KR20220106960A - 경구 제약 즉시 방출 조성물 및 체중 감량을 위한 치료 방법 - Google Patents

경구 제약 즉시 방출 조성물 및 체중 감량을 위한 치료 방법 Download PDF

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Abstract

데나토늄 양이온 염, 및 아세테이트 (DA), 시트레이트 (DC), 타르트레이트 (CT), 말레에이트 (DM) 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 산미 음이온 (집합적으로 "데나토늄 염"), 및 데나토늄 염의 위 방출을 위한 제약 부형제를 포함하는, 다수 질환의 치료를 위한 경구 제약 조성물이 개시된다. 또한, 위장관로 제제의 위 영역에서의 API (활성 제약 성분)의 실질적 방출을 위한 경구 즉시 방출 제약 조성물이 개시되며, 여기서 API는 유효량의 데나토늄 염을 포함한다. 바람직하게는, 상기 경구 즉시 방출 제약 제제는 약 20 mg 내지 약 150 mg의 데나토늄 염 하루 투여량을 인간 성인에게 전달하는 약 0.5 g 내지 약 5 g의 데나토늄 염을 포함한다.

Description

경구 제약 즉시 방출 조성물 및 체중 감량을 위한 치료 방법
본 개시내용은 데나토늄(denatonium) 양이온 염, 및 아세테이트 (DA), 시트레이트 (DC), 타르트레이트 (CT), 말레에이트 (DM) 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 산미 음이온(sour anion) (집합적으로 "데나토늄 염"), 및 데나토늄 염의 위 방출을 위한 제약 부형제를 포함하는, 다수 질환의 치료를 위한 경구 제약 조성물을 제공한다. 본 개시내용은 또한 위장관로(GI tract) 제제의 위 영역에서의 API (활성 제약 성분)의 실질적 방출을 위한 경구 즉시 방출 제약 조성물을 제공하며, 여기서 API는 유효량의 데나토늄 염을 포함한다. 바람직하게는, 상기 경구 즉시 방출 제약 제제는 약 20 mg 내지 약 150 mg의 데나토늄 염 하루 투여량을 인간 성인에게 전달하는 약 0.5 g 내지 약 5 g의 데나토늄 염을 포함한다.
영양소의 화학감각 신호전달은 식욕, 소화 및 대사를 조절하는 데에 역할을 한다. 특히, 구강뿐만 아니라 장 내분비 세포, 인간 위 평활근 세포, 지방세포는 물론, 뇌 수질의 화학수용체 촉발 구역 중 부위에도 다양한 고미 수용체 (TAS2R) 계열의 G-단백질-연계 수용체 (GPCR)가 존재한다.
비만은 수백만명의 성인 및 어린이에서 심각한 건강 및 사회경제적 결과로 이어지고 있는 전세계적인 범유행병이다 (문헌 [Bluher, Nat. Rev. Endocrinol . 15 (2019) 288-298]). 전세계적으로, 적어도 성인의 13 % 및 어린이의 7 %가 비만이지만, 몇몇 국가에서는 비만의 유병률이 전체 인구의 적어도 30 %이다 (문헌 [Ng et al. Lancet 384 (2014) 766-781]).
비만은 이상적으로는 식이조절 및 신체 운동에 의해 치료되지만, 그와 같은 프로그램의 성공률은 낮아서 대략 20 %인 것으로 관찰되고 있다. 종종, 이는 거의 강한 식욕 충동으로 인한 것으로서, 그것은 과잉 자극 경로를 가지며 극복하기가 어려운데, 시간이 지나면서 한 가지 식욕 생성 경로의 억제가 빈번하게 허기를 유발하는 보상성 대안 경로의 상향조절로 이어지기 때문이다. 시중에서 구입가능한 다양한 제약들은 일반적으로 미미한 결과를 제공하거나, 많은 사람들에 의해 견디기 힘든 것으로 간주되는 동반 위험성 및 부작용을 가지고 있거나, 또는 이들 모두이다.
에페드린, 펜플루라민 및 덱스펜플루라민과 같은 식욕억제성 자극제 화합물들은 연관 심혈관 안전 위험성으로 인하여 시장에서 철수해 있다. 장에서의 지방 처리를 차단하는 리파제 억제제인 오를리스타트와 같이 영양소 흡수를 방해하는 약물은 유질의 대변 및 설사를 초래한다. 시부트라민 (모노아민 옥시다제 억제제), 리모나반트 (칸나비노이드 수용체 길항제) 등과 같이 중추신경계를 표적으로 하는 약물은 종종 예상외의 정신의학 또는 신경학적 소견으로 이어지는 심각한 중추신경계 (CNS) "표적-이탈(off-target)" 효과를 나타낸다.
운동 처방계획 및 식이의 변화와 같은 비만의 거동 개재는 자주 실패하며, 비만학적 수술은 대부분의 사람들에 있어서 선택사항이 아니다. 항-비만 약물은 체중을 낮추는 데에는 효과적일 수 있지만; 두통, 구역 및 현기증으로부터 중증의 정신의학 및 심혈관계 사례까지를 망라하는 부작용들과 그것이 연관되어 있다 (문헌 [M.O. Dietrich et al., Nat. Rev. Drug Discov . 11 (2012) 675-691]). 비만의 막대한 의학적, 사회적 및 경제적 부담을 감안하면, 이와 같은 쇠약성이며 잠재적으로 치명적인 질환을 위한 신규하고 안전하며 효과적인 치료제를 개발할 시급한 필요성이 존재한다.
