vandige fase med metylenklorid, vasker med vann, torker over natriumsulfat og inndamper til torrhet. Ved ekstraksjon av resten med to ganger 375 ml varm heksan fjernes 9,4 g av en olje. Resten krystalliserer langsomt fra en blanding av benzen og heksan og gir 23 g 2-(2-klorfenyl)-2-(2-pyrimidinyl)-acetonitril. Krystallisasjon av en prove fra heksan gir fargelose romber med smeltepunkt 81 - 82°; IR (C1) 2250 (C) cm.(B) Til en opplosning av 3 g (13 mmol) 2-(2-klorfenyl)-2-(2-pyrimidinyl)-acetonitril i 250 ml torr tetrahydrofuran tilsettes 0,78 g natriumhydrid (50%, i mineralolje). Man oppvarmer blandingen i 2 timer under rbring under tilbakelop, avkjbler den så til romtemperatur og lar torr luft gjennomperle i kraftig strom i 16 timer. Derefter tilsettes 30 ml 33%'ig vandig metanol og så forsiktig ca. 200 ml vann. Man fjerner tetra-hydrof uranet ved destillasjon under forminsket trykk og iso-lerer det dannede faste stoff ved filtrering, idet man oppnår 1,7 g rå 2-(2-klorbenzoyl)pyrimidin med smeltepunkt 124 - 127°$ IR (CHC1) 1695 (CO) cm.(C) Man avkjoler en opplosning av 11,9 g (55 mmol) 2-(2-klorbenzoyl)pyrimidin i 60 ml konsentrert svovelsyre til 0° og tilsetter så dråpevis i lopet av 1 time en blanding av 3,1 ml 90%'ig salpetersyre og 7,7 ml konsentrert svovelsyre. Man rorer i 1 time ved 0° og så videre i ytterligere 1 time ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen helles på is og innstilles alkalisk ved tilsetning av fortynnet vandig ammoniakk. Det dannede faste stoff fjernes ved filtrering, idet man oppnår 13,8 g (95%) r, 2-(2-klor-5-nitrobenzoyl)-pyrimidin med smp. 143 - 146°. Krystallisasjon fra benzen gir svakt gule romber med smp. 147 - 149°; IR (l,) 1705 (CO), 1535, _1 J 1370 cm .2-(2-klorbenzoyl)-pyrimidinet kan også fremstilles som folger:. () En suspensjon av 89,0 g (1,65 mol) natriummetylat i 900 ml vannfri metanol tilsettes under roring og isavkjoling i lopet av 45 minutter porsjonsvis 110,5 g (0,5 mol) fast a-(2-klorfenyl)-a-hydroksyacetamidin-hydroklorid. Derpå tilsetter man dråpevis 80,0 g (0,5 mol) friskt destillert malonsyredietylester og rorer blandingen i ytterligere 24 timer ved romtemperatur. Det dannede natriumsalt av produktet skilles fra ved filtrering og vaskes i rekkefolge med 125 ml kald metanol, 500 ml metanol-eter (1:4) og derefter med eter. Man suspenderer dette salt i ca. 600 - 700 ml vann, rorer under avkjoling i isbad og tilsetter inntil sterkt sur reaksjon konsentrert saltsyre (til hvilket ca. lOO ml er nbdvendig). Efter grundig avkjoling filtreres 2- (2-kior-oc-hydroksybenzyl) -4 ,6-dihydroksypyrimidinet fra og vaskes inntil nesten noytral reaksjon med isvann og derefter med petroleter (kokepunkt 40 - 60°), idet man oppnår 63,5 g (50%) fargelose krystaller med smeltepunkt 223 - 225° (spaltning) . Krystallisasjon fra vann gir svakt gulaktige krystaller med det samme smeltepunkt.(B') En suspensjon av 25,3 g (0,1 mol) 2-(2-klor-a-hydroksybenzyl ) -4 , 6-dihydroksypyrimidin i 250 ml iseddik tilsettes i lopet av 1 time. dråpevis en opplosning av 10,0 g (0,1 mol) krom-syreanhydrid i 15 ml vann, idet fargen går over meget raskt til gronnsvart, og den stbrste delen av materialet går i opplosning. Blandingen rbres natten over, tilsettes så 5 ml metanol for å odelegge det overskytende oksydasjonsmiddel, rorer i 2 timer og inndampes så ved en temperatur under 30° i vakuum. Resten rives med vann; det halvfaste rå produkt vaskes grundig med vann og torkes ved 80° i vakuum, idet man oppnår 18,3 g (73%) 2-(2-klorbenzoyl)-4,6-dihydroksypyrimidin i form av et grbnn-gult fast stoff med smeltepunkt ca. 233°. Krystallisasjon fra vann gir svakt gule prismer med smeltepunkt 239 - 241°.