NO124645B

NO124645B -

Info

Publication number: NO124645B
Application number: NO2421/69A
Authority: NO
Inventors: L Sternbach; Arthur Martin Felix; R Fryer; G Archer; A Stempel
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1968-06-12
Filing date: 1969-06-11
Publication date: 1972-05-15
Also published as: SE346998B; DK138075C; DK138075B; IL32371A; ES368238A1; BR6909649D0; NO123611B; BR6909650D0; HU162582B

Abstract

Fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepin-derivater.ærværende oppfinnelse vedrorer fremstillingen av 5-(2-pyrimidinyl)-1,4-benzodiazepiner.Benzodiazepin-derivatene ifolge foreliggende oppfinnelse til-svarer den generelle formel,. hvor Ra og Ruavhengig av hverandre hver betyr hydrogen, halogen, nitro eller trifluormetyl, Rhydrogen, lavere alkyl, lavere alkanoyl, lavere halogenalkyl eller lavere dialkylaminoalkyl, og Rd betyr hydrogen eller lavere alkyl.Oppfinnelsen omfatter også syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel I.Uttrykket "lavere alkyl" vedrorer rettkjedete eller forgrenete mettete hydrokarbongrupper med 1-7, fortrinnsvis 1-4 karbon-atomer, som f.eks. metyl, etyl, propyl og isopropyl. Såfremt intet annet uttrykkelig er angitt, er under "halogen- å forstå alle fire halogenene, dvs. fluor, jod, klor og brom.Et foretrukket aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrorer de forbindelser med formel I, hvor R& betyr halogen, spesielt klor, Rfa hydrogen og Rog Rhver hydrogen eller lavere alkyl, spesielt metyl. Eksempler på disse spesielt foretrukne forbindelser er:. Benzodiazepin-derivatene med formel I og deres syreaddisjonssalter kan fremstilles ifolge oppfinnelsen, idet man oksyderer med ruthenium-tetraoksyd en forbindelse med formel,hvor Ra, Rtø, Rc oghar den foran nevnte betydning, B betyr en karbonyl- eller metylengruppe ogA står for strukturelementet,idet A da må stå for strukturelemen-når B betyr en karbonylgruppe,. og, hvis onsket, for fremstilling av et syreaddisjonssalt omsetter en oppnådd fri base med en syre.Oksydasjonen ved hjelp av rutheniumtetraoksyd forer på lett og enkel måte til det onskede produkt. Efter en foretrukken ut-forelsesmåte bringes rutheniumtetraoksydet i molart overskudd til reaksjonssonen. Reaksjonen gjennomfores fortrinnsvis under romtemperatur, f.eks. i et temperaturområde mellom ca. -20 og ca. +15°, spesielt mellom ca. 0° og ca. +10°.Reaksjonen finner sted med fordel i nærvær av et inert organisk opplosningsmiddel, og av de tallrike egnede opplosningsmidler skal nevnes halogenerte alifatiske hydrokarboner, som kloroform og diklormetan.Efter at man har latt reaksjonen lope så lenge inntil det onskede mål er nådd, odelegges det i reaksjonsblandingen mulig forekommende overskytende rutheniumtetraoksyd med fordel ved tilsetningen av et egnet reagens. Til dette formål anvender man fortrinnsvis en lavere alkanol, som f.eks. 2-propanol.Dersom fremstillingen av utgangsproduktene ikke allerede er kjent, kan de lett finne sted tilsvarende de i de folgende reaksjonsskjemaer angitte eksempler. Selvfolgelig kan disse skjemaer modifiseres for innfbring av andre substituenter.I. Dessuten er det mulig a innfore en HN-C=-gruppe i 5-stiIling i et egnet substituert 1,4-benzodiazepin og herav oppbygge pyrimidinylringen analogt reaksjonene 12 —> 13 —^ 15 ^ 3. Oksydasjonen ved hjelp av kromtrioksyd kan i dette tilfelle (dvs. når benzodiazepinsysternet allerede er dannet på forhånd) selvfølgelig falle bort.Videre er det mulig å forandre de tilstedeværende substituenter efter i og for seg kjente metoder. Således kan f.eks. en nitro-gruppe reduseres ved hydrering til en aminogruppe. Amino-gruppen kan erstattes ved en Sandmeyer-reaksjon med halogen eller hydrogen.Som allerede foran anfort, kan forbindelsene med formel I oppnås i form av deres syreaddisjonssalter, spesielt i form av deres farmasoytisk anvendbare syreaddisjonssalter. Eksempler på uorganiske og organiske syrer som danner farmasoytisk anvendbare salter, er hydrogenklorid, hydrogenbromid, salpetersyre, svovelsyre, eddiksyre, maursyre, ravsyre, maleinsyre og p-toluensulfonsyre. Disse salter kan fremstilles fra de frie baser av forbindelsene med formel I efter generelt kjente metoder. Dessuten er de farmasoytisk ikke anvendbare syreaddisjonssalter av de foran nevnte forbindelser nyttige som mellomprodukter for fremstilling av farmasoytisk anvendbare syreaddisjonssalter, hvilken f.eks. finner sted ved omsaltning eller frisetning av basen og efterfolgende saltdannelse ved hjelp av en farmasoytisk anvendbar syre efter i og for seg kjente metoder.orbindelsene ifolge nærværende oppfinnelse kan anvendes som legemidler. De utmerkser seg ved antikonvulsive, sedative og muskelrelakserende egenskaper. Dessuten viser noen av disse forbindelsene antipyretiske egenskaper.orbindelsene kan administreres til vanlige farmasoytiske preparater, f.eks. ved blanding med vanlige inerte, for parenteral eller enteral administrasjon egnede bærematerialer, som f.eks. vann, gelatin, melke-sukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske oljer, gummi arabicum og lignende, polyalkylenglykoler eller vaselin.Deres administrasjon kan finne sted i form av vanlig farmasoytiske preparater, f.eks. i fast form (f.eks. som tab-letter, dragéer, kapsler eller suppositorier) eller i flytende form (f.eks. som opplosninger, suspensjoner eller emulsjoner). Dessuten kan de farmasøytiske preparatene, hvilke inneholder forbindelsene ifolge nærværende oppfinnelse, underkastes vanlige farmasoytiske fremgangsmåter (som f.eks. sterilisering) og kan inneholde vanlige farmasoytiske hjelpestoffer som konserverings-, stabiliserings-, fuktnings- eller emulgermidler, salter til for-andring av det osmotiske trykk elle puffer. Dessuten kan preparatene ennå inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer.En egnet farmasoytisk doseringsenhet kan inneholde ca. ,1 til 500 mg av en forbindelse ifolge foreliggende oppfinnelse. Egnede dagsdoser for oral administrasjon på pattedyr ligger i området på ca. 0,1 mg/kg til ca. 300 mg/kg. For parenteral administrasjon på pattedyr utgjor en egnet dagsdose ca. 0,1 mg/kg til ca. 10 mg/kg. Den spesifikke dosering skal imidlertid i ethvert tilfelle efter den faglige dommekraft av den person, som gjennomfører og overvåker administrasjonen av den nevnte forbindelse, tilpasses de individuelle behov. Det tas hensyn til at de foran angitte doser hovedsakelig er å oppfatte overens-stemmende med eksemplene.De folgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Alle tempera-turer er angitt i Celsiusgrader.EKSEMPEL 1. (A) Til en opplosning av 54,4 g (.36 mol) o-klorfenylaceto-nitril i 900 ml torr tetrahydrofuran tilsetter man 17,2 g 50%'ig natriumhydrid i mineralolje (0,36 mol) og oppvarmer blandingen i 30 minutter under tilbakelop. Derpå tilsettes en opplosning av 41,1 g (0,36 mol) 2-klorpyrimidin i 200 ml torr tetrahydrofuran i lopet av 10 minutter til den kokende opplosning, og blandingen oppvarmes i ytterligere 3 timer. Efter avkjdling tilsetter man 100 ml vann og fjerner tetrahydrofuranet ved destillasjon under forminsket trykk. Man ekstraherer den tilbakeblivende vandige fase med metylenklorid, vasker med vann, torker over natriumsulfat og inndamper til torrhet. Ved ekstraksjon av resten med to ganger 375 ml varm heksan fjernes 9,4 g av en olje. Resten krystalliserer langsomt fra en blanding av benzen og heksan og gir 23 g 2-(2-klorfenyl)-2-(2-pyrimidinyl)-acetonitril. Krystallisasjon av en prove fra heksan gir fargelose romber med smeltepunkt 81 - 82°; IR (C1) 2250 (C) cm.(B) Til en opplosning av 3 g (13 mmol) 2-(2-klorfenyl)-2-(2-pyrimidinyl)-acetonitril i 250 ml torr tetrahydrofuran tilsettes 0,78 g natriumhydrid (50%, i mineralolje). Man oppvarmer blandingen i 2 timer under rbring under tilbakelop, avkjbler den så til romtemperatur og lar torr luft gjennomperle i kraftig strom i 16 timer. Derefter tilsettes 30 ml 33%'ig vandig metanol og så forsiktig ca. 200 ml vann. Man fjerner tetra-hydrof uranet ved destillasjon under forminsket trykk og iso-lerer det dannede faste stoff ved filtrering, idet man oppnår 1,7 g rå 2-(2-klorbenzoyl)pyrimidin med smeltepunkt 124 - 127°$ IR (CHC1) 1695 (CO) cm.