고미 수용체 (TAS2R)는 혀는 물론, 뇌, 구강, 폐, 췌장 및 위장관 점막을 포함한 다른 기관에서 발현되는 몇 가지 G-단백질 연계 수용체 (GPCR) 계열을 포함한다 (문헌 [Jaggupilli et al., Mol. Cell. Biochem. 426 (2017) 137-147]).
데나토늄 벤조에이트는 가변적인 정도로 8종의 인간 TAS2R (TAS2R 4, 8, 10, 13, 39, 43, 46 및 47)을 활성화한다 (문헌 [Meyerhof et al., Chem. Senses 35 (2010) 157-170]). 설치류 비만 모델에서, 데나토늄의 벤조에이트 염은 식품 섭취를 억제하고, 체중 증가를 억제하였다 (문헌 [Avau et al., PLoS One 10 (2015) e0145538]; 및 [Glendinning et al., Physiol . Behav . 93 (2008) 757-765]). 또한, 건강한 지원자에서, 데나토늄 벤조에이트는 위내 투여 후 소화간 위 운동을 약화시켰으며, 영양소 부피 내성을 감소시켰고, 허기 등급을 감소시켰으며, 식후 포만감을 증가시켰다 (문헌 [Avau et al., Sci . Rep. 5 (2015) 15985]; 및 [Deloose et al., Am. J. Clin . Nutr . 105 (2017) 580-588]). 그러나, 2종의 데나토늄 벤조에이트 연구에서 데나토늄 벤조에이트의 기피 특성으로 인하여 심각한 부작용 문제가 나타났다. 이에 따라, 더 안전한 프로파일을 가지는 개선된 고미 작용제를 사용하여 비만 및 관련 장애를 해소하는 것에 대한 상당한 필요성이 관련 기술분야에 존재한다. 본 개시내용은 이와 같은 필요성을 해소한다.
[발명의 개요]
본 개시내용은 산미 음이온을 가지는 데나토늄 염이 유일하게 구입가능한 데나토늄 염인 데나토늄 벤조에이트 및 이전의 연구에서 보고된 데나토늄 염에 대비한 비교 생체내 연구에서 더 우수한 부작용 프로파일을 나타낸다는 발견을 기반으로 한다.
본 개시내용은 데나토늄 양이온 염, 및 아세테이트 (DA), 시트레이트 (DC), 타르트레이트 (CT), 말레에이트 (DM) 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 산미 음이온 (집합적으로 "데나토늄 염"), 및 데나토늄 염의 위 방출을 위한 제약 부형제를 포함하는, 다수 질환의 치료를 위한 경구 제약 조성물을 제공한다. 본 개시내용은 또한 위장관로(GI tract) 제제의 위 영역에서의 API (활성 제약 성분)의 실질적 방출을 위한 경구 즉시 방출 제약 조성물을 제공하며, 여기서 API는 유효량의 데나토늄 염을 포함한다. 바람직하게는, 상기 경구 즉시 방출 제약 제제는 약 20 mg 내지 약 150 mg의 데나토늄 염 하루 투여량을 인간 성인에게 전달하는 약 0.5 g 내지 약 5 g의 데나토늄 염을 포함한다.
본 개시내용은 데나토늄 양이온 염, 및 아세테이트 (DA), 시트레이트 (DC), 타르트레이트 (CT), 말레에이트 (DM) 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 산미 음이온 (집합적으로 "데나토늄 염"), 및 데나토늄 염의 위 방출을 위한 제약 부형제를 포함하는 과립을 포함하는 경구 제약 즉시 위 방출 제약 제제 ("경구 제제")를 제공한다. 바람직하게는, 상기 제약 부형제는 활석, 셀룰로스 및 당류를 포함한다. 바람직하게는, 상기 경구 제제는 추가로 아세트산, 말산, 말레산, 시트르산 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 유기 산을 포함한다. 바람직하게는, 경구 제제는 추가로 약 0.5 g 내지 약 5 g의 아세트산을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 성인에 대한 아세트산의 일 당 투약량은 약 1.5 g 내지 약 3 g이다. 바람직하게는, 성인에 대한 DA의 하루 투약량은 약 10 mg 내지 약 600 mg, 또는 일 당 약 5 mg/kg 체중 내지 약 50 mg/kg 체중이다. 더욱 바람직하게는, 성인에 대한 DA의 하루 투약량은 약 10 mg 내지 약 200 mg이다. 가장 바람직하게는, 성인에 대한 DA의 하루 투약량은 약 10 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 10 십억분율 내지 약 10 ppm의 위장관로에서의 농도를 달성하는 것이다. 지속 방출 또는 즉시 방출 특징으로 볼 때, DA의 상기 하루 투여량은 일 당 1회, 일 당 2회, 또는 일 당 3회의 것이다.
