NO120145B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av biologisk aktive amidiner.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av biologisk aktive amidiner.

De farmakologiske virkninger til fenoksyacetamidiner har blitt undersøkt av

flere. Britisk patent nr. 476.611 omtaler således 3-metoksy- og 4-metoksyfenoksy-acetamidin som "nyttige terapeutiske stoffer", og britisk patent nr. 654.521 beskri-

ver fenoksyacetamidin og 4-klorfenoksyacetamidin som stoffer som kan øke hjerte-kontraksjonsamplityden i dyr til hvilke disse stoffer administreres. Ytterligere ar-

beid med denne klasse av forbindelser ble foretatt av Craver, B.N. et al (J.Pharm.

& Exp.Ther. , 99 (1950) , 353) som også undersøkte hjerteaktiviteten for 4-klorfenoksyacetamidin og for 3-nitro-analogen.

Det er nå funnet at fenoksypropionamidinene med den nedenfor angitte formel I

og deres syreaddisjonssalter, reduserer de sentrale og perifere nivåer for catekolami-

ner, f.eks. nivået for noradrenalin i hjertet og hjernen, med liten eller ingen depres-siv virkning på sympatetiske forhold. De nevnte forbindelser er derfor nyttige ved'behandling eller profylakse av tilstander hvor catekolaminer har en uheldig innvirkning f.eks. i hjerte-arrhytmi. Forbindelsene med den nedenfor angitte formel I kan derfor f.eks. benyttes ved behandling av hjerteflimmer.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således tilveiebragt en fremgangsmåte til fremstilling av biologisk aktive amidiner med formelen: eller syreaddi sjons salte r derav, hvor en av gruppene Z 3 og Z 4 er hydrogen, halogen, alkoksy med fra 1 til 4 karbonatomer, eller trifluormetyl, når den andre er hydrogen, kjennetegnet ved at et imidokarbonylderivat med formelen:

3 4

hvor Z og Z har samme betydning som angitt ovenfor og

2 1

(a) Y og Y sammen danner en enkelt binding, omsettes med et ammoniumsalt av en aromatisk eller alifatisk sulfonsyre; (b) Y 2 og Y 1 sammen danner en enkelt binding, omsettes med et alkalisk metall-amid; 2 1 (c) Y og Y sammen danner en enkelt binding, omsettes med et ammoniumsalt i nærvær av ammoniakk; (d) Y 2 er en alkyltio- eller alkoksy-gruppe med fra 1 til 6 karbonatomer og Y1 er hydrogen, omsettes med ammoniakk; 2 1 (e) Y er en gruppe -SH og Y er hydrogen, omsettes med ammoniakk, eller (f) Y 2 er en gruppe -NH2og Y 1 er en gruppe -OH, omsettes med hydrogen i nærvær av en katalysator.

De foretrukne forbindelser med formel I er

2-fenoksypropionamidin,

2- m- metoksyf enoksypropionamidin,

2-m-klorf enoksypropionamidin,

2-p-klorf enoksypropionamidin,

2-m-trifluormetylfenoksypropionamidin,

2-m- fluorf enoksypropionamidin,

2- m- brom f enoksypropionamidin,

og syreaddisjonssalter derav.

Forbindelsene med formel I kan således fremstilles ved omsetning av et nitril med formel II hvor Y 1 og Y 2 sammen danner en enkelt binding, med et ammoniumsalt, tiourea eller et ammoniumderivat. Reaksjonen kan utføres ved bruk av et ammonium salt av en aromatisk eller alifatisk sulfonsyre, f.eks. benzensulfonsyre, p-toluensulfon-syre eller p-klorbenzensulfonsyre. Alternativt kan ammoniumtiocyanat, et substituert ammoniumtiocyanat eller tiourea benyttes istedenfor sulfonsyrederivatet og nitrilforbind-elsen kan erstattes med en annen funksjonelt reaktiv gruppe som gir en kilde for cyanid, f. eks. amidet. Reaksjonen foretas helst i fravær av et oppløsningsmiddel ved en tem-peratur over 180°C. Denne type reaksjon er velkjent i litteraturen, se f.eks. E.H.. Rodd "Chemistry of Carbon Compounds", 1. utg. I , side 609 osv. Forbindelsene med formel I kan også fremstilles ved omsetning av et nitril med formel II med et alkali-metallamid slik som kalium-amid.

