NO123471B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av et

tetracyklinpreparat med protrahert virkning.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av et tetracyklin-preparat med protrahert virkning hvilke i den senere tid er blitt stadig viktigere og meget onskelige i terapien. For mange produkter er frigivelsen av den virksomme substans i kroppen meget ujevn. På den ene side kan hastigheten av frigivelsen av den virksomme substans være storre enn onskelig, slik at nesten hele den virksomme substans frigis i kort tid og resorberes, hvorved det oppstår fare for overdosering, og på den annen side kan hastigheten av frigivelsen være for liten, altså motstanden mot spaltingen av preparatet være for stor, slik at vesentlige mengder av den virksomme substans utskilles uforandret og ubenyttet.

Onsker man å oppnå en langvarig og ensartet virkning av et terapeutisk preparat, må tilførselen foretas ofte. For å unngå slike sjenerende gjentagelser, forsoker man ofte å innfore legemidler i store mengder og i tungt loselig form i kroppen og legemidlene avgis da langsomt til blodet i små doser over et lengre tidsrom (depotvirkning).

Legemidler som tilfores oralt, skal etter tilforselen kunne opprett-holde en terapeutisk konsentrasjon i kroppsvæskene, særlig i blodet over et lengre tidsrom. Preparatene skal bare delvis spaltes i mavesaften, hvorved det i blodet oppstår en temmelig hoy begynnelseskonsentrasjon av den virksomme substans og resten går forst i tarmkanalen langsomt over i blodet i små, egnede doser over et lengre tidsrom.

Innforing av slike legemiddeldepoter er f.eks. for penicillin, allerede ganske tilfredstillende lost.

For å nå dette mål har teknikken slått inn på forskjellige veier. Ved penicillin har man f.eks. fremstilt en tungt vannloselig forbindelse "Penicillin-Novocain", som på grunn av sin lave loselighet forblir lengre tid i blodet, slik at antallet av tilfdrsler kan reduseres.

En lignende virkning oppnås ved penicillin også ved at det faste preparat som skal tilfores oralt, omkapsles med forskjellige filmer.

For å oppnå den samme effekt for de forskjellige antibiotika har

de tidligere kjente metoder vist seg ubrukbare eller ligger i det minste meget tilbake fra det man kunne onske.

Oppfinnelsen går således ut på en fremgangsmåte for fremstilling av et tetracyklinpreparat med protrahert virkning og det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at et pulverformet produkt av et tetracyklin-antibiotikum tilsettes en tungtopploselig organisk syre, f.eks. fumarsyre, og at den dannede blanding fuktes med en alkoholisk opplosning av polyvinyl-pyrrolidon og arsenfri skjellakk, deretter granuleres den fuktige masse og granulatet

forsynes med et overtrekk av polyvinyl-pyrrolidon og skjellakk,

som er fritt for tétracyklin-antibiotikum.

Det er kjent at polyvinylpyrrolidon har evne til å binde farvestoffer, toksiner, antibiotika og mange andre organiske substanser» F.eks. kan det anvendes for "serumvask" (Deutsche med. Rundschau 3_, 551 (19V9); R. Schubert Aerztl. Forschung 3_i 203,^25 (19^9) og Klin. Wochenschrift 198 (1951)). Visse polymerisa-sjonstrinn egner seg også meget godt som depotmiddel, og denne egenskap beror på den kjemiske binde-evne for polyvinyl-

pyrrolidon under dannelse av komplekser med de forskjellige antibiotika.

Det danner seg et kompleks av den virksomme substans og polyvinyl-pyrrolidon, som igjen spaltes under meget milde betingelser. Dets bestandighet er imidlertid alltid tilstrekkelig til å regulere avgivelsen av den virksomme substans i legemsvæsken slik at det sikres en lengre virkningstid i kroppen. Samtidig med spaltingen av komplekset blir den virksomme substans frigitt og kan i fri tilstand virke hele veien i gastrointestinal-kanalen.