또한, 본 개시내용은 지속 방출 셀룰로스계 물질 및 만니톨 부형제 제제 중에 DA 및 아세트산 분말을 포함하는 지속 방출 경구 제제를 제공한다. 바람직하게는, 성인에 대한 DA의 하루 투약량은 약 10 mg 내지 약 600 mg이다. 더욱 바람직하게는, 성인에 대한 DA의 하루 투약량은 약 10 mg 내지 약 200 mg이다. 더욱 바람직하게는, 성인에 대한 DA의 하루 투약량은 약 10 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 10 십억분율 내지 약 10 ppm의 위장관로에서의 농도를 달성하는 것이다. 바람직하게는, 경구 제제는 약 0.01 % 내지 약 10 중량% DA 및 약 10 % 내지 약 90 중량%의 건조 아세트산 분말을 포함한다. 바람직하게는, DA의 투여되는 투여량은 약 500 nmol/kg 내지 약 4 μmol/kg이다. 바람직하게는, DA의 투여되는 투여량은 성인에 대하여 약 10 mg 내지 약 50 mg이다. 방출 특징으로 볼 때, DA의 상기 하루 투여량은 일 당 1회, 일 당 2회, 또는 일 당 3회의 것이다.
본 개시내용은 또한 데나토늄 양이온 염, 및 아세테이트 (DA), 시트레이트 (DC), 타르트레이트 (CT), 말레에이트 (DM) 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 산미 음이온 (집합적으로 "데나토늄 염"), 및 데나토늄 염의 위 방출을 위한 제약 부형제를 포함하는 과립을 포함하는 경구 제약 즉시 위 방출 제약 제제 ("경구 제제")를 투여하는 것을 포함하는, 체중 감량의 달성 방법을 제공한다. 바람직하게는, 상기 제약 부형제는 활석, 셀룰로스 및 당류를 포함한다. 바람직하게는, 상기 경구 제제는 추가로 아세트산, 말산, 말레산, 시트르산 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 유기 산을 포함한다. 바람직하게는, 경구 제제는 추가로 약 0.5 g 내지 약 5 g의 아세트산을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 성인에 대한 아세트산의 일 당 투약량은 약 1.5 g 내지 약 3 g이다. 바람직하게는, 성인에 대한 DA의 하루 투약량은 약 10 mg 내지 약 600 mg, 또는 일 당 약 5 mg/kg 체중 내지 약 50 mg/kg 체중이다. 더욱 바람직하게는, 성인에 대한 DA의 하루 투약량은 약 10 mg 내지 약 200 mg이다. 가장 바람직하게는, 성인에 대한 DA의 하루 투약량은 약 10 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 10 십억분율 내지 약 10 ppm의 위장관로에서의 농도를 달성하는 것이다.
도 1은 표시된 일차에서의 체중의 56일 DIO 마우스 체중 감량 연구 비교 (실시예 3)를 보여준다. 더 높은 투여량의 DA 군 (23.1 mg/kg)이 최저 평균 체중을 나타내었다.
도 2는 실시예 3 56일 연구의 체중 변화 결과를 보여준다. 23.1 mg/kg DA를 사용하여 치료된 동물이 더 높은 투여량의 DB 군을 능가하는 최저 체중 증가를 나타내었다.
도 3은 실시예 3 56일 연구 종료시의 혈청 인슐린 결과를 보여준다. 23.1 mg/kg DA 군에서의 혈청 인슐린이 기준선 값 (즉 치료-전)에 가까웠으며, 비히클-치료 군에 비해 현저하게 더 낮았다.
도 4는 실시예 3의 모든 실험 군에서 혈청 HBA1c 수준에 통계적 차이가 없었음을 보여준다.
도 5는 실시예 4에서 기술된 하루 래트 연구에서의 24시간에 걸친 누적 식품 소비를 보여준다.
도 6은 실시예 6 DIO 마우스에서의 56-일 치료 기간 동안의 평균 절대 체중 변화를 보여준다.
도 7a 및 7b는 실시예 7에서의 DA 및 DB의 투여량-사망률 곡선을 보여준다.
도 8은 약물 생성물/제제 흐름도를 보여준다.
본 개시내용은 시험관내 및 생체내 비만 모델을 사용할 경우, 산-미 음이온 (아세테이트, 시트레이트, 타르트레이트 및 말레에이트)과 함께일 때 데나토늄 염의 항-비만 효과가 (안전성 및 효능 둘 다에서) 탁월하다는 놀라운 발견을 기반으로 한다. 본 연구의 목적은 식품 및 물 소비, 체중 조절에 대한 산-미 음이온과 함께인 데나토늄 염의 효과를 확인하는 것이었다.
스프래그 도울리(Sprague Dawley) 래트에서의 단-기 식품 섭취 억제 연구에서, 투여되는 DA의 투여량은 7.5, 15, 30 및 60 μmol/kg이다. 상응하는 인간 등가 투여량 (HED)은 각각 1.2, 2.4, 4.9, 9.7 μmol/kg이다. C57BL/6NTac 마우스에서의 더 장-기인 식품 섭취 억제 연구에서, DA의 투여량은 60 μmol/kg이다. 상응하는 HED는 4.9 μmol/kg이다. 배경기술로서, 아바우(Avau) 등 (문헌 [Sci. Rep. (2015) 5:15985])에 따르면, 60 μmol/kg (26.8 mg/kg)으로의 DA의 관련 염인 데나토늄 벤조에이트 (DB) 단독의 경구 투여는 정상적인 C57BL/6 마우스에서 위 공복률(gastric emptying rate)을 상당히 억제하였다. 또 다른 연구에서, 하루에 1회의 60 μmol/kg DB (26.8 mg/kg)를 사용한 치료는 비히클과 비교하였을 때 28-일의 기간 동안 C57BL/6 DIO 마우스의 체중 감소를 유도하였다. 아바우 등에 따르면, 1 μmol/kg DB를 투여받은 건강한 지원자는 감소된 영양소 부피 내성 및 증가된 포만감을 나타내었다. 이에 따라, 개시되는 제제는 인간 성인에서의 약 10 mg 내지 약 230 mg에 해당하는 DA의 투여량 약 500 nmol/kg 내지 약 10 μmol/kg을 제공한다.