(C) Man avkjoler en opplosning av 11,9 g (55 mmol) 2-(2-klorbenzoyl)pyrimidin i 60 ml konsentrert svovelsyre til 0° og tilsetter så dråpevis i lopet av 1 time en blanding av 3,1 ml 90%'ig salpetersyre og 7,7 ml konsentrert svovelsyre. Man rorer i 1 time ved 0° og så videre i ytterligere 1 time ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen helles på is og innstilles alkalisk ved tilsetning av fortynnet vandig ammoniakk. Det dannede faste stoff fjernes ved filtrering, idet man oppnår 13,8 g (95%) r, 2-(2-klor-5-nitrobenzoyl)-pyrimidin med smp. 143 - 146°. Krystallisasjon fra benzen gir svakt gule romber med smp. 147 - 149°; IR (l,) 1705 (CO), 1535, _1 J 1370 cm .2-(2-klorbenzoyl)-pyrimidinet kan også fremstilles som folger:. () En suspensjon av 89,0 g (1,65 mol) natriummetylat i 900 ml vannfri metanol tilsettes under roring og isavkjoling i lopet av 45 minutter porsjonsvis 110,5 g (0,5 mol) fast a-(2-klorfenyl)-a-hydroksyacetamidin-hydroklorid. Derpå tilsetter man dråpevis 80,0 g (0,5 mol) friskt destillert malonsyredietylester og rorer blandingen i ytterligere 24 timer ved romtemperatur. Det dannede natriumsalt av produktet skilles fra ved filtrering og vaskes i rekkefolge med 125 ml kald metanol, 500 ml metanol-eter (1:4) og derefter med eter. Man suspenderer dette salt i ca. 600 - 700 ml vann, rorer under avkjoling i isbad og tilsetter inntil sterkt sur reaksjon konsentrert saltsyre (til hvilket ca. lOO ml er nbdvendig). Efter grundig avkjoling filtreres 2- (2-kior-oc-hydroksybenzyl) -4 ,6-dihydroksypyrimidinet fra og vaskes inntil nesten noytral reaksjon med isvann og derefter med petroleter (kokepunkt 40 - 60°), idet man oppnår 63,5 g (50%) fargelose krystaller med smeltepunkt 223 - 225° (spaltning) . Krystallisasjon fra vann gir svakt gulaktige krystaller med det samme smeltepunkt.(B') En suspensjon av 25,3 g (0,1 mol) 2-(2-klor-a-hydroksybenzyl ) -4 , 6-dihydroksypyrimidin i 250 ml iseddik tilsettes i lopet av 1 time. dråpevis en opplosning av 10,0 g (0,1 mol) krom-syreanhydrid i 15 ml vann, idet fargen går over meget raskt til gronnsvart, og den stbrste delen av materialet går i opplosning. Blandingen rbres natten over, tilsettes så 5 ml metanol for å odelegge det overskytende oksydasjonsmiddel, rorer i 2 timer og inndampes så ved en temperatur under 30° i vakuum. Resten rives med vann; det halvfaste rå produkt vaskes grundig med vann og torkes ved 80° i vakuum, idet man oppnår 18,3 g (73%) 2-(2-klorbenzoyl)-4,6-dihydroksypyrimidin i form av et grbnn-gult fast stoff med smeltepunkt ca. 233°. Krystallisasjon fra vann gir svakt gule prismer med smeltepunkt 239 - 241°.(C) En suspensjon av 12,08 g (48,2 mmol) 2- (2-klorbenzoyl) - 4,6-dihydroksypyrimidin i 100 ml destillert fosforylklorid opp-x varmes under fuktighetsutelukkelse i 3 timer i oljebad under tilbakelop- Blandingen konsentreres under forminsket trykk; resten suspenderes i metylenklorid og tilsettes langsomt til en godt rort blanding av is og vann. Derpå tilsetter man vandig natronlut inntil sterk alkalisk reaksjon 40%'ig (vekt/volum) og filtrerer blandingen for fjerning av et uopploselig bunnfall. Ved forsiktig inndampning av metylenkloridsjiktet av filtratet oppnår man det onskede produkt i form av 6,60 g (48%) av en brunaktig, viskos olje. Ved destillasjon i kuleror ved 115 - 205°/0,3 mm oppnår man 4,02 g 4,6-diklor-2-(2-klorbenzoyl)-pyrimidin i form av gule krystaller; ennå en gang destillasjon ved 100 - 135°/o,l mm gir produktet i form av fargelose krystaller med smeltepunkt 95 - 98 .(DM Til 0,99 g (3,44 mmol) 4,6-diklor-2-(2-klorbenzoyl)-pyri-midin i 20 ml etanol tilsetter man 100 mg av en 10%'ig (vekt/ vekt) palladium-kull-katalysator, hvilken grundig er fuktet med 10,0 ml (10 mmol) vandig N-natronlut. Blandingen hydreres ved romtemperatur og normaltrykk, idet "hydrogenopptagelsen (1,65 mol) kommer til stillstand efter 2 2 timer. Katalysatoren skilles fra ved filtrering over et filtermiddel og vaskes med etanol. De forenede filtrater fortynnes med 100 ml vann, surgjbres med fortynnet saltsyre og konsentreres under forminsket trykk. Den vandige restopplbsning vaskes en gang med eter og innstilles så alkalisk med fortynnet natronlut. Det utfelte 2-(2-klorbenzoyl)-pyrimidin isoleres ved ekstraksjon ved hjelp av eter; man oppnår 0,39 g (52%) av en svakt gul, viskos olje. Dette materiale viser seg ved hjelp av en sammenligning av in-frarbdspekteret og vandringshastigheten ved tynnsjiktskromato-grafien i 2 opplbsningsmiddelsystemer som identisk med en autentisk prove av 2-(2-klorbenzoyl)-pyrimidin.En blanding av 446,2 g (1,70 mol) 2-(2-klor-5-nitrobenzoyl)-pyrimidin, 510 g (8,5 mol) etylendiamin og 1700 ml vannfritt pyridin oppvarmes under rbring i 5 timer på dampbadet. Ved konsentrering under forminsket trykk og derefter destillasjon med xylen og toluen fjernes den storste delen av opplosningsmidlet . Den erholdte tjærelignende rest blandes med 200 ml metanol og 2,5 liter vandig 3-n saltsyre. Oppløsningen står til henstand i 2 timer ved romtemperatur, avkjoles så og innstilles alkalisk med vandig 5-n natronlut. Det utfelte råprodukt skilles fra ved filtrering, vaskes med vann og torkes. For rensning tilsetter man 1 kg ndytralt aluminiumoksyd (aktivitet I) til en oppslemning av produktet i metanol og fjerner derpå opplosningsmidlet under forminsket trykk. Den torkede blanding av produkt og aluminiumoksyd ekstraheres kontinuerlig i et Soxhletappparat med varm metylenklorid, inntil ekstraktet ikke . oppviser mer produkt (noe som varer i 4 - 5 dager). Filtrering av ekstraktet gir 130,7 g 2,3-dihydro-7-nitro-5-(2-pyrimidinyl)-1H-1,4-benzodiazepin med smeltepunkt 22 2 - 2 24 o. Ytterligere porsjoner oppnår man ved inndampning av filtratet; utbyttet av produktet med smeltepunkt 215 - 231° utgjor totalt 195 g (43%).-Krystallisasjon fra etanol-benzen-heksan og så fra metylenklorid-etanol-heksan gir glinsende gule romber åv foran nevnte forbindelse med smeltepunkt 230 - 232° (spaltning).En opplosning av 14 7,7 g (0,55 mol) 2,3-dihydro-7-nitro-5-(2-pyrimidinyl)-1H-1,4-benzodiazepin og 33,0 g (0,61 mol) natriummetylat i 1300 ml vannfri N,N-dimetylformamid rores i 1 time ved romtemperatur og tilsettes så i lopet av 2 timer dråpevis en opplosning av 77,0 g (0,61 mol) dimetylsulfat i 260 ml torr dimetylformamid, idet temperaturen i reaksjonsblandingen ved avkjoling i isbad holdes ved 0-5°. Man rorer i ytterligere 24 timer ved romtemperatur og heller så blandingen i 6 liter isvann. Derefter tilsettes inntil nesten noytral reaksjon (pH 5-6) torris. Ved ekstraksjon med metylenklorid oppnår man 156,8 g råprodukt i form av et vidtgående krystallint fast stoff. Man ekstraherer dette materiale med kald metylenklorid, fjerner uforandret utgangsmateriale ved filtrering og lar filtratene for ytterligere rensning flyte gjennom 785 g noytralt aluminiumoksyd (aktivitet III). Man inndamper metylen-klorideluatene og krystalliserer den erholdte rest (94,0 g) fra benzen-heksan, idet man oppnår 71,8 g 2,3-dihydro-l-metyl-7-nitro-5-(2-pyrimidinyl)-1H-1,4-benzodiazepin med smeltepunkt 179 - 181 . Fra moderlutene oppnår man en ytterligere porsjon (10,2 g) med smeltepunkt 177 - 179°; utbyttet utgjor 82,0 g (61%, beregnet på det ikke tilbakevunnede utgangsmaterialet). Ved krystallisasjon fra metylenklorid-heksan oppnår man produktet i form av gule staver med smeltepunkt 181 - 183° (spaltning).I en 500 ml trehalskolbe med magnetrorer tilsettes 944 mg (3,33 mmol) 2,3-dihydro-l-metyl-7-nitro-5-(2-pyrimidinyl)-1H-1,4-benzodiazepin under isavkjoling dråpevis, i lopet av 30 minutter, 260 ml av en 0,058 M opplosning av rutheniumtetraoksyd (15 mmol, dvs 4,5 ekvivalent). Man rorer i ytterligere 30 minutter og tilsetter så 5 ml 2-propanol. Reaksjonsblandingen filtreres og inndampes til torrhet. Den erholdte olje krystalliseres fra metylenklorid-heksan, idet man oppnår 1,3-dihydro-l-metyl-7-nitro-5-(2-pyrimidinyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 194,- 196,5° (spaltning).EKSEMPEL 2. En suspensjon av 72 g (0,25 mol) 2,3-dihydro-l-metyl-7-nitro-5-(2-pyrimidinyl)-1H-1,4-benzodiazepin i 1400 ml metanol hydreres ved romtemperatur og atmosfæretrykk over en med alkohol vasket Raney-nikkel-katalysator (5 teskjeer, aktivitet ca. W-2), idet