NO123225B - - Google Patents

Description

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av ergo1inderivater.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av nye ergolinderivater som har vist seg nyttige i terapi. De nye forbindelser fremstilt ifolge oppfinnelsen er derivater av 10a-alkoxy-9,10-dihydro-ergolin med den generelle formel:

hvor R^er hydrogen eller alkyl med 1 - h carbonatomer,

R2 er alkyl med 1 - k carbonatomer, og

R^ er en gruppe av den generelle formel:

hvor X og Y er hydrogen eller methyl, og Z er benzyl, isopropyl eller isobutyl.

Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte ved fremstilling av de ovennevnte derivater, hvilken fremgangsmåte kan illustreres som folger:

hvor R-p R ?°S R3er som oven^ OT angitt. Utgangsmaterialene av formel I er kjent (A. Hofmann, Die Mutterkorn Alkaloide, 196^-). Alkyleringen av nitrogenatomet i 1-stillingen på ergolinringen kan utfores for eller efter bestrålingen. Denne alkylering kan utfores ved omsetning med et alkylhalogenid, som et alkyljodid, i flytende ammoniakk og i nærvær av metallisk kalium. Innforingen av alkoxy-gruppen i 10-stillingen bevirkes ved lysbestråling av utgangsmateri-alet I opplost i en alkohol av formelen R20H, i nærvær av en organisk syre, som maursyre eller eddiksyre, eller en svak eller fortynnet sterk uorganisk syre i fravær av oxygen. Reaksjonen kan utfores ved

en varierende temperatur og i varierende tidslengder da disse beting-elser ikke begrenser reaksjonen. Reaksjonen utfores fortrinnsvis ved fra 0 til 30°C i fra 1 til 30 timer. Reaksjonen utfores fortrinnsvis i en oxygenfri atmosfære, f.eks. carbondioxyd. Produktene (II) som fåes, kan utskilles og renses ved ekstraksjon og krystallisasjon.

Typiske forbindelser fremstilt ifolge oppfinnelsen er 10oc-methoxy-9,10-dihydroergotamin, l-methyl-10a-methoxy-9,10-dihydroergotamin, 10a-methoxy-9,10-dihydroergosin, l-methyl-10a-methoxy-9,10-dihydroergosin, 10a-methoxy-9,10-dihydroergocristin, 1-methyl-10a-methoxy-9,10-dihydroergocristin, 10a-methoxy-9,10-dihydroergocriptin, l-methyl-10a-methoxy-9,10-dihydroergocriptin, 10a-methoxy-9,10-dihydroergocornin, l-methyl-10a-methoxy-9,10-dihydro-ergocornin.

De nye forbindelser fremstilt ifblge oppfinnelsen har vist hoy adrenolytisk og hypotensiv aktivitet og en aktivitet ved regulering av det kardiovaskulære system ved behandling av mennesker, og har lav toksisitet. Adrenolytisk aktivitet in vitro har vært bestemt på sædblæren hos marsvin. I tabell I er verdier for den inhiberende dose 50%?CI 50 (i y /ml), som viser konsentrasjonen som inhiberer 50% av virkningen av adrenalin, sammenlignet med den for ergotamin og ergocriptin.

Adrenolytisk aktivitet in vivo har vært bestemt i rotter ved intravenos og oral administrasjon.

I tabell II er verdier for den inhiberende dose 50$, DI 50, i mg/kg legemsvekt, dvs. den dose som inhiberer 50% av den drepende virkning av adrenalin, sammenlignet med ergocriptin, ved intravenos administrasjon.

I tabell 3 er verdier for den inhiberende dose 50%,

DI 50, uttrykt i mg/kg legemsvekt, for produktene administrert oralt 60 minutter for administrering av en drepende dose av adrenalin, sammenlignet med 9»10-dihydroergotamin.

Hypotensiv aktivitet har vært bestemt i våken rotte, som eksperimentelt er gjort hypertensiv.

I tabell h er verdiene for hypotensjonen, i mg/kg legemsvekt, erholdt i ikke-inephrectomiserte rotter gjort eksperimentelt hypertensiv ved administrering av desoxycorticosteron-acetat og nat-riumklorid. Forbindelsene har vært administrert subkutant i dosene angitt i tabellen. Resultatene er sammenlignet med dem for 9,10-dihydroergotamin og 9,10-dihydroergocriptin.