Denne losning har den fordel at det ikke noe sted i gastrointestinal-kanalen opptrer en hoy konsentrasjon av den virksomme substans, og dette er ved tetracyklin-antibiotiske stoffer, som administreres oralt, av stor betydning med hensyn til tarm-floraen. Alle tetracyklin-antibiotika representerer en fare for tarm-floraen, da denne på grunn av de antibiotiske stoffer kan bli alvorlig skadet.

Terapien har av denne grunn mange steder gått til det skritt å anvende intramuskular injeksjon, altså til tilforsel utenfor mave-tarmkanalen.

Ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen muliggjores fremstilling av en oral tilforselsform for tetracyklin-antibiotika hvor den aktive substans langsomt og suksessivt frigis i hele gastrointestinal-kanalens lengde.

Det oppstår altså ikke på noe sted av gastrointestinal-kanalen hoye konsentrasjoner av tétracyklin-antibiotikum, idet dette hele veien frigis langsomt i små mengder og resorberes langsomt i lopet av 8 eller flere timer.

Derved oppnås store fordeler. For det forste har preparatet en hittil ikke oppnådd depotvirkning,'og for det annet skader det ikke tarmfloraen i særlig grad, da de lokale konsentrasjoner av den virksomme substans i tarmen bare er meget små.

Som fyllstoffer kan anvendes talkum i blanding med "Siloid"

(handelsbetegnelse for silikat med liten volumvekt), da granulene med talkum alene som fyllstoff ville bli for tunge.

Preparatene må ikke være maveresistente og forlate maven uforandret, slik at de i full utstrekning forst ville spaltes og resorberes i tarmkanalen. Den virksomme substans er et tetracyklin antibiotikum og må derfor ikke, som allerede nevnt på grunn av faren for odeleggelse av tarm-floraen, opptre i tarmen i for hoy konsentrasjon.

Preparatene består av to deler, nemlig av et pyrrolidonkompleks av den virksomme substans og skjellakk, med en tungtopploselig organisk syre,(fumarsyre) og et overtrekk som er fritt for tétracyklin-antibiotikum. I kjernen blandes den virksomme substans med polyvinylpyrrolidon og skjellakk hvorved det danner seg et polyvinylpyrrolidon-kompleks av den virksomme substans, samt den tungtopploselige organiske syre.

Kjernen forsynes deretter i et ytterligere fremgangsmåtetrinn i

en dragerkjele med et overtrekk bestående av polyvinylpyrrolidon/ skjellakk, altså fritt for tétracyklin-antibiotikum.

Ved dette overtrekk oppnås at det fremstilte granulat ikke spaltes for fort i maven, henhv. at det bare spaltes delvis i maven og fullstendig forst i tarmkanalen.

Da såvel både kjernen og overtrekket inneholder polyvinylpyrrolidon-skjellakk bevirker dette en stadig, langsom og jevn spalting av granulene hele veien i gastrointestinalkanalen.

Folgen derav.er at blodspeilet i inntil 12 timer kan holdes på

det terapeutiske nivå, slik at man i stedet for som hittil må tilfore den foreskrevne dose hver sjette time, bare behover å

tilfore den samme dose hver tolvte time.

Tetracyklin med dets derivater som f.eks. oksytetracyklin, klortetracyklin, dimetyltetracyklin, alle med deres hydroklorider og andre syreaddisjonsprodukter såvel som deres aminometylfor-bindelser kan anvendes ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen.

Såvel tetracyklin som dets derivater klortetracyklin, oksytetracyklin og dimetyltetracyklin er som baser meget tungt loselig i vann, og i hvertfall for lite loselige til at det er mulig å oppnå en gunstig terapeutisk effekt.

Bedre loselighet i vann fremviser de saltsure salter av tetracyklin og dets derivater, og disse losninger anvendes fremfor alt for subkutane injeksjoner.

Hydrokloridprepatatet har imidlertid en stor mangel da det i en noytral vandig losning og også i kroppsvæsker er sterkt utsatt for hydrolyse. Tetracyklinhydroklorid spaltes hurtig ved en pH verdi av 3 - 7?5til tetracyklinbasen som på grunn av sin manglende loselighet faller ut i vann.