hydrogenopptagelsen (3,2 mol) efter 3 timer kommer til stillstand. Ved fjerning av katalysatoren og opplosningsmidlet oppnår man den rå 7-aminoforbindelse som ikke krystallin rest. For rensning filtrerer man en opplosning av dette materiale i metylenklorid gjennom en soyle som inneholder 350 g noytralt aluminiumoksyd (aktivitet III), inndamper filtratene og oppnår 62,9 g (98%) 7-amino-2,3-dihydro-l-metyl-5-(2-pyrimidinyl)-1H-1,4-benzodiazepin i form av et brunt skum, hvilket kan anvendes direkte for det neste trinn.En opplosning av 61,35 g (0,242 mol) 7-amino-2,3-dihydro-l-metyl-5-(2-pyrimidinyl)-1H-1,4-benzodiazepin i 483 ml (1,45 mol) 3-n saltsyre tilsettes ved -5 til -10° langsomt en opplosning av 20,4 g (0,296 mol) natriumnitritt i, 100 ml vann og så en suspensjon av 52,8 g (0,534 mol) cuproklorid i en blanding av 250 ml konsentrert saltsyre og 125 ml vann. Blandingen tilsettes 500 ml vann, oppvarmes i 1 1/2 time til 35° og så i 2 timer til 40° inntil nitrogenutviklingen kommer til stillstand og diazotesten utfelles negativ ved hjelp av R-salt. Blandingen innstilles alkalisk ved tilsetning av 28%'ig (vekt/volum) vandig ammoniakk, og produktet isoleres ved ekstraksjon med metylenklorid. For rensning filtreres en metylenkloridopplosning av det erholdte materiale gjennom en soyle som inneholder 315 g noytralt aluminiumoksyd (aktivitet III). Ved inndampning av eluatet oppnår man 23,4 g 7-klor-2,3-dihydro-l-metyl-5-(2-pyrimidinyl)-1H-1,4-benzodiazepin i form av en gul-brun krystallin rest, hvilken ved krystallisasjon fra benzen-heksan (1:2) gir 22,5 g (34%) av et produkt med smeltepunkt 106 - 109°. Ved krystallisasjon fra metylenklorid-petroleter (kokepunkt 40 - 60°) oppnår man gule nåler med smeltepunkt 107 - 109°.Man suspenderer 3 g 55,3%'ig rutheniumdioksyd (Engelhard Industries, dvs. 1,66 g, 12,4 mmol RO) i 360 ml kloroform, hvilket for fjerning av etanolen er vasket på forhånd med vann. Under roring og avkjoling i isbad lar man dråpevis en opplosning av 48,6 g (22 7 mmol) natriummetaperiodat tilsettes i 360 ml vann. Man rorer i ytterligere 2 timer og filtrerer blandingen gjennom en glassfritte. Den gule organiske fase skilles fra, vaskes om-gående tre ganger med iskald vandig natriummetaperiodatopplos-ning (5 g i 250 ml) og tilsettes så under roring og under isavkjoling i lopet av 2 timer dråpevis til en gul opplosning av 2 g (7,33 mmol) 7-klor-2,3-dihydro-l-metyl-5-(2-pyrimidinyl)-1N-1,4-benzodiazepin i 50 ml kloroform. Man rorer i ytterligere 15 minutter og tilsetter så dråpevis 10 ml isopropanol for å 6de-legge det overskytende rutheniumtetraoksydet. Man filtrerer blandingen for å tilbakevinne det utfelte rutheniumdioksyd, og vasker dette med metylenklorid. Filtratene forenes, vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes, idet 0,21 g av en gronn-brun gummilignende masse blir tilbake. For rensning filtreres en metylenkloridopplosning av dette materiale gjennom en kolonne som inneholder 2,3 g noytralt aluminiumoksyd (aktivitet III), ved inndampning av eluatet oppnår man 0,14 g (6,7 %) 7-klor-l,3-dihydro-l-metyl-5-(2-pyrimidinyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on som gul gummilignende masse, hvilken rives med eter og gir ved omkrystallisasjon fra metylenklorid-heksan fargelose flate prismer med smeltepunkt 157 - 159°.Den farmakologiske aktivitet av en rekke av forbindelsene ifolge foreliggende oppfinnelse er blitt fastslått ved hjelp av de folgende, generelt alminnelige forsoksanordninger:. Kamptest. Denne test egner seg til proving av forbindelser med muskelrelakserende egenskaper og/eller angstlbsende virkning (berolig-elsesmidler). Man anbringer to mus under et velvet 1-liters begerglass på et gitter, hvilket tildeler dem slag på fottene. Derved kommer dyrene i en irritasjonstilstand, som ytrer seg i tilfeldige korte tvekamper. Man velger musepar, som i lopet av en 2 minutters forsøksperiode har kjempet minst fem ganger, administrerer dem provesubstansen på oral måte og gjentar forsoket efter 1 time. Herved anvender man logaritmisk stigende doser inntil maksimalt lOO mg/kg. Man definerer som 100%'ig hemmende dose den dose, som ved tre av tre musepar forhindrer en kamp.Test på det skrå plan. Med dette forsok fastslår man muskelrelakserende og/eller sedative egenskaper. Man administrerer forsokssubstansen i doser inntil maksimalt 500 mg/kg på grupper i hvert tilfelle 6 hann-mus, bringer dyrene på et skrått plan og iakttar dem i lopet av minst 4 timer, om de på grunn av lammingsfenomener glir av planet. Når man iakttar en slik virkning, så varierer man dosene inntil man har fastslått minst to doser, ved hvilke noen, dog ikke alle dyrene, glir av planet.erved tas ikke doser i betraktning, ved hvilke musene glir av på grunn av toksisitet eller irritasjon. Man fastslår PDpå grafisk måte, idet man teller opp. dosene mot prosentsatsen av lammede mus: den således erholdte PD-verdi definerer den dose (i mg/kg) , ved hvilken det kan ventes at 50% av musene glir av planet.Forsok på våkne katter. Man behandler katter på oral måte og iakttar om symptomer opptrer (vanlig ataxia). Forst anvender man en katt og en dose på 50 mg/kg. Når en virkning viser seg, så varierer man dosene og benytter inntil 3 katter pr. dose. Resultatene viser den minimalt virksomme dose. Dette forsok er nyttig til fastslåing av muskelrelakserende egenskaper.Antimetrazol- test. Med dette forsok fastslår man antikonvulsive og/eller sedative egenskaper av forbindelser. Undersokelsessubstansen administreres grupper på hver 4 mus i forskjellige doser på oral måte. Efter 1 time gir man dyrene på subkutan måte metrazol i en på forhånd bestemt dose (ca. 125 mg/kg) som utloser krampeanfall hos alle forsøksdyrene, og iakttar om dyrene nå er beskyttet mot krampeanfall. Man noterer det antall av de for krampeanfall beskyttede dyr og definerer som ED^Q den dose, ved hvilken 50% av dyrene er beskyttet for krampeanfall.Maksimal elektrosjokk. Med dette forsok, som gjennomføres på mus, kan forbindelser proves på antikonvulsive egenskaper. Når musene i lopet av 0,2 sekunder ved hjelp av hornhinneelektroder tildeles et strom-stot på 30mA (ca. 6-dobbelt terskelverdi), så finner et maksimalt tonisk-klonisk anfall sted. Dette maksimale anfall på mus omfatter en strekk-krampe i bakfoten (tonisk fase) og en klonisk fase av kroppen. 24 timer for begynnelsen av hovedforsoket fastslår man ved hjelp av et forforsok, om dyrene reagerer nor-malt. I hovedforsoket administreres undersokelsessubstansen på oral måte i forskjellige doser i grupper på hver 4 mus. 1 time efter administrasjon mottar dyrene det nevnte elektrosjokk (30 mA). Kriterier for virkningen av prbvesubstansen er ute-blivelsen av strekk-krampe i bakfoten. Når forbindelsen viser seg som aktiv på sådaren måte, så administreres den i minskede doser til ytterligere grupper på hver 8 mus, inntil strekk-krampen igjen opptrer. Den dose (i mg/kg), som ved to av fire dyr> forhindrer strekk-krampe i bakfoten, betegnes som FJ^q-. Minimalt elektrosjokk. Dette forsok, som likeledes gjennomfores på mus, tjener til fastslåing av antikonvulsive gegenskaper. En ved hjelp av hornhinne-elektroder på dyreoynene ledet strom frembringer krampeanfall (man gir hver en dråpe fysiologisk koksaltopplos-ning på dyreoynene og bringer oynene i direkte kontakt med elektrodene). I et forforsok utsetter man alle musene et strdm-stot med 6,0 mA i 0,2 sekunder. I hovedforsoket anvendes bare de dyr- som har vist et minimalt anfall. 