<표 1>
Figure pct00001
데나토늄 벤조에이트 (DB)
IUPAC 명칭: 벤질-[2-(2,6-디메틸아닐리노)-2-옥소에틸]-디에틸아자늄 벤조에이트
분자식: C28H34N2O3
분자 질량: 446.581 g/mol
CAS 번호: 3734-33-6
켐스파이더(ChemSpider) ID:
데나토늄은 보통 데나토늄 벤조에이트로서 (비터란트(BITTERANT)-b, 비터+플러스(BITTER+PLUS), 비트렉스 ( Bitrex ) 또는 애버션(Aversion)과 같은 상표명하에) 구입가능하다. 그것은 부적절한 섭취를 방지하기 위한 기피제(aversive agent) (고미제)로 사용된다. 데나토늄 벤조에이트는 변성 알콜, 부동액, 손톱 물어뜯기 방지, 호흡기 마스크 착용성-시험, 동물 기피제, 액체 비누 및 샴푸에서 사용되고 있다. 그것은 어떠한 장-기 건강상 위험성도 야기하지 않는 것으로 알려져 있다.
장, 뇌 및 기타 영역 예컨대 지방세포에서 구강-외 고미 수용체를 촉발하는 낮은 고유 독성을 가지는 화합물을 이용할 수 있는 치료는 다른 비만 제약의 전형인 "표적-이탈" CNS 효과 또는 위장관 교란 없이 선택적으로 식욕을 감소시키고 포만감을 증가시키는 상대적으로 안전한 수단을 제공한다.
비만 이외의 아세트산과 같은 유기 산과의 조합으로서 DA를 함유하는 조합 경구 섭취 정제 또는 환약의 임상 용도는 프래더-윌리(Prader-Willi) 증후군이다. 이와 같은 유전적 장애의 핵심 특징으로는 많은 양의 식품을 섭취한 후에도 계속되는 허기 충동 및 포만감 결핍이 있다. 이에 따라, 본 개시내용은 (a) 데나토늄 아세테이트 (DA); (b) 아세트산, 말산, 말레산, 시트르산 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 유기 산; 및 (c) 위장관로를 통한 이동 동안 지속 방출을 촉진하는 제약 부형제를 포함하는 항-비만 경구 제제를 포함하는, 프래더-윌리 증후군 (PWS)의 치료 방법을 제공한다.
[ 실시예 ]
실시예 1
본 실시예는 데나토늄 아세테이트/아세트산 방출 정제 44.6 mg/500 mg의 제제화 방법을 기술한다.
<표 2>
Figure pct00002
미세결정질 셀룰로스 (아비셀(Avicel) PH101), 데나토늄 아세테이트, PVP 30 (절반량) 및 만니톨을 10 세제곱피트 V-블렌더에 첨가하고, 10분 동안 혼합한다. 블렌드를 고전단 과립기로 옮기고, 800 g/분의 조절되는 아세트산 (절반량) 분무 속도로 과립화를 개시한다. 과립화 후, 습윤 과립을 제거하여, 최종 수분 함량이 2 % w/w 미만이 될 때까지의 기간 동안 50 ℃로 조절되는 트레이 건조기에 위치시킨다. 이어서, 건조된 과립을 18 메시 스크린이 장착된 피츠밀(Fitzmill)로 통과시킨다. 다음에, 제분된 과립을 다시 동일한 고전단 과립기에 위치시키고, PVP 30의 나머지 절반을 첨가한 후, 다시 나머지 절반의 아세트산과 함께 과립화한다. 습윤 과립을 제거하여, 수분 함량이 2 % 미만이 될 때까지 50 ℃에서 건조한다. 건조된 과립을 18 메시 스크린이 구비된 피츠밀에서 제분한 다음, 10 세제곱 피트 V-블렌더에서 5분 동안 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 최종 블렌드를 정제 프레스에서 목표 786.6 mg 중량 및 10 kp 경도로 압축한다 (비코팅 정제).
아쿠아코트(Aquacoat) ECD 30 분산액에 디부틸 세바케이트를 분산시키는 것에 의해 코팅 용액을 제조하고, 1시간 동안 약하게 혼합한다. 비코팅 정제를 팬 코팅기에 적재하고, 80 g/분의 조절되는 분무 속도로 코팅 용액을 사용하여 분무한다. 코팅을 완료한 후, 30분 동안 계속 건조한다.
실시예 2
본 실시예는 데나토늄 아세테이트/아세트산 즉시 방출 정제 22.3 mg/250 mg의 방법을 기술한다.