De nye forbindelser fremstilt ifolge oppfinnelsen har ikke vist noen uonskede bivirkninger. Forholdet er at den legems-temperaturforhoyende virkning hos kaniner er helt fraværende i 1-methyl-10a-methoxy-9,10-dihydroergotamin og l-methyl-10oc-methoxy-9,10-dihydroergocriptin, mens en temperaturøkning iakttas sammenlignet med 9?10-dihydroergocriptin. Tabell 5 viser resultatene erholdt ved intravenos administrasjon.

Mens intravenos administrasjon i hunder av 9, 10-dihydroergocriptin bevirker oppkasting hos 100% av de behandlede dyr ved en dose på 0,020 mg/kg legemsvekt, har administrasjon av 1-methyl-lOa-methoxy-9,10-dihydroergotamin og l-methyl-10a-methoxy-9,10-dihydroergocriptin ikke noen brekningsvirkning selv ved en dose på 0,2 mg/kg legemsvekt.

Hos mennesker kan' de nye forbindelser fremstilt ifblge oppfinnelsen administreres oralt eller parenteralt. De prinsipale kli-niske anvendelser er: hyperthyreosis, forskjellige former av hyper-tensjon, hypertensiv krise, hyperthyroidisme, hemicrania, hjertesvikt, perifere vasculære lidelser og pheochromocytoma. Det terapeutiske preparat som vanligvis anvendes inneholder en eller flere av de nye forbindelser fremstilt ifolge oppfinnelsen blandet med et terapeutisk godtagbart fast eller flytende medium eller bærer. Preparatene kan fremstilles som tabletter, pulvere, piller og i andre terapeutisk godtagbare former for oral og parenteral administrasjon. Steriliserte flytende fortynningsmidler kan anvendes for parenteral administrasjon. Excipienter kan anvendes, og blant dem er de mest indikerte: stivelse, lactose, talcuum, magnsiumstearat og analoger derav.

Eksempel 1

10oc- methoxy- 9. 10- dihydroergotamin

6 g ergotamin opploses i 300 ml vannfri methylalkohol blandet med 80 ml 99$-ig maursyre. Oppløsningen bestråles i 2h timer med to 250 w HPLR Phillips lamper anbragt 6 cm fra overflaten av en "Pyrex" glasskolbe som inneholder oppløsningen. Under reaksjonen holdes tem-peraturen ved 18 - 20° C av en vannsirkulasjonsretorte neddykket i væsken og carbondioxyd bobles langsomt igjennom. Ved slutten av reaksjonen tilsettes 800 ml vann og triturert is og 200 ml kloroform til den brune opplosning. Derpå gjores blandingen alkalisk ved tilsetning av natriumbicarbonat. Kloroformfasen fraskilles og vannfasen reekstraheres 2 ganger med 100 ml kloroform hver gang. Kloroformekstraktene vaskes med vann, tbrres med vannfritt natriumsulfat og filtreres på

et lag aktivt trekull. Residuet erholdt ved inndampning av ekstraktene, taes opp med litt kloroform og fores gjennom en kolonne inneholdende 12 g silicagel. Reaksjonsproduktet elueres med kloroform inneholdende 1% methanol, og utvinnes av eluatene ved inndampning til torrhet og felling fra acetonopplosning med diethylether. 1,^-0 g 10a-methoxy-9,10-dihydroergotamin som smelter ved 180° C under spaltning, fåes,

[ajjj = _i6° (c=0,5 i pyridiri). U. V.-spektret i 96#-ig ethanol viser absorpsjonsmaksima ved 288 mjLL og 29<*>+ m^.

Eksempel 2

l- methyl- 10ct- methoxy- 9. 10- dihydroergotamin

2>+0 ml vannfri ammoniakk kondenseres i en 500 ml kolbe. 600 mf metallisk kalium tilsettes under rysting inntil fullstendig avfarvninj er oppnådd. Oppløsningen avkjoles til -60° C og 1,5 g lOoc-methoxy-9,10-dihydroergotamin, erholdt som i eksempel 1, malt og torret, og en opplosning av 2,1 g methyliodid i 15 ml vannfri diethylether av-kjolt til -<>>+0<o>C, tilsettes. Reaksjonsblandingen kokes under til-bakelbp i 30 minutter og ammoniakken fordampes. Residuet taes opp i k- 5 ml methanol, gjbres alkalisk med en vandig opplosning av natrium-hydroxyd, og efter fortynning med 90 ml vann, ekstraheres med 180 ml kloroform. Vannfasen reekstraheres med 100 ml kloroform og de for-enede kloroformekstrakter inndampes til torrhet (utbytte 1,1 g rå-produkt) . Dette produkt renses ved kromatografi over silicagel og eluering med kloroform inneholdende 0,5$ methanol. Efter 2 kry-stallisasjoner fra aceton fåes 300 mg av det analytisk rene produkt, som smelter ved 220 - 221° C under spaltning, [a]p°° = -16° (c=0,5 i pyridin). U.V-spektret viser et maksimum ved 296 m/{.