24 timer efter forfor-soket administrerer man den substans som skal undersokes i forskjellige doser i grupper på hver fire dyr. 1 time senere mottar dyrene igjen et elektrosjokk på 6,0 mA. Derved blir den forsokssubstans beregnet som aktiv når den beskytter dyrene for det ved dette elektrosjokk forårsakede miniamle krampeanfall. Ved fastslåelse av EDverdien av aktive forbindelser anvender man pr. dose grupper på hver 8 dyr.Resultatene av de foran beskrevne forsok for bestemte forbindelser ifolge foreliggende oppfinnelse er sammenstilt i fblgende tabell I. Process for the production of benzodiazepine derivatives. The present invention relates to the production of 5-(2-pyrimidinyl)-1,4-benzodiazepines. The benzodiazepine derivatives according to the present invention correspond to the general formula, where Ra and R independently of each other mean hydrogen, halogen, nitro or trifluoromethyl, Rhydrogen, lower alkyl, lower alkanoyl, lower haloalkyl or lower dialkylaminoalkyl, and Rd means hydrogen or lower alkyl. The invention also includes acid addition salts of the compounds of formula I. The term " "lower alkyl" refers to straight-chain or branched saturated hydrocarbon groups with 1-7, preferably 1-4 carbon atoms, such as e.g. methyl, ethyl, propyl and isopropyl. If nothing else is expressly stated, under "halogen" is meant all four halogens, i.e. fluorine, iodine, chlorine and bromine. A preferred aspect of the present invention relates to the compounds of formula I, where R& means halogen, especially chlorine, Rfa hydrogen and R o r each hydrogen or lower alkyl. Examples of these particularly preferred compounds are: the benzodiazepine derivatives of formula I and their acid addition salts can be prepared according to the invention, by oxidizing with ruthenium tetraoxide a compound of formula, where R a Rtø, Rc and have the aforementioned meaning, B means a carbonyl or methylene group and A stands for the structural element, since A must stand for the structural element when B means a carbonyl group, and, if desired, for the preparation of an acid addition salt reacts an obtained free base with an acid. The oxidation by means of ruthenium tetraoxide leads easily and simply to the desired product. According to a preferred method, the ruthenium tetraoxide is brought to the reaction zone in molar excess. The reaction is preferably carried out at room temperature, e.g. in a temperature range between approx. -20 and approx. +15°, especially between approx. 0° and approx. +10°. The reaction advantageously takes place in the presence of an inert organic solvent, and of the numerous suitable solvents mention must be made of halogenated aliphatic hydrocarbons, such as chloroform and dichloromethane. After the reaction has been allowed to proceed until the desired goal is reached, it is decomposed into the reaction mixture possible excess ruthenium tetraoxide with the advantage of the addition of a suitable reagent. For this purpose, a lower alkanol is preferably used, such as e.g. 2-propanol. If the production of the starting products is not already known, they can easily take place corresponding to the examples given in the following reaction schemes. Obviously, these forms can be modified to introduce other substituents.I. In addition, it is possible to introduce an HN-C= group in the 5-position in a suitable substituted 1,4-benzodiazepine and from this build up the pyrimidinyl ring analogous to the reactions 12 —> 13 —^ 15 ^ 3. The oxidation with the help of chromium trioxide can in this case (i.e. when the benzodiazepine ester has already been formed in advance) naturally fall away. Furthermore, it is possible to change the substituents present according to methods known per se. Thus, e.g. a nitro group is reduced by hydration to an amino group. The amino group can be replaced by a Sandmeyer reaction with halogen or hydrogen. As already stated above, the compounds of formula I can be obtained in the form of their acid addition salts, especially in the form of their pharmaceutically usable acid addition salts. Examples of inorganic and organic acids which form pharmaceutically usable salts are hydrogen chloride, hydrogen bromide, nitric acid, sulfuric acid, acetic acid, formic acid, succinic acid, maleic acid and p-toluenesulfonic acid. These salts can be prepared from the free bases of the compounds of formula I according to generally known methods. Moreover, the pharmaceutically unusable acid addition salts of the aforementioned compounds are useful as intermediates for the production of pharmaceutically usable acid addition salts, which e.g. takes place by resalting or release of the base and subsequent salt formation using a pharmaceutically usable acid according to methods known per se. The compounds according to the present invention can be used as pharmaceuticals. They are distinguished by their anticonvulsant, sedative and muscle relaxing properties. Moreover, some of these compounds show antipyretic properties. The original compounds can be administered to common pharmaceutical preparations, e.g. by mixing with usual inert carrier materials suitable for parenteral or enteral administration, such as e.g. water, gelatin, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, gum arabic and the like, polyalkylene glycols or vaseline. Their administration can take place in the form of ordinary pharmaceutical preparations, e.g. in solid form (e.g. as tablets, dragées, capsules or suppositories) or in liquid form (e.g. as solutions, suspensions or emulsions). Furthermore, the pharmaceutical preparations, which contain the compounds according to the present invention, can be subjected to normal pharmaceutical procedures (such as sterilization) and can contain normal pharmaceutical auxiliaries such as preservatives, stabilisers, wetting or emulsifying agents, salts to change the osmotic pressures or puffs. In addition, the preparations may still contain other therapeutically valuable substances. A suitable pharmaceutical dosage unit may contain approx. .1 to 500 mg of a compound according to the present invention. Suitable daily doses for oral administration to mammals are in the range of approx. 0.1 mg/kg to approx. 300 mg/kg. For parenteral administration to mammals, a suitable daily dose is approx. 0.1 mg/kg to approx. 10 mg/kg. However, the specific dosage must in any case be adapted to the individual needs according to the professional judgment of the person who carries out and supervises the administration of the said compound. It is taken into account that the doses indicated above are mainly to be understood as consistent with the examples. The following examples illustrate the invention. All temperatures are given in degrees Celsius. EXAMPLE 1. (A) To a solution of 54.4 g (.36 mol) o-chlorophenylacetonitrile in 900 ml of dry tetrahydrofuran, 17.2 g of 50% sodium hydride in mineral oil (0.36 mol) and heat the mixture for 30 minutes under reflux. A solution of 41.1 g (0.36 mol) of 2-chloropyrimidine in 200 ml of dry tetrahydrofuran is then added over 10 minutes to the boiling solution, and the mixture is heated for a further 3 hours. After cooling, 100 ml of water is added and the tetrahydrofuran is removed by distillation under reduced pressure. The remaining aqueous phase is extracted with methylene chloride, washed with water, dried over sodium sulphate and evaporated to dryness. By extracting the residue with twice 375 ml of hot hexane, 9.4 g of an oil are removed. The residue crystallizes slowly from a mixture of benzene and hexane to give 23 g of 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-pyrimidinyl)-acetonitrile. Crystallization of a sample from hexane gives colorless rhombs with a melting point of 81 - 82°; IR (C1) 2250 (C) cm.( B) To a solution of 3 g (13 mmol) of 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-pyrimidinyl)-acetonitrile in 250 ml of dry tetrahydrofuran, add 0.78 g sodium hydride (50%, in mineral oil). The mixture is heated for 2 hours while stirring under reflux, then cooled to room temperature and dry air is allowed to bubble through in a strong current for 16 hours. Then add 30 ml of 33% aqueous methanol and then carefully approx. 200 ml of water. The tetrahydrofuran is removed by distillation under reduced pressure and the solid formed is isolated by filtration, obtaining 1.7 g of crude 2-(2-chlorobenzoyl)pyrimidine with melting point 124 - 127°$ IR (CHC1) 1695 (CO) cm.