Denne type reaksjon kan også utføres ved bruk av et ammoiumsalt og det hen-siktsmessige nitril i nærvær av flytende ammoniakk under trykk. Et hvilket som helst egnet ammoniumsalt kan benyttes f.eks. ammoniumsulfat, klorid eller tiocyanat, men ammoniumbromid foretrekkes. Et oppløsningsmiddel for ammoniakken eller ammonium-saltet kan benyttes f.eks. etanol eller metanol, men dette er ikke vesentlig.

Forbindelsene med formel I og deres salter kan videre fremstilles ved omsetning av ammoniakk med en imidoester eller en imidotioester med formel II hvor Y er hydrogen og Y 2 er en alkyltio eller en alkoksygruppe med ikke mer enn 6 karbonatomer. En passende alkyltiogruppe er metyltio og en passende alkoksy er etoksygruppen. Reaksjonen utføres på egnet måte i nærvær av et polart oppløsningsmiddel f.eks. etanol og minst en av reaktantene, dvs. enten esteren eller ammoniakk, foreligger helst i form av et salt. Imidoestersaltet kan dannes fra det tilsvarende nitril ved oppløsning eller sus-pendering av dette i en vannfri alkanol og behandling med tørr hydrogenbromid eller hydrogenklorid for å danne imidoester hydrogenhalogenidet. Omsetning av denne forbindelse med ammoniakk i alkohol danner deretter amidin hydrogen-halogenidet. Det er naturligvis ikke nødvendig å isolere imidoesteren, men overskudd hydrogen-halogenid blir fortrinnsvis fjernet. Ved dannelsen av imidoesteren er det ikke nødvendig å anvende noe oppløsningsmiddel annet enn den støkiometriske mengde alkanol, skjønt andre opp-løsningsmidler eller overskudd av alkanolen er blitt brukt i denne reaksjonstype. Syrer andre enn de ovenfornevnte hydrogen-halogenider har blitt brukt, men er ikke så egnet.

Forbindelsene med formel I og deres salter kan videre fremstilles ved omset-

1 2 1 ning av ammoniakk med et tioamid med formel II, hvor Y er hydrogen og Y er en gruppe -SH, i overensstemmelse med følgende ligning, idet det tautomere tioamid naturligvis er vist i en form:

Forbindelsene med formel I og deres salter kan ogsa lages ved reduksjon av

1 2

et amidoxim med formel II hvor Y er -OH og Y er -NHg • Reaksjonen foretas fortrinnsvis ved bruk av hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, f.eks. rhodium på aluminiumoksyd og Raney nikkel.

Produktet som lages ved hjelp av en hvilket som helst av reaksjonene vil være en amidinbase eller et syreaddisjonssalt derav, og disse kan omdannes ved dobbelt de-komponering (metathese) respektivt til salter eller til baser eller andre salter ved omsetning med en syre eller et salt derav eller med en base, syre eller salt derav etter-som det passer seg. Reaksjonen kan utføres i oppløsning eller i en ioneutvekslingsko-lonne enten før produktet isoleres eller etter isolering og rensing. Salter slik som hydroiodider, hydroklorider, sulfater, lactater, citrater, tartrater, succinater, oxala-ter, p-toluen-sulfonater, p-klorbenzensulfonater og maleater kan således fremstilles.