<표 3>
Figure pct00003
미세결정질 셀룰로스 (아비셀 PH101), 데나토늄 아세테이트, PVP 30 (절반량) 및 만니톨을 10 세제곱피트 V-블렌더에 첨가하고, 10분 동안 혼합한다. 블렌드를 고전단 과립기로 옮기고, 800 g/분의 조절되는 아세트산 (절반량) 분무 속도로 과립화를 개시한다. 과립화 후, 습윤 과립을 제거하여, 최종 수분 함량이 2 % w/w 미만이 될 때까지의 기간 동안 50 ℃로 조절되는 트레이 건조기에 위치시킨다. 이어서, 건조된 과립을 18 메시 스크린이 장착된 피츠밀로 통과시킨다. 다음에, 제분된 과립을 다시 동일한 고전단 과립기에 위치시키고, PVP 30의 나머지 절반을 첨가한 후, 다시 나머지 절반의 아세트산과 함께 과립화한다. 습윤 과립을 제거하여, 수분 함량이 2 % 미만이 될 때까지 50 ℃에서 건조한다. 건조된 과립을 18 메시 스크린이 구비된 피츠밀에서 제분한 다음, 10 세제곱 피트 V-블렌더에서 5분 동안 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 최종 블렌드를 정제 프레스에서 목표 500 mg 중량 및 10 kp 경도로 압축한다.
실시예 3
본 실시예는 동일한 양이온과 서로 다른 음이온을 가지는 2종의 염인 DA 대 DB (데나토늄 벤조에이트)의 체중 감량 특성을 비교하는 급성 및 만성 생체내 연구를 보여준다. 56-일 연구로서 식이-유도 비만 (DIO) 마우스 모델에서 데나토늄 벤조에이트 (DB)와 비교한 고미 수용체 작용제 데나토늄 아세테이트 (DA)의 거동 효과를 확인하였다. 비바리움(vivarium)에서 적어도 3일 동안 동물들을 순화시켰으며, 표준식 식이에서 12:12 광/암 주기로 유지하였고, 힙-여과(heap-filtered) 케이지에 2-3 마리 군으로 수용하였다. 연구 기간은 3-5일 순화 기간 + 28일 연구 기간 및 연구 후 2-3일 시험 기간이었다. 2.9 및 23.1 mg/kg BID (3.1 및 60 μmol/kg BID)의 2종 DA 투약량, 26.8 mg/kg DB BID 및 증류수 대조군 비히클이 있었으며, DA 및 DB는 증류수 중에 구성하였다. 마우스는 연령이 적어도 12주인 C57BL/6NTad 마우스이었으며, 군 (저투여량 DA, 더 고투여량인 DA, 고투여량 DB 및 대조군) 당 15 마리의 마우스였다. 매일 전체적으로 관찰을 하였으며, 0, 1, 4, 7, 9, 11, 14, 16, 18, 21, 23, 25, 28, 30, 32, 34, 36, 39, 41, 43, 46, 48, 50, 53 및 56일차에 각 동물에 대하여 체중을 측정하였다. 식품 섭취는 0, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49 및 56일차에 측정하였다. 대사 바이오마커들 (혈당, 혈중 인슐린, 혈중 HbA1c)은 연구 개시 및 종료시에 측정하였다. DA, DB 또는 증류수 대조군을 5 mL/kg 체중의 부피로 구멍 급식(ostium gavage) (PO)을 통하여 투여하였다.
결과를 도 1-4에 나타내었는데, 더 높은 투여량의 DB에 대비한 더 높은 투여량 DA의 체중 감량 개선을 보여준다.
실시예 4
본 실시예는 24시간 기간 동안 DA 대 DB 래트 (수컷 스프래그 도울리, 찰스 리버(Charles River) 사)를 비교하는 24시간 연구를 제공한다. 15 마리 래트의 5개 군은 각각 비히클 대조군 증류수 급식 QID, 투여량 26.8 mg/kg 급식 QID의 DB, 저투여량 2.9 mg/kg 급식 QD의 DA, 및 고투여량 23.1 mg/kg 급식 QD의 DA이었다. 투여 후 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 24시간에서의 식품 섭취를 측정하였다. 24시간의 시간에 걸친 누적 식품 소비의 결과를 도 5에 나타내었는데, 더 높은 투여량의 DA 군이 최대의 영향을 나타냄으로써, 누적 식품 소비에 대한 약물 치료의 상당히 중요한 효과가 존재하였다.
실시예 5
본 실시예는 데나토늄 아세테이트 (DA)의 합성을 기술한다.
단계 1: 리도카인으로부터의 데나토늄 히드록시드의 합성
환류 장치에, 교반하고 70-90 ℃로 가열하면서 25 g의 리도카인, 60 ml의 물 및 17.5 g의 벤질 클로라이드를 첨가한다. 상기 제공 값으로 24시간 동안 용액을 가열 및 교반할 필요가 있으며, 30 ℃로 용액을 냉각할 필요가 있다. 3×10 mL의 톨루엔을 사용하여 미반응 반응물들을 제거한다. 교반하면서, 65 g의 소듐 히드록시드를 65 mL의 저온수에 용해시키고, 교반하면서 3시간의 과정에 걸쳐 그것을 수성 용액에 첨가한다. 혼합물을 여과하고, 약간의 물로 세척한 후, 개방된 공기 중에서 건조한다. 고온 클로로포름 또는 고온 에탄올 중에서 재결정화한다.