( C) A solution of 11.9 g (55 mmol) of 2-(2-chlorobenzoyl)pyrimidine in 60 ml of concentrated sulfuric acid is cooled to 0° and then added dropwise over the course of 1 hour a mixture of 3 .1 ml of 90% nitric acid and 7.7 ml of concentrated sulfuric acid. Stir for 1 hour at 0° and so on for a further 1 hour at room temperature. The reaction mixture is poured onto ice and made alkaline by adding dilute aqueous ammonia. The solid formed is removed by filtration, obtaining 13.8 g (95%) of r,2-(2-chloro-5-nitrobenzoyl)-pyrimidine with m.p. 143 - 146°. Crystallization from benzene gives slightly yellow rhombs with m.p. 147 - 149°; IR (1,) 1705 (CO), 1535, _1 J 1370 cm. The 2-(2-chlorobenzoyl)-pyrimidine can also be prepared as follows: () A suspension of 89.0 g (1.65 mol) of sodium methylate in 900 ml of anhydrous methanol is added with stirring and ice-cooling over the course of 45 minutes in portions to 110.5 g (0.5 mol) of solid α-(2-chlorophenyl) -α-hydroxyacetamidine hydrochloride. 80.0 g (0.5 mol) of freshly distilled malonic acid diethyl ester is then added dropwise and the mixture is stirred for a further 24 hours at room temperature. The formed sodium salt of the product is separated by filtration and washed successively with 125 ml of cold methanol, 500 ml of methanol-ether (1:4) and then with ether. This salt is suspended for approx. 600 - 700 ml of water, stir while cooling in an ice bath and add concentrated hydrochloric acid until a strongly acidic reaction (for which approx. 100 ml is required). After thorough cooling, the 2-(2-chloro-oc-hydroxybenzyl)-4,6-dihydroxypyrimidine is filtered off and washed until the reaction is almost neutral with ice water and then with petroleum ether (boiling point 40 - 60°), obtaining 63.5 g ( 50%) colorless crystals with melting point 223 - 225° (decomposition). Crystallization from water gives slightly yellowish crystals with the same melting point. (B') A suspension of 25.3 g (0.1 mol) 2-(2-chloro-a-hydroxybenzyl)-4,6-dihydroxypyrimidine in 250 ml of glacial acetic acid is added over the course of 1 hour. drop by drop a solution of 10.0 g (0.1 mol) chromic acid anhydride in 15 ml of water, the color changing very quickly to greenish black, and the coarsest part of the material goes into solution. The mixture is stirred overnight, then 5 ml of methanol is added to destroy the excess oxidizing agent, stirred for 2 hours and then evaporated at a temperature below 30° in vacuum. The rest is torn with water; the semi-solid crude product is washed thoroughly with water and dried at 80° in vacuum, obtaining 18.3 g (73%) of 2-(2-chlorobenzoyl)-4,6-dihydroxypyrimidine in the form of a brownish-yellow solid with melting point approx. 233°. Crystallization from water gives slightly yellow prisms with a melting point of 239 - 241°. (C) A suspension of 12.08 g (48.2 mmol) 2-(2-chlorobenzoyl)-4,6-dihydroxypyrimidine in 100 ml of distilled phosphoryl chloride up- x heated under exclusion of moisture for 3 hours in an oil bath under reflux - The mixture is concentrated under reduced pressure; the residue is suspended in methylene chloride and added slowly to a well-stirred mixture of ice and water. Aqueous caustic soda is then added until a strong alkaline reaction of 40% (weight/volume) and the mixture is filtered to remove an insoluble precipitate. By careful evaporation of the methylene chloride layer of the filtrate, the desired product is obtained in the form of 6.60 g (48%) of a brownish, viscous oil. Distillation in a carbon tube at 115 - 205°/0.3 mm yields 4.02 g of 4,6-dichloro-2-(2-chlorobenzoyl)-pyrimidine in the form of yellow crystals; once more distillation at 100 - 135°/o.l mm gives the product in the form of colorless crystals with melting point 95 - 98 .( DM To 0.99 g (3.44 mmol) 4,6-dichloro-2-(2 -chlorobenzoyl)-pyrimidine in 20 ml of ethanol, 100 mg of a 10% (weight/weight) palladium-charcoal catalyst is added, which is thoroughly moistened with 10.0 ml (10 mmol) of aqueous N-sodium hydroxide solution. The mixture is hydrated at room temperature and normal pressure, the hydrogen absorption (1.65 mol) coming to a standstill after 2 2 hours. The catalyst is separated by filtration over a filter medium and washed with ethanol. The combined filtrates are diluted with 100 ml of water, acidified with dilute hydrochloric acid and concentrated under reduced pressure. The aqueous solution is washed once with ether and then made alkaline. The precipitated 2-(2-chlorobenzoyl)-pyrimidine is isolated by extraction with ether; ) of a slightly yellow, viscous oil. This material is shown by a comparison of the infrared spectrum and migration velocity by thin-layer chromatography in 2 solvent systems to be identical to an authentic sample of 2-(2-chlorobenzoyl)-pyrimidine. of 446.2 g (1.70 mol) 2-(2-chloro-5-nitrobenzoyl)-pyrimidine, 510 g (8.5 mol) ethylenediamine and 1700 ml anhydrous pyridine are heated with stirring for 5 hours on the steam bath. By concentrating under reduced pressure and then distilling with xylene and toluene, the largest part of the solvent is removed. The tar-like residue obtained is mixed with 200 ml of methanol and 2.5 liters of aqueous 3-n hydrochloric acid. The solution is allowed to stand for 2 hours at room temperature, then cooled and made alkaline with aqueous 5-n caustic soda. The precipitated crude product is separated by filtration, washed with water and dried. For purification, 1 kg of neutral alumina (activity I) is added to a slurry of the product in methanol and the solvent is then removed under reduced pressure. The dried mixture of product and aluminum oxide is continuously extracted in a Soxhlet apparatus with hot methylene chloride, until the extract no longer . shows more product (which lasts for 4 - 5 days). Filtration of the extract gives 130.7 g of 2,3-dihydro-7-nitro-5-(2-pyrimidinyl)-1H-1,4-benzodiazepine with a melting point of 22 2 - 2 24 o. Further portions are obtained by evaporating the filtrate ; the yield of the product with a melting point of 215 - 231° is a total of 195 g (43%). ). A solution of 14 7.7 g (0.55 mol) 2,3-dihydro-7-nitro-5-(2-pyrimidinyl)-1H-1,4-benzodiazepine and 33.0 g (0.61 mol) sodium methylate in 1300 ml of anhydrous N,N-dimethylformamide is stirred for 1 hour at room temperature and then, over the course of 2 hours, a solution of 77.0 g (0.61 mol) dimethyl sulfate in 260 ml of dry dimethylformamide is added dropwise, the temperature of the reaction mixture at cooling in an ice bath is kept at 0-5°. Stir for a further 24 hours at room temperature and pour the mixture into 6 liters of ice water. Dry ice is then added until the reaction is almost neutral (pH 5-6). Extraction with methylene chloride yields 156.8 g of crude product in the form of a widely crystalline solid. This material is extracted with cold methylene chloride, unchanged starting material is removed by filtration and the filtrates are allowed to flow through 785 g of neutral aluminum oxide for further purification (activity III). The methylene chloride eluates are evaporated and the residue obtained (94.0 g) is crystallized from benzene-hexane, obtaining 71.8 g of 2,3-dihydro-1-methyl-7-nitro-5-(2-pyrimidinyl)- 1H-1,4-benzodiazepine with melting point 179 - 181 . A further portion (10.2 g) with melting point 177 - 179° is obtained from the mother liquors; the yield amounts to 82.0 g (61%, calculated on the unrecovered starting material). By crystallization from methylene chloride-hexane, the product is obtained in the form of yellow rods with a melting point of 181 - 183° (decomposition). In a 500 ml three-necked flask with magnetic stirrer, 944 mg (3.33 mmol) of 2,3-dihydro-1-methyl-7-nitro-5-(2-pyrimidinyl)-1H-1,4-benzodiazepine are added dropwise under ice-cooling, in over the course of 30 minutes, 260 ml of a 0.058 M solution of ruthenium tetraoxide (15 mmol, i.e. 4.5 equivalent). Stir for a further 30 minutes and then add 5 ml of 2-propanol. The reaction mixture is filtered and evaporated to dryness. The obtained oil is crystallized from methylene chloride-hexane, obtaining 1,3-dihydro-1-methyl-7-nitro-5-(2-pyrimidinyl)-2H-1,4-benzodiazepine-2-one with a melting point of 194 196.5° (decomposition). EXAMPLE 2. A suspension of 72 g (0.25 mol) of 2,3-dihydro-1-methyl-7-nitro-5-(2-pyrimidinyl)-1H-1,4-benzodiazepine in 1400 ml of methanol is hydrated at room temperature and atmospheric pressure over an alcohol-washed Raney nickel catalyst (5 teaspoons, activity approx. W-2), the hydrogen absorption (3.2 mol) coming to a standstill after 3 hours. By removing the catalyst and the solvent, the crude 7-amino compound is obtained as a non-crystalline