Eksempel 3

10oc- methoxy- 9, 10- dihydroergocristin

0,5 g ergocristin opploses i 300 ml ethylalkohol og 75 ml 99%-ig maursyre tilsettes. Reaksjonsblandingen belyses under betingelsene i eksempel 1 i h timer. Ved utvinning av produktet som i eksempel 1, fåes 100 mg 10oc-methoxy-9,10-dihydroergocristin som smelter ved 188 - 191° C under spaltning, ved krystallisasjon fra aceton-ethylether, [aj^°° = -8° (c=0,<>>+ i pyridin). U. V.-spektret viser maksima ved 285 vfyUog 292 m/<_(i 96%- lg ethylalkohol).

Eksempel k

l- methyl- lOq- methoxy- 9, 10- dihydroergocristin

Ved å arbeide som i eksempel 2 og gå ut fra >+20 mg lOcc-methoxy dihydroergocristin, fåes 200 mg av produktet som ved krystallisasjon fra aceton smelter ved 215~218° C under spaltning, [cc]<p>° = -7°

(c=0,38 i pyridin). U.V.-spektret viser et absorpsjonsmaksimum ved 295 in/li 96$-ig ethylalkohol.

Eksempel 5

. Qg- methoxy- 9. 10- dihydroergocriptin

1,0 g ergocriptin opploses i 150 ml methanol og k0 ml 99$ig jiaursyre tilsettes til opplosningen. Reaksjonsblandingen bestråles L h timer som i eksempel 1. Ved å utvinne produktet som i eksempel

L, fåes k00 mg krystallinsk 10a-methoxy-9,10-dihydroergocriptin fra iceton, som smelter ved 190°C under spaltning, [aj^0 = +8° (c=0,6

D

L pyridin). U. V.-spektret viser maksima ved 285 m/L*-' og 293 n<y>x>i

W% lg ethylalkohol.

Eksempel 6

L- methyl- lQq- methoxy- 9. 10- dihydroergocriptin

Reaksjonen utfores som i eksempel 2. Av 0,5 g 10a-methoxy-10-dihydroergocriptin fåes 220 mg av produktet som ved krystallisasjon fra aceton smelter ved 222-221+°C under spaltning, [a]20° -+1*+°

D

(c=0,56 i pyridin). U.V.-spektret viser et maksimum ved 295 myiLi ?6#ig ethylalkohol.

Eksempel 7

1- methyl- lQq- methoxy- 9. 10- dihydroergotamin

0,50 g 1-methyl-ergotamin fremstilt fra ergotamin i henhold til F. Troxler og A. Hofmann (Heiv. Chim. Acta, 1957, M3, 1721) opploses i 100 ml vannfri methanol og 25 ml 99$ig maursyre tilsettes. Den erholdte opplosning bestråles under betingelsene i eksempel 1 for ergotamin, og behandlingen fortsettes i 8 timer. Reaksjonsblandingen nøy-traliseres med natriumbicarbonat og inndampes så under vakuum og taes opp med kloroform. Kloroformekstraktet fores gjennom en kolonne inneholdende 15 g silicagel. Produktet elueres med kloroform inneholdende fra 0,5 til 1% methanol. Ved krystallisasjon fra aceton fåes 90 mg av produktet som smelter ved 220°C under spaltning, [a]<20>° = -16°

(c=0,5 i pyridin). D

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive ergolinderivater av den generelle formel:

   hvor er hydrogen eller alkyl med 1 -<1>+ carbonatomer, R2 er alkyl med 1 - h carbonatomer, og R^ er en gruppe med den generelle formel:

   hvor X og Y er hydrogen eller methyl, og Z er benzyl, isopropyl eller isobutyl,karakterisert vedat en forbindelse av den generelle formel:

   hvor og R^er som ovenfor angitt, opploses i en alkohol av formelen R20H, hvor R2er som ovenfor angitt, og i nærvær av en organisk syre, en svak uorganisk syre eller en fortynnet uorganisk syre, utsettes for lysbestråling,og at det således erholdte til-svarende 10oc-alkoxy-9,10-dihydro-derivat utvinnes og renses på i og for seg kjent vis.