Figure pct00004
단계 2: 데나토늄 히드록시드로부터의 데나토늄 아세테이트의 제조
환류 장치에, 10 g의 데나토늄 히드록시드 (MW: 342.475 g/mol, 0.029 mol), 20 mL의 아세톤, 및 15 mL의 아세톤에 용해된 2 g의 빙초산 (0.033 mol)을 첨가하고, 혼합물을 교반하면서, 35 ℃로 3시간 동안 가열한다. 다음에, 증발시켜 건조하고, 고온 아세톤 중에서 재결정화한다.
Figure pct00005
실시예 6
본 실시예는 식품 억제 및 체중 조절에 있어서의 DA 대 DB의 효능을 비교한다. 배경기술로서, 아바우 등 (문헌 [Sci. Rep. (2015) 5:15985])에 따르면, 26.8 mg/kg DB의 경구 투여는 정상적인 C57BL/6 마우스에서 위 공복률을 상당히 억제하였다. 본원의 첫 번째 생체내 연구에서는, 45 마리의 수컷 SD 래트들 (8-10주령에 엔비고(Envigo)사로부터 구매)을 3개 군 (각 군 15 마리)으로 분할하고, 거기에 각각 단일 경구 투여량의 비히클 (증류수), 26.8 mg/kg의 DB 또는 23.1 mg/kg의 DA를 투여하고, 식품 섭취를 감소시키는 데에 있어서의 DB 대 DA의 효능을 비교하기 위하여 24-시간의 관찰 기간을 가졌다.
<표 4>
Figure pct00006
24-시간 관찰 기간 동안의 평균 누적 식품 섭취를 표 4에 나타내었다. 비히클과 비교하였을 때, DB 또는 DA를 사용한 투여는 모든 표시된 시간 간격 동안 누적 식품 섭취를 감소시켰다. 또한, DA의 몰 투여량이 DB에 비해 한층 더 낮았음에도 불구하고 (57.4 μmol/kg 대 60 μmol/kg), 23.1 mg/kg의 DA 투여에서 26.8 mg/kg의 DB에 비해 더 큰 식품 섭취 감소가 관찰되었다. 따라서, 이러한 데이터는 DA가 염의 상이한 음이온에 기반하여 식품 섭취 감소에 있어서 DB에 비해 더 강한 효능을 가진다는 것을 보여준다.
또 다른 공표된 논문에서, 하루 1회의 26.8 mg/kg DB를 사용한 치료가 비히클과 비교하였을 때 28-일 기간 동안 C57BL/6 식이-유도 비만 (DIO) 마우스의 체중 감소를 유도하였었다 (문헌 [Avau et al. 2, PLoS One. 2015;10(12):e0145538]). 두 번째 생체내 연구에서는, 45 마리의 수컷 C57BL/6N DIO 마우스들 (18주령에 엔비고 사로부터 구매, 고-지방 식이 공급)을 3개 군 (각 군 15 마리)으로 분할하고, 거기에 각각 하루에 2회 (BID) 비히클 (증류수), 26.8 mg/kg의 DB 또는 23.1 mg/kg의 DA를 경구 투여하면서, 식품 섭취 감소 및 체중 조절에 있어서의 DB 대 DA의 효능을 비교하기 위하여 56-일의 치료 기간을 가졌다. 간단하게 말하자면, 주 당 1회 각 케이지의 식품 중량을 0시간 및 이후 24시간 후에 기록함으로써, 그 24-시간 간격 동안의 식품 소비 계산을 가능하게 하였다. 또한, 0일차부터 시작하여, 마우스를 주 당 3회 (2-3일마다) 칭량하였다.
치료 기간 동안의 표시된 측정일의 24-시간 간격 동안의 동물 당 평균 식품 소비를 표에 나타내었다. 명백하게, 23.1 mg/kg DA가 투여된 마우스가 비히클-투여 마우스에 비해 명목상 감소된 식품 소비를 나타내었으며; 이와 같은 효과는 연구 내내 나타났다. 더 낮은 식품 소비는 (비히클이 투여된 마우스에 비교) 0, 7, 28, 35, 42 및 49일차에 26.8 mg/kg DB가 투여된 동물에서도 나타났으나, 14, 21 및 56일차에는 그렇지 않았다. 또한, 42일차를 제외한 모든 표시된 측정일에서, 식품 소비는 26.8 mg/kg의 DB를 사용하여 치료된 것들에 비해 23.1 mg/kg의 DA를 사용하여 치료된 동물에서 더 적었다.
<표 5>
Figure pct00007
3개 치료 군의 56-일 치료 기간 동안의 평균 절대 체중 변화 (그램으로 나타냄) 및 표준화된 체중 변화 (기준선의 %)를 오류! 참조 소스를 찾을 수 없음(Error! Reference source not found.) 및 표 6에 나타내었다.