residue. For purification, a solution of this material in methylene chloride is filtered through a soyle containing 350 g of neutral aluminum oxide (activity III), the filtrates are evaporated and 62.9 g (98%) of 7-amino-2,3-dihydro-1-methyl are obtained -5-(2-pyrimidinyl)-1H-1,4-benzodiazepine in the form of a brown foam, which can be used directly for the next step. A solution of 61.35 g (0.242 mol) 7-amino-2,3 -dihydro-1-methyl-5-(2-pyrimidinyl)-1H-1,4-benzodiazepine in 483 ml (1.45 mol) of 3-n hydrochloric acid is added at -5 to -10° slowly a solution of 20.4 g (0.296 mol) of sodium nitrite in 100 ml of water and then a suspension of 52.8 g (0.534 mol) of cuprochloride in a mixture of 250 ml of concentrated hydrochloric acid and 125 ml of water. The mixture is added to 500 ml of water, heated for 1 1/2 hours to 35° and then for 2 hours to 40° until the evolution of nitrogen comes to a standstill and the diazo test is precipitated negative with the help of R-salt. The mixture is made alkaline by adding 28% (weight/volume) aqueous ammonia, and the product is isolated by extraction with methylene chloride. For purification, a methylene chloride solution of the material obtained is filtered through a sieve containing 315 g of neutral alumina (activity III). Evaporation of the eluate yields 23.4 g of 7-chloro-2,3-dihydro-1-methyl-5-(2-pyrimidinyl)-1H-1,4-benzodiazepine in the form of a yellow-brown crystalline residue, which by crystallization from benzene-hexane (1:2) yields 22.5 g (34%) of a product with a melting point of 106 - 109°. Crystallization from methylene chloride-petroleum ether (boiling point 40 - 60°) yields yellow needles with a melting point of 107 - 109°. 3 g of 55.3% ruthenium dioxide (Engelhard Industries, i.e. 1.66 g, 12.4 mmol RO) are suspended in 360 ml of chloroform, which has been washed beforehand with water to remove the ethanol. While stirring and cooling in an ice bath, a solution of 48.6 g (22 7 mmol) of sodium metaperiodate in 360 ml of water is added dropwise. Stir for a further 2 hours and filter the mixture through a glass frit. The yellow organic phase is separated, washed immediately three times with ice-cold aqueous sodium metaperiodate solution (5 g in 250 ml) and then added dropwise with stirring and under ice-cooling over the course of 2 hours to a yellow solution of 2 g (7.33 mmol) of 7-chloro-2,3-dihydro-1-methyl-5-(2-pyrimidinyl)-1N-1,4-benzodiazepine in 50 ml of chloroform. The mixture is stirred for a further 15 minutes and then 10 ml of isopropanol is added dropwise to precipitate the excess ruthenium tetraoxide. The mixture is filtered to recover the precipitated ruthenium dioxide, and this is washed with methylene chloride. The filtrates are combined, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated, with 0.21 g of a greenish-brown gum-like mass remaining. For purification, a methylene chloride solution of this material is filtered through a column containing 2.3 g of neutral alumina (activity III), by evaporation of the eluate, 0.14 g (6.7%) of 7-chloro-1,3-dihydro- 1-methyl-5-(2-pyrimidinyl)-2H-1,4-benzodiazepine-2-one as a yellow gum-like mass, which is triturated with ether and gives, on recrystallization from methylene chloride-hexane, colorless flat prisms with a melting point of 157 - 159°. The pharmacological activity of a number of the compounds according to the present invention has been determined by means of the following, generally common experimental devices: Battle test. This test is suitable for testing compounds with muscle relaxing properties and/or anxiolytic effects (tranquilizers). One places two mice under a velvet 1-liter beaker on a grid, giving them footshocks. This puts the animals in a state of irritation, which manifests itself in random short duels. Pairs of mice are selected, which in the course of a 2 minute test period have fought at least five times, they are administered the test substance orally and the test is repeated after 1 hour. In this way, logarithmically increasing doses are used up to a maximum of 100 mg/kg. A 100% inhibitory dose is defined as the dose which prevents a fight in three out of three pairs of mice. Test on the inclined plane. With this test, muscle relaxant and/or sedative properties are established. The test substance is administered in doses up to a maximum of 500 mg/kg to groups of 6 male mice in each case, the animals are brought onto an inclined plane and observed over the course of at least 4 hours, if they slide off the plane due to lambing phenomena. When such an effect is observed, the doses are varied until at least two doses have been determined at which some, but not all, of the animals slip off the planet. Therefore, doses at which the mice slip off due to toxicity or irritation are not taken into account . PD is determined graphically by counting up. the doses against the percentage of paralyzed mice: the PD value thus obtained defines the dose (in mg/kg) at which 50% of the mice can be expected to slip off the plane. Experiment on awake cats. Cats are treated orally and monitored for symptoms (common ataxia). First, one uses a cat and a dose of 50 mg/kg. When an effect is evident, the doses are varied and up to 3 cats per cat are used. dose. The results show the minimally effective dose. This test is useful for determining muscle relaxant properties. Antimetrazol test. This test determines the anticonvulsant and/or sedative properties of compounds. The test substance is administered orally to groups of 4 mice each in different doses. After 1 hour, the animals are given subcutaneously metrazol in a predetermined dose (approx. 125 mg/kg) which triggers convulsions in all the experimental animals, and observe whether the animals are now protected against convulsions. One notes the number of animals protected from convulsions and defines as ED^Q the dose at which 50% of the animals are protected from convulsions. Maximum electroshock. With this experiment, which is carried out on mice, compounds can be tested for anticonvulsant properties. When the mice are given a current shock of 30mA (approx. 6 times the threshold value) by means of corneal electrodes in the course of 0.2 seconds, a maximum tonic-clonic seizure takes place. This maximal seizure in mice includes a stretch spasm in the hind paw (tonic phase) and a clonic phase of the body. 24 hours before the start of the main experiment, a preliminary experiment is used to determine whether the animals react normally. In the main experiment, the test substance is administered orally in different doses in groups of 4 mice each. 1 hour after administration, the animals receive the aforementioned electric shock (30 mA). Criteria for the effect of the test substance are the absence of stretch cramp in the hind foot. When the compound proves to be active in this way, it is administered in reduced doses to further groups of every 8 mice, until the stretching spasm occurs again. The dose (in mg/kg), which in two out of four animals> prevents stretch cramp in the hind foot, is designated as FJ^q-. Minimal electric shock. This experiment, which is also carried out on mice, serves to establish anticonvulsant properties. A current directed to the animal's eyes by means of corneal electrodes produces convulsive seizures (one drops each physiological saline solution on the animal's eyes and brings the eyes into direct contact with the electrodes). In a preliminary experiment, all the mice are exposed to a current shock of 6.0 mA for 0.2 seconds. In the main trial, only the animals that have shown a minimal seizure are used. 24 hours after the preliminary investigation, the substance to be investigated is administered in different doses in groups of four animals each. 1 hour later, the animals again receive an electric shock of 6.0 mA. Thereby, the test substance is calculated as active when it protects the animals from the minimal convulsions caused by this electric shock. When determining the ED value of active compounds, one uses dose groups of 8 animals each. The results of the tests described above for specific compounds according to the present invention are compiled in the following table I.