(C) En suspensjon av 12,08 g (48,2 mmol) 2- (2-klorbenzoyl) - 4,6-dihydroksypyrimidin i 100 ml destillert fosforylklorid opp-x varmes under fuktighetsutelukkelse i 3 timer i oljebad under tilbakelop- Blandingen konsentreres under forminsket trykk; resten suspenderes i metylenklorid og tilsettes langsomt til en godt rort blanding av is og vann. Derpå tilsetter man vandig natronlut inntil sterk alkalisk reaksjon 40%'ig (vekt/volum) og filtrerer blandingen for fjerning av et uopploselig bunnfall. Ved forsiktig inndampning av metylenkloridsjiktet av filtratet oppnår man det onskede produkt i form av 6,60 g (48%) av en brunaktig, viskos olje. Ved destillasjon i kuleror ved 115 - 205°/0,3 mm oppnår man 4,02 g 4,6-diklor-2-(2-klorbenzoyl)-pyrimidin i form av gule krystaller; ennå en gang destillasjon ved 100 - 135°/o,l mm gir produktet i form av fargelose krystaller med smeltepunkt 95 - 98 .(DM Til 0,99 g (3,44 mmol) 4,6-diklor-2-(2-klorbenzoyl)-pyri-midin i 20 ml etanol tilsetter man 100 mg av en 10%'ig (vekt/ vekt) palladium-kull-katalysator, hvilken grundig er fuktet med 10,0 ml (10 mmol) vandig N-natronlut. Blandingen hydreres ved romtemperatur og normaltrykk, idet "hydrogenopptagelsen (1,65 mol) kommer til stillstand efter 2 2 timer. Katalysatoren skilles fra ved filtrering over et filtermiddel og vaskes med etanol. De forenede filtrater fortynnes med 100 ml vann, surgjbres med fortynnet saltsyre og konsentreres under forminsket trykk. Den vandige restopplbsning vaskes en gang med eter og innstilles så alkalisk med fortynnet natronlut. Det utfelte 2-(2-klorbenzoyl)-pyrimidin isoleres ved ekstraksjon ved hjelp av eter; man oppnår 0,39 g (52%) av en svakt gul, viskos olje. Dette materiale viser seg ved hjelp av en sammenligning av in-frarbdspekteret og vandringshastigheten ved tynnsjiktskromato-grafien i 2 opplbsningsmiddelsystemer som identisk med en autentisk prove av 2-(2-klorbenzoyl)-pyrimidin.En blanding av 446,2 g (1,70 mol) 2-(2-klor-5-nitrobenzoyl)-pyrimidin, 510 g (8,5 mol) etylendiamin og 1700 ml vannfritt pyridin oppvarmes under rbring i 5 timer på dampbadet. Ved konsentrering under forminsket trykk og derefter destillasjon med xylen og toluen fjernes den storste delen av opplosningsmidlet . Den erholdte tjærelignende rest blandes med 200 ml metanol og 2,5 liter vandig 3-n saltsyre. Oppløsningen står til henstand i 2 timer ved romtemperatur, avkjoles så og innstilles alkalisk med vandig 5-n natronlut. Det utfelte råprodukt skilles fra ved filtrering, vaskes med vann og torkes. For rensning tilsetter man 1 kg ndytralt aluminiumoksyd (aktivitet I) til en oppslemning av produktet i metanol og fjerner derpå opplosningsmidlet under forminsket trykk. Den torkede blanding av produkt og aluminiumoksyd ekstraheres kontinuerlig i et Soxhletappparat med varm metylenklorid, inntil ekstraktet ikke . oppviser mer produkt (noe som varer i 4 - 5 dager). Filtrering av ekstraktet gir 130,7 g 2,3-dihydro-7-nitro-5-(2-pyrimidinyl)-1H-1,4-benzodiazepin med smeltepunkt 22 2 - 2 24 o. Ytterligere porsjoner oppnår man ved inndampning av filtratet; utbyttet av produktet med smeltepunkt 215 - 231° utgjor totalt 195 g (43%).