I det sure miljo av mavesaften forblir det imidlertid i losning

og absorberes meget hurtig, slik at det til å begynne med opptrer hoye tetracyklinkonsentrasjoner i blodet. Virkningen er imidlertid av kort varighet. Dette tyder på at tetracyklinhydrokloridet for den storste del allerede resorberes i maven.

Ved den foreliggende oppfinnelse beskyttes imidlertid tetracyklinpreparatet fra fullstendig resorpsjon i maven. Produktet er altså delvis maveresistent, og det forhindres således at det til å begynne med opptrer konsentrasjoner av den virksomme substans som hurtig forsvinner igjen. Preparatene muliggjbr altså en forlengelse av spaltingstiden i mavesaftene og forhindrer den fullstendige spalting av preparatene i maven, slik at disse delvis kommer uspaltet inn i tarmkanalen og under langsom spalting avgir små doser av den virksomme substans i blodet over et lengre tidsrom.

En lignende god loselighet, i likhet med hydrokloridet, fremviser også aminometylforbindelsene, både som frie baser og som syre-salter, idet de ikke er utsatt for hydrolyse. Også disse i vann godt loselige former resorberes fullstendig i maven og bevirker relativt hbye begynnelseskonsentrasjoner i blodet, men likeledes av meget kort varighet.

Også virkningen av den i vann tungtloselige tetraeyklin-base er av kort varighet. Den frie base forvandles nemlig i den sure mavesaft for den storste del til vannloselig hydroklorid og opptrer i mavesaften som dette.

I hver av disse former blir såvel tetracyklin som dets derivater og sure salter hurtig resorbert i maven, slik at det oppstår for hoy begynnelseskonsentrasjon i blodet, og den terapeutiske virkning blir bare av kort varighet.

Den amfotære karakter av tetracyklin vanskeliggjør i hoy grad losningen av oppgaven ved å fremstille et tetråcyklinpreparat med forlenget virkning på kjemisk vei.

Som amfotær substans danner tetracyklin salter såvel med syrer

som med baser. Med saltsyre danner det et hydroklorid hvis losninger, som nevnt, i noytralt miljo er sterkt utsatt for hydrolyse.

De ved pH-verdier over 3 utfelte tetracyklinbaser.er meget tungt loselige, og absorbsjonen forloper for langsomt og i en grad som ikke er tilstrekkelig for dannelsen av et virksomt blodspeil.

Med polyvinylpyrrolidon bindes tetracyklin henhv. dets derivater eller salter kjemisk til et kompleks, som pånytt endog under de mildeste betingelser spaltes, slik at den virksomme substans kan bli absorbert.

Såsnart den virksomme substans er frigitt, opptrer pånytt de samme betingelser som begunstiger hydrolysen, og for dette tilfelle tilsettes ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen en tungt loselig organisk syre, f.eks. fumarsyre, for å motvirke hydrolysen. F.eks. blandes tetracyklinhydrokloridet ved fremstillingen av preparatet omhyggelig med fumarsyre. Såsnart hydrokloridet ved utgangen fra maven kommer ut i pH-området for nøytralisering, påvirkes miljbet av fumarsyren slik at pH-verdien av den væske som omgir hydrokloridet aldri kan stige over en slik pH-verdi at hydrolysen av tetracyklin kan inntre og således begunstige utfellingen av basen. Det fra komplekset frigitte tetracyklin kommer da alltid i forbindelse med fumarsyren som på sin side sorger for at miljbet bibeholder tilstrekkelig lav pH-verdi slik at det saltsure salt av tetracyklin bevares. Graden av frigivelse av tetracyklin fra komplekset med tetracyklin-polyvinylpyrrolidon er til enhver tid meget liten. Av denne grunn må en i noytralt miljo tungt loselig organisk syre anvendes. En for godt loselig syre ville forbrukes for hurtig, og derfor må det anvendes en syre som kan folge den virksomme substans hele veien gjennom gastrointestinal-kanalen. Derved oppnås imidlertid ennå en ytterligere fordel: Det er kjent at tetracyklin etter en viss tid etter tilfbrselen såvel av base som også av hydroklorid utskilles i ekskrementene opptil 50% uforbrukt. Det ved fremgangsmåten fremstilte preparat muliggjor at tetracyklinene i hvilken form de enn måtte være tilfbrt, nesten resorberes fullstendig, slik at man i ekskrementene knapt kan finne spor derav. Denne kjensgjerning muliggjor at det pr. tidsenhet kan tilfores mindre tetracyklin enn hittil. F.eks. har man ved alle tetracyklin preparater måttet gjenta den normale dose for hver sjette time, men ved den foreliggende oppfinnelse muliggjbres tilfbrsel for bare hver tolvte time, hvorved man oppnår i det minste et tilnærmet konstant blodspeilnivå over hele tidsrommet. Av den etterfølgende tabell sees at ved oral tilfbrsel av tetracyklinpreparatet fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse bibeholdes tetracyklin i blodet i over 12 timer, mens det ved vanlig tetracyklinpreparat er tetracyklininnholdet allerede etter 6 timer nesten borte.

