NO123538B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av lokala nestetisk virksomme N-alkyl-alkyl-piperidinmonokarbonsyreamider og N-alkyl-alkyl-pyrrolidinmonokarbonsyreamider.

Foreliggende oppfinnelse angår en

fremgangsmåte til fremstilling av N-alkyl-alkyl-piredinmonokarbonsyreamider og N-|

alkyl-alkyl-pyrrolidinmonokarbonsyreami-der med de generelle formler:

I disse formler betegner Ri en alkylgruppe, R2 og R3 kan enten hver enkelt be-stå av en alkylgruppe, eller den ene av dem kan være en alkylgruppe og den annen et hydrogenatom.

Substituentene Ra og Ra kan ha hvilken som helst stilling i forhold til ringenes nitrogenatomer. Dette kan oppnåes ved passende valg av utgangsmaterialer.

I formlene betegner Ar en ikke substituert eller substituert benzenkjerne. Når denne benzenkjerne er substituert, kan substituentene velges blant alkylgrupper, al-ko ksygrupper og/eller hydroksylgrupper eller være ett eller flere kloratomer og stå i en eller flere av 2-, 4- og 6-stillingene.

De ovenfor angitte amider har vist seg å være særlig gode lokalanestetiske midler.

Ifølge oppfinnelsen fremstilles disse amider ved at man bringer et anilinmagne-siumhalogenid med den generelle formel

(i hvilken X betegner halogen og R4, Rr> og Rc er et kloratom, en hydroksylgruppe, en alkylgruppe eller en alkoksygruppe) til å reagere med en hydrert eller ikke hydrert, i nitrogenatomet i ringen alkylert eller ikke alkylert N-alkylpyrrolidinmono- eller N-alkylpiperidinmonokarbonsyreester, hvorpå man hydrolyser er det erholdte reaksjonsprodukt med en syre og — ved anvendelse av ikke hydrerte henholdsvis ikke alkylerte estere som nevnt — underkaster dette produkt hydrering av den heterocykliske ring og alkylering av nitrogenatomet i ringen.

Hydreringen utføres i alminnelighet ved å oppløse amidet i eddiksyre, tilsette oppløsningen en katalysator og lede inn hydrogen ved høyere temperatur og trykk, fortrinnsvis 80° C og 5 kg/cm<2>.

I det følgende beskrives som eksempler

noen utførelsesformer for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.

Eksempel 1.

Etylmagnesium fremstilles på vanlig

måte av 185 vektsdeler etylbromid, 800 vektsdeler vannfri eter og 37 vektsdeler magnesiumspån. Under kraftig omrøring tilsettes 121 vektsdeler 2,6-dimetylanilin med den hastighet som gassutviklingen til-

later. Når gassutviklingen er opphørt, føres der inn 85 vektsdeler N-metyl-4-metyl-pi-peridin-a-monokarbonsyreetylester i den erholdte suspensjon av 2,6-dimetyl-anilin-magnesiumbromid. Blandingen kokes under tilbakeløpskjøling i en halv time under fortsatt omrøring, hvorpå den avkjøles. Fortynnet saltsyre tilsettes forsiktig for å oppløse og hydrolysere de dannede magne-siumforurensninger. Derpå innstilles pH-verdien på ca. 5,5, og den vandige base fra-

skilles og ekstraheres med ytterligere mengder eter for å fjerne overskuddet av 2,6-dimetylanilin. Det dannede produkt, N-metyl-4-metyl-piperidin-a-monokarbon-syre-2,6-dimetylanilin, utvinnes ved ek-straksjon med isoamylalkohol etter at den vandige oppløsning er tilsatt ammoniakk i overskudd. Isoamylalkoholoppløsningen inndampes til tørrhet, hvorpå produktet oppløses i fortynnet saltsyre, behandles med aktivt kull og utfelles med NaOH.

Man får herved N-metyl-4-metyl-piperi-din-a-mono-karbonsyre-2,6-dimetylanilid

i krystallinsk form.

Eksempel 2.

N-etyl-6-metylpiperidin-(3-monokar-bonsyreetylester føres inn i en suspensjon av 2-etylanilinmagnesiumbromid som an-

gitt i eksempel 1. Etter opparbeidelse får man N-etyl-6-metyl-piperidin-|3-monokar-bonsyre-2-etylanilid.

Eksempl 3.

N-n-propyl-4-metylpyrrolidin-a-mo-nokarbonsyreetylester føres inn i en sus-

pensjon av 2,6-dimetylanilinmagnesium-bromid som angitt i eksempel 1. Etter opparbeidelse får man N-n-propyl-4-metylpyr-rolidin-a-monokarbonsyre-2,6-dimetyl-

anilid.

Eksempel 4.

N-metyl-4,6-dimetylpiperidin-a-mo-nokarbonsyreetylester føres inn i en suspensjon av 2-metyl-6-kloranilin-magnesl-umbromid som angitt i eksempel 1. Etter opparbeidelse får man N-metyl-4,6-dim-etylpiperidin-a-monokarbonsyre-2-me-tyl-6-kloranilid.

Eksempel 5.

6-metylpiperidin-a-monokarbonsyre-

etylester føres inn i en suspensjon av 2,6-dimetylanilinmagnesiumbromid som angitt i eksempel 1. Etter opparbeidelse får man 6-metyl-piperidin-a-monokarbonsyre-2,6-dimetylanilid. Denne forbindelse alkyle-

res i nitrogenatomet i ringen ved kokning av en oppløsning av samme i etanol i fem timer med en ekvivalent mengde dimetyl-

sulfat under tilstedeværelse av vannfritt kaliumkarbonat. Etter filtrering og avdriv-

ning av alkoholen oppløses residuet i fortynnet saltsyre, behandles med aktivt kull, hvorpå oppløsningen tilsettes natriumhy-droksyd. Herved fåes N-metyl-6-metylpi-peridin-a-monokarbonsyre-2,6-dimetyl-

anilid i krystallinsk form.

Eksempel 6.

4-metylpyrrolidin-a-monokarbonsyre-etylester føres inn i en suspensjon av 2-etylanilinmagnesiumbromid som angitt i eksempel 1. Etter opparbeidelse av alkyle-

ring med n-propylbromid således som an-

gitt i eksempel 5 får man N-n-propyl-4-metylpyrrolidin-a-monokarbonsyre-2-

etylanilid.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av lo-kalanestetisk virksomme N-alkyl-alkyl-piperidinmonokarbonsyreamiderogN-alkyl-alkyl-pyrrolidinmonokarbonsyreamidermed de generelle formler:

   i hvilke Ri betegner en alkylgruppe, R2 og Rs enten hver enkelt en alkylgruppe eller den ene en alkylgruppe og den annen et hydrogenatom og hvor Ar betegner en ikke substituert eller substituert benzenkjerne i hvilken substituentene fortrins-vis er alkylgrupper eller alkoksygrupper,karakterisert ved at man bringer et anilin-magnesiumhalogenid med den generelle formel (i hvilken X betegner halogen og R4, Ro og Rc et hydrogenatom, et kloratom, en hydroksylgruppe, en alkylgruppe, eller en alkoksygruppe) til å reagere med en hydrert eller ikke hydrert, i nitrogenatomet i ringen alkylert eller ikke alkylert N-alkylpyrrolidinmono- eller N-alkylpiperidinmonokar-bonsyreester, hvorpå man hydrolyserer det erholdte reaksjonsprodukt med en syre, og ved anvendelse av ikke hydrerte henholdsvis ikke alkylerte estere som nevnt underkaster dette produkt hydrering av den heterocykliske ring og alkylering av nitrogenatomet i ringen.