-Krystallisasjon fra etanol-benzen-heksan og så fra metylenklorid-etanol-heksan gir glinsende gule romber åv foran nevnte forbindelse med smeltepunkt 230 - 232° (spaltning).En opplosning av 14 7,7 g (0,55 mol) 2,3-dihydro-7-nitro-5-(2-pyrimidinyl)-1H-1,4-benzodiazepin og 33,0 g (0,61 mol) natriummetylat i 1300 ml vannfri N,N-dimetylformamid rores i 1 time ved romtemperatur og tilsettes så i lopet av 2 timer dråpevis en opplosning av 77,0 g (0,61 mol) dimetylsulfat i 260 ml torr dimetylformamid, idet temperaturen i reaksjonsblandingen ved avkjoling i isbad holdes ved 0-5°. Man rorer i ytterligere 24 timer ved romtemperatur og heller så blandingen i 6 liter isvann. Derefter tilsettes inntil nesten noytral reaksjon (pH 5-6) torris. Ved ekstraksjon med metylenklorid oppnår man 156,8 g råprodukt i form av et vidtgående krystallint fast stoff. Man ekstraherer dette materiale med kald metylenklorid, fjerner uforandret utgangsmateriale ved filtrering og lar filtratene for ytterligere rensning flyte gjennom 785 g noytralt aluminiumoksyd (aktivitet III). Man inndamper metylen-klorideluatene og krystalliserer den erholdte rest (94,0 g) fra benzen-heksan, idet man oppnår 71,8 g 2,3-dihydro-l-metyl-7-nitro-5-(2-pyrimidinyl)-1H-1,4-benzodiazepin med smeltepunkt 179 - 181 . Fra moderlutene oppnår man en ytterligere porsjon (10,2 g) med smeltepunkt 177 - 179°; utbyttet utgjor 82,0 g (61%, beregnet på det ikke tilbakevunnede utgangsmaterialet). Ved krystallisasjon fra metylenklorid-heksan oppnår man produktet i form av gule staver med smeltepunkt 181 - 183° (spaltning).I en 500 ml trehalskolbe med magnetrorer tilsettes 944 mg (3,33 mmol) 2,3-dihydro-l-metyl-7-nitro-5-(2-pyrimidinyl)-1H-1,4-benzodiazepin under isavkjoling dråpevis, i lopet av 30 minutter, 260 ml av en 0,058 M opplosning av rutheniumtetraoksyd (15 mmol, dvs 4,5 ekvivalent). Man rorer i ytterligere 30 minutter og tilsetter så 5 ml 2-propanol. Reaksjonsblandingen filtreres og inndampes til torrhet. Den erholdte olje krystalliseres fra metylenklorid-heksan, idet man oppnår 1,3-dihydro-l-metyl-7-nitro-5-(2-pyrimidinyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 194,- 196,5° (spaltning).EKSEMPEL 2. En suspensjon av 72 g (0,25 mol) 2,3-dihydro-l-metyl-7-nitro-5-(2-pyrimidinyl)-1H-1,4-benzodiazepin i 1400 ml metanol hydreres ved romtemperatur og atmosfæretrykk over en med alkohol vasket Raney-nikkel-katalysator (5 teskjeer, aktivitet ca. W-2), idet hydrogenopptagelsen (3,2 mol) efter 3 timer kommer til stillstand. Ved fjerning av katalysatoren og opplosningsmidlet oppnår man den rå 7-aminoforbindelse som ikke krystallin rest. For rensning filtrerer man en opplosning av dette materiale i metylenklorid gjennom en soyle som inneholder 350 g noytralt aluminiumoksyd (aktivitet III), inndamper filtratene og oppnår 62,9 g (98%) 7-amino-2,3-dihydro-l-metyl-5-(2-pyrimidinyl)-1H-1,4-benzodiazepin i form av et brunt skum, hvilket kan anvendes direkte for det neste trinn.En opplosning av 61,35 g (0,242 mol) 7-amino-2,3-dihydro-l-metyl-5-(2-pyrimidinyl)-1H-1,4-benzodiazepin i 483 ml (1,45 mol) 3-n saltsyre tilsettes ved -5 til -10° langsomt en opplosning av 20,4 g (0,296 mol) natriumnitritt i, 100 ml vann og så en suspensjon av 52,8 g (0,534 mol) cuproklorid i en blanding av 250 ml konsentrert saltsyre og 125 ml vann. Blandingen tilsettes 500 ml vann, oppvarmes i 1 1/2 time til 35° og så i 2 timer til 40° inntil nitrogenutviklingen kommer til stillstand og diazotesten utfelles negativ ved hjelp av R-salt. Blandingen innstilles alkalisk ved tilsetning