Forbindelsene med formel I eller syreaddisjonssalter derav kan prepareres

for bruk i en farmasøytisk blanding bestående av den valgte forbindelse sammen med en akseptabel bærer for denne. Forbindelsen i den form den fremstilles i dens kjemiske syntese og oppløsninger og suspensjoner av forbindelsen i de væsker som anvendes er ikke i seg selv slike farmasøytiske blandinger som tilveiebringes ifølge oppfinnelsen. Forbindelsene presenteres fortrinnsvis for bruk som et syreaddisjonssalt i en adskilt enhet for oral administrasjon, f.eks. som en tablett eller kapsel hver inneholdende en forutbestemt mengde av forbindelsen. Forbindelsene kan også presenteres som granulater eller som et pulver, eller som en oppløsning eller suspensjon i en vandig eller en ikke-vandig væske. Blandingen kan lages ved sammenblanding av forbindelsen med formel I med den akseptable bærer ved bruk av teknikker som er kjent innen farmasien. Granulater av forbindelsen med formel I kan lages ved å blande den pulverformede forbindelse med et bindemiddel, ved hjelp av våt-granulering eller granulering ved for-kompresjon. Granulatene kan brukes direkte eller fylles i myke gelatinkapsler fortrinnsvis sammen med et dispergeringsmiddel, eller de kan presses til tabletter med et smø-rende eller dispergerende stoff. Blandingene kan inneholde ekstra bestanddeler slik som fortynningsmidler, smakstoffer og beleggmaterialer.

Fra undersøkelser med forbindelsene med formel I er det funnet at en egnet terapeutisk dose for voksne mennesker er fra mellom 20 og 200 mg pr kg kroppsvekt. Det er naturligvis ikke mulig å forutsi en nøyaktig korrekt dose fra dyreforsøk i be-traktning av forskjellen i følsomheten hos mennesker og dyr.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel I

En blanding av m-klorfenol (257 g) og vannfri kaliumkarbonat (276 g) i tørr etylmetylketon (300 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp under dråpevis tilset-ning av en oppløsning av 2-klorpropionitril (89,5 g) i tørr etylmetylketon (150 ml) inneholdende findelt pulverformet kaliumiodid (1 g). Tilsetningen tok 1 time. Omrør-ing og oppvarming ble fortsatt i 4 timer hvoretter mesteparten av etylmetylketonet ble fjernet under forminsket trykk. Resten ble behandlet med vann (1 liter) og ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble vasket fem ganger med 2N-vandig natriumhydroksyd for å fjerne overskudd m-klorfenol, tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet. Den resterende olje ble destillert under forminsket trykk og ga rent 2-m-klorfenoksypropionitril, kokepunkt 142 - 144°C/l5 mm.

En oppløsning av 2-m-klorfenoksypropionitril (9 g) i tørr kloroform (40 ml) inneholdende tørr etanol (2.5 g) ble mettet med tørr hydrogenklorid ved 0°C og fikk an-ledning til å stå i 3 dager ved 2°C . Oppløsningen ble deretter under avkjøling behandlet med mettet etanolisk ammoniakk inntil det ble oppnådd en vedvarende svak lukt av ammoniakk. Blandingen fikk stå 1 dag ved romtemperatur og ble deretter oppvarmet på et dampbad og filtrert i varm tilstand.Filtratet ble fordampet under forminsket trykk og resten ble krystallisert fra en blanding av etanol og eter og ga et fast stoff med smeltepunkt 141 - 145°C. Omkrystallisering fra en blanding av metanol og eter ga rent 2-m-klorfenoksypropionamidin-hydroklorid, smeltepunkt 147 - 148°C.

En vandig oppløsning av hydroklorider ga etter behandling med mettet vandig natrium p-toluensulfonat, rent 2-m-klorfenoksypropionamidin p-toluensulfonat, smeltepunkt 226 - 227°C etter omkrystallisering fra en blanding av etanol og vann.

Eksempel 2 til 7.

I disse eksempler ble det laget amidiner i alt vesentlig på samme måte som i eksempel 1. Tabell 2 gir smeltepunktene til 2-aryloksypropionamidin-hydroklorider som således ble fremstilt i eksemplene 2 til 6, og videre oppløsningsmidlene som ble brukt til krystallisering og kokepunktene til nitril mellomproduktene.

Tabell 3 gir detaljer vedrørende eksempel 7, idet fremgangsmåten fra eksempel 1 ble fulgt, men forbindelsen ble isolert som p-toluensulfonatsaltet.

Eksempel 8.

