NO123539B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av lokalanestetisk virksomme N-alkyl-alkyl-piperidin-monokarbonsyreamider og N-alkyl-alkyl-pyrrolidinmonokarbonsyre-amider.

Foreliggende oppfinnelse angår en

fremgangsmåte til fremstilling av N-alkyl-alkyl-piperidinmonokarbonsyreamider og

N-alkyl-alkyl-pyrrolidinmonokarbonsyre-amider med de generelle formler:

I disse formler betegner R, en alkylgruppe, R2 og R,, kan enten hver enkelt

være en alkylgruppe eller den ene av dem

være en alkylgruppe og den annen et

hydrogenatom. Substituentene R2 og R3

kan være plasert på en hvilken som helst

måte i forhold til kullstoffatomene i de

nitrogenholdige ringer. Dette kan oppnåes

ved passende valg av utgang.smaterialer. I

formlene betegner Ar en substituert eller

ikke substituert benzenkjerne. Når benzen-kjernen er substituert er substituentene

valgt blant alkylgrupper, alkoksygrupper,

hydroksylgrupper, klor eller hydrogen og

står i en eller flere av 2-, 4- og 6-stilling-ene.

De ovenfor angitte amider har vist seg

å være særlig gode lokalbedøvelsesmidler.

Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles disse amider ved at man kobler en

alkylert eller ikke alkylert N-alkylpiperi-dinmonokarbonsyre, eller en alkylert eller

ikke alkylert N-alkylpyrrolidinmonokar-

bonsyre, eller en slik syres anhydrid, ester eller halogenid med anilin eller anilin substituert som foran nevnt, eller med et ami-net tilsvarende isocyanat, og eventuelt al-kylerer det i ringen bundne nitrogen i det erholdte amid.

I det følgende beskrives som eksemp-ler noen utførelsesformer for oppfinnelsen.

Eksempel 1.

Syrekloridet av 5-etylpiperidin-2-kar-bonsyrehydroklorid fremstilles, hva der hensiktsmessig skjer ved hjelp av fosfor-pentaklorid i acetylklorid. Man lar 211 vc-ktsdeler 5-etylpiperidin-2-karbonsyre-klorid-hydroklorid reagere i aceton med 121 vektsdeler 2,6-xylidin. Blandingen oppvarmes i en halv time på vannbad. Acetonet avdestilleres i vakuum, og residuet opp-løses i vann. Den erholdte vandige opp-løsnings pH-verdi innstilles med lut på 5,5. Ikke reagert xylidin fjernes ved ekstrak-sjon med eter. Den vandige oppløsning behandles med kull, og basen utfelles med

lut. Væsken suges fra krystallene, de vaskes

med vann og tørres i vakuum. To deler dietylsulfat tilsettes, og oppløsningen oppvarmes til 100° C i 4 timer. Vann tilsettes,

og overskuddet av dietylsulfat ekstraheres

med eter. Oppløsningen behandles med

kull, og basen som er N-etyl-5-etyl-piperi-din-2-karbonsyre-2,6-xylidid utfelles med

lut. Væsken nutsjes fra basen og den vaskes med vann.

Eksempel 2.

Man lar 197 vektsdeler 6-metylpiperi-din-3-karbonsyrekloridhydroklorid reagere i aceton med 121 vektsdeler 2,6-xylidin. Efter opparbeidelse og alkylering som angitt i eksempel 1 får man N-etyl-6-metyl-piperidin-3-karbonsyre-2,6-xylidid.

Eksempel 3.

Man lar 211 vektsdeler 2,6-dimetyl-piperidin-4-karbonsyrekloridhydroklorid

reagere i aceton med 121 vektsdeler 2-etyl-anilin. Efter opparbeidelse som angitt i

eksempel 1 og alkylering med dimetylsulfat

får man N-metyl-2,6-dimetylpiperidin-4-karbonsyre-2-etylanilid.

Eksempel 4.

Man lar 184 vektsdeler 5-metylpyrroli-din-2-karbonsyrekloridhydroklorid reagere

i aceton med 121 vektsdeler 2,6-xylidid.

Efter opparbeidelse og alkylering som angitt i eksempel 1 får man N-etyl-5-metyl-pyrrolidin-2-karbonsyre-2,6-xylidid.

Eksempel 5.

Man lar 198 vektsdeler 4-etylpyrrolidin

-2-karbonsyrekloridhydroklorid reagere i aceton med 137 vektsdeler 2-etoksyanilin. Efter opparbeidelse som angitt i eksempel 1 og alkylering med normalt-propylbromid

får man N-n-propyl-4-etylpyrrolidin-2-karbonsyre-2-etoksyanilid.

Eksempel 6.

143 vektsdeler 5-metylpiperidin-2-kar-bonsyre oppvarmes sammen med 295 vektsdeler 2,6-dimetyl-fenylisocyanat under kraftig omrøring til en temperatur på 90-110°. Reaksjonen viser seg ved sterk kull-syreutvikling, og dens slutt ved at kullsyre-utviklingen opphører. Overskudd av isocyanat avdestilleres derpå i vakuum. Residuet tilsettes en ekvivalent mengde 10 %'s salt-syre og kokes i 15 minutter hvorpå blandingen avkøles og filtreres. Fra filtratet utfelles 5-metylpiperidin-2-karbonsyre-2,6-xylidid i krystallinsk form med etsalkali.

Efter filtrering og tørring foretas alkylering som angitt i eksempel 1 med dietylsulfat hvorved man får N-etyl-5-metyl-piperidin-2-karbonsyre-2,6-xylidid.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av lokalanestetisk virksomme N-alkyl-alkyl-piperidinmonokarbonsyreamider og N-alkyl-alkyl-pyrrolidinmonokarbonsyre-amider med de generelle formler:

   i hvilke R, betegner en alkylgruppe, R2 og R... enten hver enkelt er en alkylgruppe, eller den ene en alkylgruppe og den annen et hydrogenatom, og hvor Ar betegner en usubstituert benzenkjerne eller en substituert benzenkjerne hvis substituenter er valgt blant alkylgrupper, alkoksygrupper, hydroksylgrupper, klor eller hydrogen, og står i én eller flere av 2-, 4- og 6-stilling-ene, karakterisert ved at man kobler en alkylert eller ikke alkylert N-alkylpiperi- dinmonokarbonsyre, eller en alkylert eller ikke alkylert N-alkylpyrrolidinmonokar-bonsyre, eller en slik syres anhydrid, ester eller halogenid med anilin eller anilin substituert som foran nevnt, eller med et ami-net tilsvarende isocyanat, og eventuelt al-kylerer det i ringen bundne nitrogen i det erholdte amid.