<표 6>
Figure pct00008
고-지방 식이를 공급하는 것은 3개 실험 군 모두에서 체중 증가를 유도하였다. 그러나, 26.8 mg/kg의 DB 또는 23.1 mg/kg의 DA를 사용한 치료는 비히클 치료와 비교하였을 때 적은 체중 증가로 이어졌다. 특히, 34일차 내지 56일차 내내, 26.8 mg/kg의 DB를 사용하여 치료된 것들에서에 비해 23.1 mg/kg의 DA를 사용하여 치료된 동물에서 체중 증가가 적었다. 이러한 데이터로 볼 때, DA는 염의 상이한 음이온에 기반하여 식품 섭취 감소에 있어서 뿐만 아니라, 체중 조절에 있어서도 DB에 비해 더 강한 효능을 가진다.
실시예 7
본 실시예는 시중에서 구입가능한 데나토늄 벤조에이트 (DB, 분자량: 446.58 g/mol) 및 아아드바크 세라퓨틱스(Aardvark Therapeutics) 사가 공급 계약에 따라 GMP 조건하에서 합성한 데나토늄 아세테이트 (1수화물) (DA, 분자량 (MW): 402.53 g/mol)인 2종 데나토늄 염의 최대 허용 투여량을 보여준다. 상기 약물들을 스프래그 도울리 래트에 투여하고, 14-일의 관찰 기간을 가졌다. 24 마리의 수컷 스프래그 도울리 (SD) 래트 및 24 마리의 암컷 SD 래트를 8-10주령에 엔비고 사로부터 구매하였다. DA 군은 4종 투여량 수준 (120, 360, 1000 및 2000 mg/kg, 경구 급식에 의한 단일 투여)으로 성 당 래트 3 마리씩 투여량 수준 당 총 6 마리의 동물이었으며, DB 군은 4종 투여량 수준 (120, 360, 1000 및 2000 mg/kg, 경구 급식에 의한 단일 투여)으로 성 당 래트 3 마리씩 투여량 수준 당 총 6 마리의 동물이었다. LD50을 계산하기 위한 비선형 회귀 [모델: Y=100/(l+10^(LogEC50-X)), 경사 기울기 = 1.0)에 의해 추정 치사 투여량 중앙값 (LD50)을 측정하였다. 2종 실험 군의 모든 투여량 수준에서의 사망률을 표에 나타내었다.
<표 7>
Figure pct00009
래트에서 DA 및 DB 둘 다에서의 MTD (최대 허용 투여량)가 동일하기는 하였지만 (360 mg/kg), 1000 mg/kg DA를 사용한 투여는 동일 투여량의 DB와 비교하였을 때 더 낮은 사망률로 이어졌다 (50 % 대 66.7 %). 따라서, 이러한 데이터는 DA가 염의 상이한 음이온에 기반하여 DB에 비해 더 안전한 약물이라는 것을 보여준다.
DA 및 DB의 투여량-사망률 곡선을 오류! 참조 소스를 찾을 수 없음(Error! Reference source not found.)a 및 7b에 나타내었다. DA 및 DB의 추정 LD50 값 및 피팅 파라미터들을 오류! 참조 소스를 찾을 수 없음(Error! Reference source not found.)에 나타내었다. DA의 추정 LD50은 DB의 것에 비해 더 높으며 (945 mg/kg 대 784 mg/kg), 유사한 피팅-적합성(goodness-of-fit) 파라미터들을 가진다.
<표 8>
Figure pct00010
이에 따라, DA는 염의 상이한 음이온에 기반하여 DB에 비해 더 안전한 약물이다.
실시예 8
본 실시예는 즉시 위 방출 경구 제약 제제로서의 유리 염기로서의 데나토늄 아세테이트 1수화물 (DA)의 즉시 방출 50 mg 과립 제제를 제공한다.
표 9는 DA의 정성 및 정량적 제제 조성을 나타낸다.
<표 9>
Figure pct00011
Figure pct00012
제제화 과정의 구성도를 도 8에 나타내었다.
상세한 제조 단계들을 하기한다:
1. 약물 층상화 과정 - 약물 층상화된 펠렛
약물 층상화 과정은 로터 삽입물이 장착된 유체 상 과립기 (로터 과립기)에서 수행하였다. 에틸 알콜 중에 포비돈(Povidone) K30 (콜리돈(Kollidon) 30) 및 데나토늄 아세테이트를 용해시키는 것에 의해 약물 용액을 제조하였다. 상기 약물 용액을 로터 과립기에서 원형의 움직임으로 움직이는 당 구체 (35/45 메시)의 상 상에 접선으로 분무하였다. 다음에, 최종 약물 적재 펠렛을 로터 과립기에서 십 (10)분 동안 건조한 후, 방출하고, #20 메시를 통하여 스크리닝하였다.
2. 밀봉 코팅 과정 - 밀봉 코팅된 펠렛
에틸 알콜과 정제수의 혼합물 (1:1) 중에 투명한 용액이 수득될 때까지 별도로 하이프로멜로스 E5를 용해시키는 것에 의해, 밀봉 코팅 분산액을 제조하였다. 다음에, 나머지 양의 에틸 알콜을 상기 용액에 첨가한 후, 이어서 활석을 첨가하였다. 활석의 균일한 분산액을 가능하게 하기 위하여, 상기 분산액을 20분 동안 혼합하였다. 상기 밀봉 코팅 분산액을 5 % 중량 증가를 달성하도록 약물 적재 펠렛상에 접선으로 분무하였다. 다음에, 밀봉 코팅된 펠렛을 로터 과립기에서 오 (5)분 동안 건조한 후, 방출하고, 트레이 건조기/오븐에서 55 ℃로 2시간 동안 추가로 건조하였다. 다음에, 밀봉 코팅된 펠렛을 #20 메시를 통하여 스크리닝하였다.