En blanding av 2-m-klorfenokeypropionitril (5,45 g) og ammoniumbenzenBulfo-nat (5,2 g) ble omrørt og oppvarmet til 270 - 280°C i en nitrogenatmosfære i 1 1/2 time.Blandingen ble avkjølt og ekstrahert med kokende vann (ca. 30 ml) og den vandige oppløs-ning ble avkjølt og filtrert og ga et krystallinsk fast stoff med smeltepunkt på 216 - 221°C. To ytterligere ekstraksjoner med kokende vann ga ytterligere to stoffmengder, begge med smelteDunkt 222 - 223°C Det tilveiebragte materiale ble kombinert og omkrystallisert fra en blanding av etanol og vann og ga rent 2-m-klorfenoksypropionamidin benzensulfonat, smeltepunkt 223 - 224°C. Dette saltet var identisk (smeltepunkt og blandet smeltepunkt, infrarødt spektrum, tynnsjiktskromatografi) med det materiale som ble oppnådd fra hydro-kloridet i eksempel 1 ved behandling med en mettet vandig oppløsning av natriumbenzen-sulf onat.

Eksempel 9.

En oppløsning av 2-m-klorfenoksypropionitril (9,1 g) i tørr pyridin (15 ml) og tørr trietylamin (7,7 g, 10,5 ml) ble behandlet med gassformig hydrogensulfid i løpet av 3 1/2 time ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen ble fordampet til det halve vo-lum under forminsket trykk og heilt i vann, (60 ml). Etter 1 time ved romtemperatur ble det krystallinske produkt fjernet og tørket. En omkrystallisering fra en blanding av etanol og vann ga rent 2-m-klorfenoksy(tiopropionamid) , smeltepunkt 82,5 - 83,5°C .

En oppløsning av 2-m-klorfenoksy(tiopropionamid) (6,5 g) i tørr aceton (15 ml) ble behandlet med metyliodid (12,7 g, 5,6 ml). Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 1 time, avkjølt, behandlet med eter inntil blandingen ble uklar, og fikk så stå ved romtemperatur i 1 time. Det resulterende krystallinske produkt ble filtrert og tørket i vakuum og ga i alt vesentlig rent S-metyl 2-m-klorfenoksy (tiopropionimidat) hydroiodid, smeltepunkt 142 - 144°C.

En oppløsning av dette imidotioesterhydroiodid (7,2 g) i etanol (20 ml) ble behandlet med vandig ammoniakk (1 ml, 0,880 ammoniakkoppløsning). Oppløsningen fikk stå ved romtemperatur i 30 minutter og ble deretter oppvarmet til tilbakeløp i 1 time og fordampet til tørrhet under forminsket trykk. Resten ble omkrystallisert, først fra en blanding av etanol, vann og eter, og deretter fra en blanding av etanol og eter, og til-slutt fra en blanding av propan-2 -ol og eter for således å gi 2-m-klorfenoksypropionamidin- hydrojodid, smeltepunkt 132 - 133°C.

Reaksjonen med imidotioester-hydroiodidet ble utført som ovenfor i samme målestokk med i alt vesentlig samme resultat, ved bruk av etanolisk ammoniakk istedenfor vandig ammoniakk.

Eksempel 10.

En blanding av 2-m-klorfenoksy (tiopropionamid) (2,2 g) og nylig destillert metyl p-toluensulfonat (2,1 g) ble oppvarmet på et dampbad i 20 minutter. Det resulterende urene S-metyl 2-m-klorfenoksy (tiopropionimidat) p-toluensulfonat ble avkjølt til 0°C og behandlet med vandig ammoniakk (2 ml av 0,880 ammoniakkoppløsning). Blandingen ble ristet i 3 timer ved romtemperatur, fikk stå natten over og deretter fordampet under forminsket trykk. Resten ble 2 ganger omkrystallisert fra en blanding av etanol og vann og ga rent 2-m-klorfenoksypropionamidin p-toluensulfonat, smeltepunkt 225 - 226°C.

Reaksjonen ble utført som ovenfor, i samme målestokk og med i alt vesentlig samme resultat, ved bruk av mettet etanolisk ammoniakk (5 ml) istedenfor vandig ammoniakk.

Eksempel 11.

Mercuriklorid 8 5,4 g) ble tilsatt til en oppløsning av 2-m-klorfenoksy (tiopropionamid) (2,2 g) i tørr metanol (20 ml) og ammoniakk ble ført gjennom blandingen i 7 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble fordampet under forminsket trykk ved

25 - 30°C. Resten ble oppløst i vann, gjort akkurat sur med en dråpe konsentrert salt-syre og behandlet med 2N vandig natrium p-toluensulfonat. Det utfelte faste stoffet ble

filtrert, vasket med vann og tørket i vakuum, og hadde et smeltepunkt på 197 - 206°C.