av 28%'ig (vekt/volum) vandig ammoniakk, og produktet isoleres ved ekstraksjon med metylenklorid. For rensning filtreres en metylenkloridopplosning av det erholdte materiale gjennom en soyle som inneholder 315 g noytralt aluminiumoksyd (aktivitet III). Ved inndampning av eluatet oppnår man 23,4 g 7-klor-2,3-dihydro-l-metyl-5-(2-pyrimidinyl)-1H-1,4-benzodiazepin i form av en gul-brun krystallin rest, hvilken ved krystallisasjon fra benzen-heksan (1:2) gir 22,5 g (34%) av et produkt med smeltepunkt 106 - 109°. Ved krystallisasjon fra metylenklorid-petroleter (kokepunkt 40 - 60°) oppnår man gule nåler med smeltepunkt 107 - 109°.Man suspenderer 3 g 55,3%'ig rutheniumdioksyd (Engelhard Industries, dvs. 1,66 g, 12,4 mmol RO) i 360 ml kloroform, hvilket for fjerning av etanolen er vasket på forhånd med vann. Under roring og avkjoling i isbad lar man dråpevis en opplosning av 48,6 g (22 7 mmol) natriummetaperiodat tilsettes i 360 ml vann. Man rorer i ytterligere 2 timer og filtrerer blandingen gjennom en glassfritte. Den gule organiske fase skilles fra, vaskes om-gående tre ganger med iskald vandig natriummetaperiodatopplos-ning (5 g i 250 ml) og tilsettes så under roring og under isavkjoling i lopet av 2 timer dråpevis til en gul opplosning av 2 g (7,33 mmol) 7-klor-2,3-dihydro-l-metyl-5-(2-pyrimidinyl)-1N-1,4-benzodiazepin i 50 ml kloroform. Man rorer i ytterligere 15 minutter og tilsetter så dråpevis 10 ml isopropanol for å 6de-legge det overskytende rutheniumtetraoksydet. Man filtrerer blandingen for å tilbakevinne det utfelte rutheniumdioksyd, og vasker dette med metylenklorid. Filtratene forenes, vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes, idet 0,21 g av en gronn-brun gummilignende masse blir tilbake. For rensning filtreres en metylenkloridopplosning av dette materiale gjennom en kolonne som inneholder 2,3 g noytralt aluminiumoksyd (aktivitet III), ved inndampning av eluatet oppnår man 0,14 g (6,7 %) 7-klor-l,3-dihydro-l-metyl-5-(2-pyrimidinyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on som gul gummilignende masse, hvilken rives med eter og gir ved omkrystallisasjon fra metylenklorid-heksan fargelose flate prismer med smeltepunkt 157 - 159°.Den farmakologiske aktivitet av en rekke av forbindelsene ifolge foreliggende oppfinnelse er blitt fastslått ved hjelp av de folgende, generelt alminnelige forsoksanordninger:. Kamptest. Denne test egner seg til proving av forbindelser med muskelrelakserende egenskaper og/eller angstlbsende virkning (berolig-elsesmidler). Man anbringer to mus under et velvet 1-liters begerglass på et gitter, hvilket tildeler dem slag på fottene. Derved kommer dyrene i en irritasjonstilstand, som ytrer seg i tilfeldige korte tvekamper. Man velger musepar, som i lopet av en 2 minutters forsøksperiode har kjempet minst fem ganger, administrerer dem provesubstansen på oral måte og gjentar forsoket efter 1 time. Herved anvender man logaritmisk stigende doser inntil maksimalt lOO mg/kg. Man definerer som 100%'ig hemmende dose den dose, som ved tre av tre musepar forhindrer en kamp.Test på det skrå plan. Med dette forsok fastslår man muskelrelakserende og/eller sedative egenskaper. Man administrerer forsokssubstansen i doser inntil maksimalt 500 mg/kg på grupper i hvert tilfelle 6 hann-mus, bringer dyrene på et skrått plan og iakttar dem i lopet av minst 4 timer, om de på grunn av lammingsfenomener glir av planet. Når man iakttar en slik virkning, så varierer