Description

Anordning ved ventilkran. Device at valve tap.

Oppfinnelsen angår en lav, kjegleformet kranpakning som er utstyrt med en for styringen forholdsvis lang tapp som anbringes i kranspindelens bunn. The invention relates to a low, cone-shaped crane gasket which is equipped with a pin which is relatively long for the steering and which is placed in the bottom of the crane spindle.

De hittil kjente pakninger i vannkraner av ventiltypen har, hvor forskjellige de enn kan være, alle det til felles at en gjen-get spindel skrues mot et fast ventilsete der som regel er en fast del av kranens indre og således ikke kan skiftes ut. Selve ventilen består av to deler, en messingsskive med to tapper, hvorav den ene tapp anbringes i spindelen og låses således at den ikke faller ut, mens den annen tapp har gjenger og på disse fastskrues ved hjelp av en mutter ventilens annen del, den så-kalte kranpakning der som regel består av gummi eller i den senere tid lages den og-så av fiberstoff eller plast. Tettingen opp-nåes ved å skru ventilen mot ventilsetets overflate. The hitherto known gaskets in valve-type water taps, however different they may be, all have in common that a threaded spindle is screwed against a fixed valve seat which is usually a fixed part of the tap's interior and thus cannot be replaced. The valve itself consists of two parts, a brass disk with two pins, one pin of which is placed in the spindle and locked in such a way that it does not fall out, while the other pin has threads and on these the second part of the valve is screwed with the help of a nut. -so-called faucet gaskets, which usually consist of rubber or, more recently, they are also made of fiber material or plastic. The seal is achieved by screwing the valve against the surface of the valve seat.