3. 최종 블렌딩 - 데나토늄 즉시 방출 (IR) 펠렛
밀봉 코팅된 펠렛을 V-블렌더를 사용하여 메시 #60을 통해 스크리닝된 활석과 십 (10)분 동안 블렌딩한 후, 방출하였다. 블렌딩된 밀봉 코팅 비드인 데나토늄 IR 펠렛을 캡슐화에 사용하였다.
4. 캡슐화 - 데나토늄 캡슐 50 mg
데나토늄 IR 펠렛 50 mg을 자동 캡슐 충진 기계를 사용하여 크기 1의 백색 불투명 경질 젤라틴 캡슐에 충진하였다. 다음에, 캡슐을 인-라인 캡슐 연마기 및 금속 검출기로 통과시켰다. 캡슐화 과정 동안에는 캡슐 중량 및 외관에 대한 공정-중 조절을 수행하였다. 캡슐화 과정 동안, 복합 샘플상에서의 품질 보증 (QA)에 의해 허용가능한 품질 한계 (AQL) 샘플링 및 시험을 수행하였다. 마감된 생성물 복합 샘플을 수입하여, 방출 시험 명세에 따라 분석하였다.
5. 포장 - 캡슐 50 mg - 30 개
50 mg 캡슐을 33 mm 백색 CRC 캡이 구비된 50/60 cc 백색 HDPE 원형 S-라인 병에 30개로 포장하였다. 유도 밀봉기를 사용하여, 상기 병을 비틀어 밀봉하였다.

Claims (17)

  1. 데나토늄 양이온 염, 및 아세테이트 (DA), 시트레이트 (DC), 타르트레이트 (CT), 말레에이트 (DM) 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 산미 음이온 (집합적으로 "데나토늄 염"), 및 데나토늄 염의 위 방출을 위한 제약 부형제를 포함하는, 다수 질환의 치료를 위한 경구 제약 조성물.
  2. 위장관로 제제의 위 영역에서의 API (활성 제약 성분)의 실질적 방출을 위한 경구 즉시 방출 제약 조성물이며, 여기서 API가 유효량의 데나토늄 염을 포함하는 것인 경구 즉시 방출 제약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약 20 mg 내지 약 150 mg의 데나토늄 염 하루 투여량을 인간 성인에게 전달하는 약 0.5 g 내지 약 5 g의 데나토늄 염을 포함하는 경구 즉시 방출 제약 제제.
  4. 데나토늄 양이온 염, 및 아세테이트 (DA), 시트레이트 (DC), 타르트레이트 (CT), 말레에이트 (DM) 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 산미 음이온 (집합적으로 "데나토늄 염"), 및 데나토늄 염의 위 방출을 위한 제약 부형제를 포함하는 과립을 포함하는 경구 제약 즉시 위 방출 제약 제제 ("경구 제제").
  5. 제4항에 있어서, 제약 부형제가 활석, 셀룰로스 및 당류를 포함하는 것인 경구 제제.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 아세트산, 말산, 말레산, 시트르산 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 유기 산을 추가로 포함하는 경구 제제.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.5 g 내지 약 5 g의 아세트산을 추가로 포함하는 경구 제제.
  8. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 성인에 대한 DA의 하루 투약량이 약 10 mg 내지 약 600 mg, 또는 일 당 약 5 mg/kg 체중 내지 약 50 mg/kg 체중인 경구 제제.
  9. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 성인에 대한 DA의 하루 투약량이 약 10 mg 내지 약 200 mg인 경구 제제.
  10. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 성인에 대한 DA의 하루 투약량이 약 10 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 10 십억분율 내지 약 10 ppm의 위장관로에서의 농도를 달성하는 것인 경구 제제.
  11. 데나토늄 양이온 염, 및 아세테이트 (DA), 시트레이트 (DC), 타르트레이트 (CT), 말레에이트 (DM) 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 산미 음이온 (집합적으로 "데나토늄 염"), 및 데나토늄 염의 위 방출을 위한 제약 부형제를 포함하는 과립을 포함하는 경구 제약 즉시 위 방출 제약 제제 ("경구 제제")를 투여하는 것을 포함하는, 체중 감량의 달성 방법.
  12. 제11항에 있어서, 제약 부형제가 활석, 셀룰로스 및 당류를 포함하는 것인 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 경구 제제가 아세트산, 말산, 말레산, 시트르산 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 유기 산을 추가로 포함하는 것인 방법.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 제제가 약 0.5 g 내지 약 5 g의 아세트산을 추가로 포함하는 것인 방법.
  15. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 성인에 대한 DA의 하루 투약량이 약 10 mg 내지 약 600 mg, 또는 일 당 약 5 mg/kg 체중 내지 약 50 mg/kg 체중인 방법.
  16. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 성인에 대한 DA의 하루 투약량이 약 10 mg 내지 약 200 mg인 방법.
  17. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 성인에 대한 DA의 하루 투약량이 약 10 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 10 십억분율 내지 약 10 ppm의 위장관로에서의 농도를 달성하는 것인 방법.
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