man dosene inntil man har fastslått minst to doser, ved hvilke noen, dog ikke alle dyrene, glir av planet.erved tas ikke doser i betraktning, ved hvilke musene glir av på grunn av toksisitet eller irritasjon. Man fastslår PDpå grafisk måte, idet man teller opp. dosene mot prosentsatsen av lammede mus: den således erholdte PD-verdi definerer den dose (i mg/kg) , ved hvilken det kan ventes at 50% av musene glir av planet.Forsok på våkne katter. Man behandler katter på oral måte og iakttar om symptomer opptrer (vanlig ataxia). Forst anvender man en katt og en dose på 50 mg/kg. Når en virkning viser seg, så varierer man dosene og benytter inntil 3 katter pr. dose. Resultatene viser den minimalt virksomme dose. Dette forsok er nyttig til fastslåing av muskelrelakserende egenskaper.Antimetrazol- test. Med dette forsok fastslår man antikonvulsive og/eller sedative egenskaper av forbindelser. Undersokelsessubstansen administreres grupper på hver 4 mus i forskjellige doser på oral måte. Efter 1 time gir man dyrene på subkutan måte metrazol i en på forhånd bestemt dose (ca. 125 mg/kg) som utloser krampeanfall hos alle forsøksdyrene, og iakttar om dyrene nå er beskyttet mot krampeanfall. Man noterer det antall av de for krampeanfall beskyttede dyr og definerer som ED^Q den dose, ved hvilken 50% av dyrene er beskyttet for krampeanfall.Maksimal elektrosjokk. Med dette forsok, som gjennomføres på mus, kan forbindelser proves på antikonvulsive egenskaper. Når musene i lopet av 0,2 sekunder ved hjelp av hornhinneelektroder tildeles et strom-stot på 30mA (ca. 6-dobbelt terskelverdi), så finner et maksimalt tonisk-klonisk anfall sted. Dette maksimale anfall på mus omfatter en strekk-krampe i bakfoten (tonisk fase) og en klonisk fase av kroppen. 24 timer for begynnelsen av hovedforsoket fastslår man ved hjelp av et forforsok, om dyrene reagerer nor-malt. I hovedforsoket administreres undersokelsessubstansen på oral måte i forskjellige doser i grupper på hver 4 mus. 1 time efter administrasjon mottar dyrene det nevnte elektrosjokk (30 mA). Kriterier for virkningen av prbvesubstansen er ute-blivelsen av strekk-krampe i bakfoten. Når forbindelsen viser seg som aktiv på sådaren måte, så administreres den i minskede doser til ytterligere grupper på hver 8 mus, inntil strekk-krampen igjen opptrer. Den dose (i mg/kg), som ved to av fire dyr> forhindrer strekk-krampe i bakfoten, betegnes som FJ^q-. Minimalt elektrosjokk. Dette forsok, som likeledes gjennomfores på mus, tjener til fastslåing av antikonvulsive gegenskaper. En ved hjelp av hornhinne-elektroder på dyreoynene ledet strom frembringer krampeanfall (man gir hver en dråpe fysiologisk koksaltopplos-ning på dyreoynene og bringer oynene i direkte kontakt med elektrodene). I et forforsok utsetter man alle musene et strdm-stot med 6,0 mA i 0,2 sekunder. I hovedforsoket anvendes bare de dyr- som har vist et minimalt anfall. 24 timer efter forfor-soket administrerer man den substans som skal undersokes i forskjellige doser i grupper på hver fire dyr. 1 time senere mottar dyrene igjen et elektrosjokk på 6,0 mA. Derved blir den forsokssubstans beregnet som aktiv når den beskytter dyrene for det ved dette elektrosjokk forårsakede miniamle krampeanfall. Ved fastslåelse av EDverdien av aktive forbindelser anvender man pr. dose grupper på hver 8 dyr.Resultatene av de foran beskrevne forsok for bestemte forbindelser ifolge foreliggende oppfinnelse er sammenstilt i fblgende tabell I.