Mens nye kraner i begynnelsen stenger under moderat tilskruing blir kranen etter kortere eller lengere tid utett, først ved den vanlige tilskruing for så tilslutt å bli helt utett uansett hvor hardt der skrues til. Kranen må pakkes om før man kommer så langt, fordi det sterke trykk etter hvert ødelegger kranens øvrige deler, sliter av spindelens gjenger og forårsaker tilslutt en nødvendig og dyr reparasjon. While new faucets initially close under moderate screwing, the faucet leaks after a shorter or longer time, first with the normal screwing and then finally becomes completely leaky no matter how hard you screw it. The faucet must be repackaged before you get that far, because the strong pressure eventually destroys the faucet's other parts, wears out the threads of the spindle and eventually causes a necessary and expensive repair.

Det er således det sterke trykk for å oppnå den ønskede tethett som forkorter kranens levetid og når en kran har vært utett i lengere tid, er ventilsetets overflate ikke lenger glatt, hvorfor skifting av ny pakning ikke hjelper særlig meget, idet kranen likevel fortsetter å være utett. It is thus the strong pressure to achieve the desired seal that shortens the life of the faucet and when a faucet has been leaking for a long time, the surface of the valve seat is no longer smooth, which is why changing a new gasket does not help very much, as the faucet nevertheless continues to be leaky.

Meget ofte er det ikke bare pakningen Very often it's not just the packaging

som må skiftes, men også den før nevnte messingskive hvorpå pakningen er fast-skrudd. Denne har særlig i eldre kraner en tilbøyelighet til å falle av og til å legge seg på tvers av ventilsetet og derved umulig-gjøre kranens stenging. which must be changed, but also the previously mentioned brass disc on which the gasket is screwed. This has a tendency, especially in older taps, to fall from time to time and lie across the valve seat, thereby making it impossible to close the tap.

Reservedeler er ikke lett tilgjengelige i handelen, slik at fornyelsen av slike i re-gelen betinger dyrt håndverksarbeide. Det finnes likevel forskjellig spesialverktøy til å frese ut og reparere ventilsetet med eller direkte for innsetting av nye ventilseter, men noen få sådanne reparasjoner forrin-ger kranens verdi i vesentlig grad. Ventilsetets overflate som skal gi tettheten blir ved de fortsatte reparasjoner for stort og der kreves av denne grunn en enda hardere tilskruing. Spare parts are not readily available in the trade, so that the renewal of such generally requires expensive manual work. There are nevertheless various special tools for milling out and repairing the valve seat with or directly for the insertion of new valve seats, but a few such repairs reduce the value of the crane to a significant extent. The surface of the valve seat, which is supposed to provide tightness, becomes too large during the continued repairs, and for this reason an even harder screwing is required.

Formålet med den foreliggende oppfin-nelse er å avhjelpe disse ulemper og hindre det som følge av utette kraner ganske store vannspild. The purpose of the present invention is to remedy these disadvantages and prevent rather large water wastage as a result of leaky taps.

Oppfinnelsen er anskueliggjort på teg-ningen hvor, The invention is illustrated in the drawing where,

fig. 1 viser et delvis, loddrett snitt gjennom en tilskrudd kran med nevnte pakning, fig. 1 shows a partial, vertical section through a screwed-on faucet with said seal,

fig. 2 viser kranpakningen alene. fig. 2 shows the faucet gasket alone.

I ventilhuset 1 er ventilspindelen 2 forsynt med et hull 3 for ventilkjeglens tapp 4. En løs, skålformet metallskive 5 er anbragt oppå ventilkj eglen 6 som er lagret i ventilsetet 7. In the valve housing 1, the valve spindle 2 is provided with a hole 3 for the valve cone pin 4. A loose, bowl-shaped metal disk 5 is placed on top of the valve cone 6 which is stored in the valve seat 7.

I stedet for den kjente flate pakning med hull som før eller senere blir utvidet og hvor det utvidete hull blir den første kilde til kranens utetthet, er der ifølge oppfinnelsen framstilt en kjegleformet pakning i ett med en forholdsvis lang tapp, forøvrig av samme materiale som har vært brukt i de senere år. Pakningens forholdsvis lange tapp som anbringes i kranspindelens hull, gir god styring og utelukker mulighet for at pakningen kan falle av. Instead of the familiar flat gasket with a hole which sooner or later is enlarged and where the enlarged hole becomes the first source of the tap's leakage, according to the invention a cone-shaped gasket has been produced in one with a relatively long pin, otherwise of the same material which has been used in recent years. The gasket's relatively long pin, which is placed in the hole of the crane spindle, provides good control and excludes the possibility of the gasket falling off.

Tappen er sylindrisk og er mindre di-mensjonert enn spindelhullet, således at den sitter løs og ikke dreier med kranspindelen. Mellom spindelen og den kjeglefor-mede pakningsdel er der anbragt en løs, skålformet metallskive med dennes konvekse side vendt mot pakningen, således at trykket etter hvert som det vokser, først virker på midten og etter hvert virker mere og mere utover mot ytterkanten. Derved presses først noe av den kjeglef ormede elastiske del av pakningen ned i ventilsetets hull som en propp, hvoretter det fortsatte trykk også virker ut mot ytterkanten og presser den ytterste del av pakningen ned mot oversiden av ventilsetet. Herved oppnår man i motsetning til de kjente pakninger at der kan stenges fullstendig tett, selvom der er oppstått skår i ventilsetet. Den kjeglef ormede pakningsdel er kjennetegnet ved at kjeglen er hel og har en kjeglespissvinkel på 90°. The pin is cylindrical and has smaller dimensions than the spindle hole, so that it sits loose and does not turn with the tap spindle. Between the spindle and the cone-shaped packing part, a loose, bowl-shaped metal disc is placed with its convex side facing the packing, so that as the pressure increases, it first acts in the middle and gradually acts more and more outwards towards the outer edge. Thereby, some of the cone-shaped elastic part of the gasket is first pressed down into the hole of the valve seat like a plug, after which the continued pressure also acts towards the outer edge and presses the outermost part of the gasket down towards the upper side of the valve seat. This achieves, in contrast to the known gaskets, that it can be closed completely tightly, even if a chip has formed in the valve seat. The cone-shaped gasket part is characterized by the fact that the cone is whole and has a cone tip angle of 90°.

Ennvidere har den beskrevne pakning den fordel at den kan brukes i gamle og ellers defekte kraner, at nye kraner kan framstilles billigere og enklere med denne pakning, at kranens levetid forlenges be-tydelig og endelig at skifting av pakning blir lettere. Furthermore, the described gasket has the advantage that it can be used in old and otherwise defective faucets, that new faucets can be produced cheaper and easier with this gasket, that the lifetime of the faucet is extended significantly and finally that changing the gasket becomes easier.

Claims

1. Process for the production of benzodiazepine derivatives vates with the general formula, where Ra and independently of one another each means hydrogen, halogen, nitro or trifluoromethyl, Rc hydrogen, lower alkyl, lower haloalkyl or lower dialkylaminoalkyl, and R^ hydrogen or lower alkyl, and their acid addition salts, characterized in that one oxidises a compound of the formula, where Ra, Rtø, Rc and R^ have the meanings given above, B means a carbonyl or methylene group, and A stands for the structural element, with A then having to stand for the structural element, when B means a carbonyl group, with ruthenium tetraoxide and, if desired, reacting an obtained free base to produce an acid addition salt with an acid..

2. Process according to claim 1 for the production of 7-chloro-1,3-dihydro-5-(2-pyrimidinyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-one), characterized in that a starting product is used in which R^, Rc and R^ mean hydrogen and Ra chlorine.

3. Process according to claim 1 for the production of 7-, chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-(2-pyrimidinyl)-2H-1,4-benzodiazepine-2-one, characterized in that one uses a starting product in which R. and R^ mean hydrogen, Rc methyl and R^ chlorine.