Eksempel

I Det tilberedes:

1) en 20 vektprosent losning av polyvinylpyrrolidon i isopropylalkohol. 2) en h0 vektprosent losning av skjellakk i isopropylalkohol.

II. En blanding av:

Blandingen fuktes med 270 ml 20% polyvinyl-pyrrolidonlosning (1.1) og 130 ml h0% skjellakklosning (1.2), knas grundig og trykkes fuktig gjennom en 20 maskers sil ("20mesh sieve").

Granulatet torres i vakuum ved 30 - h0°C og siktes tort gjennom

en 16 - 50 mesh sikt. Granulatet med kornstbrrel.se 16 - 50 mesh gir et utbytte av 60 - 75%.

III. Det torre granulat overfores til en roterende dragerkjel

og i den roterende kjele påfbres på ensartet måte en blanding av: 850 ml 20$ polyvinyl-pyrrolidonlosning (1.1) og

150 ml h0% skjellakklosning (1.2)

Den fuktige masse bestoves jevnt med en blanding av

1500 g tetracyklinhydroklorid,

225 g fumarsyre (1 5% av tetracyklinet) og

75 g "Siloid", tilsammen altså

1 800 g.

Bestøvningen foretas i små porsjoner, og til den hele mengde av 1575 g er forbrukt. Etter hver tilsetning av en ytterligere porsjon torres granulatene f.eks. med varm luft, som ledes inn i trommelen.

Ved dette fremgangsmåtetrinn anvendes ikke noe talkum da granulatene ellers ville bli for tunge og småfalne.

Det således fremstilte granulat siktes gjennom en 20 - h0 mesh sikt og torres i vakuum ved 30°C.

De deler som blir igjen etter siktingen anvendes i sin helhet for en ny charge.

Den således fremstilte kjerne overtrekkes til slutt med et overtrekk som er fritt for tétracyklin-antibiotikum på fblgende måte: IV. I roterende kjele drageres kjernen på vanlig måte med en blanding av 1 vektdel 20% polyvinyl-pyrrolidonlosning og 9 vekt-deler k0% skjellakklosning, og da med 300 ml i 6 - 9 porsjoner av blandingen. Tbrringen av drageene utfores ved tilfbrsel av varm luft i kjelen, slik at en særlig tbrring ikke er nbdvendig.

Et gram av granulatet inneholder mellom 550 og 600 mg/g tetracyklinhydroklorid.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et tetracyklinpreparat med protrahert virkning, karakterisert ved at et

   pulverformet produkt av et tétracyklin-antibiotikum tilsettes en tungtopploselig organisk syre, f.eks. fumarsyre, og at den dannede blanding fuktes med en alkoholisk opplosning av polyvinyl-pyrrolidon og arsenfri skjellakk, deretter granuleres den fuktige masse og granulatet forsynes med et overtrekk av polyvinyl-pyrrolidon og skjellakk, som er fritt for tétracyklin-antibiotikum.