Description

Anordning ved ventilkran.

Oppfinnelsen angår en lav, kjegleformet kranpakning som er utstyrt med en for styringen forholdsvis lang tapp som anbringes i kranspindelens bunn.

De hittil kjente pakninger i vannkraner av ventiltypen har, hvor forskjellige de enn kan være, alle det til felles at en gjen-get spindel skrues mot et fast ventilsete der som regel er en fast del av kranens indre og således ikke kan skiftes ut. Selve ventilen består av to deler, en messingsskive med to tapper, hvorav den ene tapp anbringes i spindelen og låses således at den ikke faller ut, mens den annen tapp har gjenger og på disse fastskrues ved hjelp av en mutter ventilens annen del, den så-kalte kranpakning der som regel består av gummi eller i den senere tid lages den og-så av fiberstoff eller plast. Tettingen opp-nåes ved å skru ventilen mot ventilsetets overflate.

Mens nye kraner i begynnelsen stenger under moderat tilskruing blir kranen etter kortere eller lengere tid utett, først ved den vanlige tilskruing for så tilslutt å bli helt utett uansett hvor hardt der skrues til. Kranen må pakkes om før man kommer så langt, fordi det sterke trykk etter hvert ødelegger kranens øvrige deler, sliter av spindelens gjenger og forårsaker tilslutt en nødvendig og dyr reparasjon.

Det er således det sterke trykk for å oppnå den ønskede tethett som forkorter kranens levetid og når en kran har vært utett i lengere tid, er ventilsetets overflate ikke lenger glatt, hvorfor skifting av ny pakning ikke hjelper særlig meget, idet kranen likevel fortsetter å være utett.

Meget ofte er det ikke bare pakningen

som må skiftes, men også den før nevnte messingskive hvorpå pakningen er fast-skrudd. Denne har særlig i eldre kraner en tilbøyelighet til å falle av og til å legge seg på tvers av ventilsetet og derved umulig-gjøre kranens stenging.

Reservedeler er ikke lett tilgjengelige i handelen, slik at fornyelsen av slike i re-gelen betinger dyrt håndverksarbeide. Det finnes likevel forskjellig spesialverktøy til å frese ut og reparere ventilsetet med eller direkte for innsetting av nye ventilseter, men noen få sådanne reparasjoner forrin-ger kranens verdi i vesentlig grad. Ventilsetets overflate som skal gi tettheten blir ved de fortsatte reparasjoner for stort og der kreves av denne grunn en enda hardere tilskruing.

Formålet med den foreliggende oppfin-nelse er å avhjelpe disse ulemper og hindre det som følge av utette kraner ganske store vannspild.

Oppfinnelsen er anskueliggjort på teg-ningen hvor,

fig. 1 viser et delvis, loddrett snitt gjennom en tilskrudd kran med nevnte pakning,

fig. 2 viser kranpakningen alene.

I ventilhuset 1 er ventilspindelen 2 forsynt med et hull 3 for ventilkjeglens tapp 4. En løs, skålformet metallskive 5 er anbragt oppå ventilkj eglen 6 som er lagret i ventilsetet 7.

I stedet for den kjente flate pakning med hull som før eller senere blir utvidet og hvor det utvidete hull blir den første kilde til kranens utetthet, er der ifølge oppfinnelsen framstilt en kjegleformet pakning i ett med en forholdsvis lang tapp, forøvrig av samme materiale som har vært brukt i de senere år. Pakningens forholdsvis lange tapp som anbringes i kranspindelens hull, gir god styring og utelukker mulighet for at pakningen kan falle av.

Tappen er sylindrisk og er mindre di-mensjonert enn spindelhullet, således at den sitter løs og ikke dreier med kranspindelen. Mellom spindelen og den kjeglefor-mede pakningsdel er der anbragt en løs, skålformet metallskive med dennes konvekse side vendt mot pakningen, således at trykket etter hvert som det vokser, først virker på midten og etter hvert virker mere og mere utover mot ytterkanten. Derved presses først noe av den kjeglef ormede elastiske del av pakningen ned i ventilsetets hull som en propp, hvoretter det fortsatte trykk også virker ut mot ytterkanten og presser den ytterste del av pakningen ned mot oversiden av ventilsetet. Herved oppnår man i motsetning til de kjente pakninger at der kan stenges fullstendig tett, selvom der er oppstått skår i ventilsetet. Den kjeglef ormede pakningsdel er kjennetegnet ved at kjeglen er hel og har en kjeglespissvinkel på 90°.

Ennvidere har den beskrevne pakning den fordel at den kan brukes i gamle og ellers defekte kraner, at nye kraner kan framstilles billigere og enklere med denne pakning, at kranens levetid forlenges be-tydelig og endelig at skifting av pakning blir lettere.

Claims (3)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepinderi- vater med den generelle formel, hvor Ra og uavhengig av hverandre hver betyr hydrogen, halogen, nitro eller trifluormetyl, Rc hydrogen, lavere alkyl, lavere halogenalkyl eller lavere dialkylaminoalkyl, og R^ hydrogen eller lavere alkyl, og deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man oksyderer en forbindelse med formel, hvor Ra, Rtø, Rc og R^ har foran angitte betydning, B betyr en karbonyl- eller metylengruppe, og A står for strukturelementet, idet A da må stå for strukturelementet, når B betyr en karbonylgruppe, med rutheniumtetraoksyd og, hvis onsket, omsetter en oppnådd fri base for fremstilling av et syreaddisjonssalt med en syre..

2. Fremgangsmåte efter krav 1 for fremstilling av 7-klor-1,3-dihydro-5-(2-pyrimidinyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, karakterisert ved at man anvender et utgangsprodukt i hvilket R^, Rc og R^ betyr hydrogen og Ra klor.

3. Fremgangsmåte efter krav 1 for fremstilling av 7-, klor-1,3-dihydro-l-metyl-5-(2-pyrimidinyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, karakterisert ved at man anvender et utgangsprodukt i hvilket R. og R^ betyr hydrogen, Rc metyl og R^ klor.