En omkrystallisering fra en blanding av etanol og vann ga 2-m-klorfenoksypropionami-

din p-toluensulfonat, smeltepunkt 224 - 225°C , og dette var identisk med materialet fra eksempel 1.

E ksempel 12.

Tørr hydrogenklorid (3,6 g) ble ført inn i en isavkjølt oppløsning av 2-m-klorfenoksypropionitril (18,1 g) i tørr etanol (5 g, 6,5 ml). Blandingen ble oppbevart i 2 dager ved 0°C og ble deretter under avkjøling med is behandlet med mettet etanolisk ammoniakk inntil det ble oppnådd en vedvarende svak ammoniakk-lukt. Den resulterende oppløsning ble holdt ved romtemperatur i 1 dag, ble deretter filtrert og filtratet ble fordampet til tørrhet. Resten ble omkrystallisert 3 ganger fra en blanding av etanol og eter for således å gi rent 2-m-klorfenoksypropionamidin-hydroklorid, smeltepunkt 146 - 148°C.

Eksempel 13.

En oppløsning av natrium (6,5 g) i tørr metanol (150 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt, tilbakeløpskokende oppløsning av hydroksylamin-hydroklorid (20,85 g) og 2-m-metok8yfenoksypropionitril (35,4 g) i tørr metanol (150 ml). Blandingen ble omrørt og kokt under tilbakeløp i ytterligere 14 timer og deretter avkjølt og filtrert. Filtratet ble behandlet med gassformig hydrogenklorid inntil det var surt og deretter fortynnet med eter for å gi et hvitt fast stoff som ble filtrert og tørket. En krystallisering fra etanol ga 2-m-metoksyfenoksypropionamidoksim-hydroklorid, smeltepunkt 164 - 165°C.

En oppløsning av 2-m-metoksyfenoksyamidoksim-hydroklorid (2,5 g) i tørr etanol (15 ml) inneholdende 5% rhodium og aluminiumoksyd katalysator (500 mg) ble rystet i en atmosfære av hydrogen i 6 timer ved de rådende temperaturer og trykk-forhold . Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble varmet litt, behandlet med eter inntil det såvidt ble uklart og holdt natten over. Det resulterende krystallinske produkt ble filtrert og tørket i vakuum og hadde et smeltepunkt på 144 - 147°C . En omkrystallisering fra en blanding av etanol og eter ga 2-m-metoksyfenoksypropionamidin-hydroklorid, smeltepunkt 147 - 149°C , identisk (infrarødt spektrum, blandet smeltepunkt og tynnsjikts-kromatografi) med materialet fra eksempel 3.

Claims (1)

1. F remgangsmåte til fremstilling av biologisk aktive amidiner med formelen:

   eller syreaddisjonssalter derav, hvor en av gruppene Z 3 og Z 4er hydrogen, halogen, alkoksy med fra 1 til 4 karbonatomer, eller trifluormetyl, når den andre er hydrogen, karakterisert ved at et imidokarbonylderivat med formelen:

   hvor Z 3 og Z 4 har samme betydning som angitt ovenfor og 2 1 (a) Y og Y sammen danner en enkelt binding, omsettes med et ammoniumsalt av en aromatisk eller alifatisk sulfonsyre; 2 1 (b) Y og Y sammen danner en enkelt binding, omsettes med et alkalisk metall-amid; 2 1 (c) Y og Y sammen danner en enkelt binding, omsettes med et ammoniumsalt i nærvær av ammoniakk-, 2 1 (d) Y er en alkyltio- eller alkoksy-gruppe med fra 1 til 6 karbonatomer og Y er hydrogen, omsettes med ammoniakk; 2 1 (e) Y er en gruppe -SH og Y er hydrogen, omsettes med ammoniakk, eller 2 1 (f) Y er en gruppe -NH2 og Y er en gruppe -OH , omsettes med hydrogen i nærvær av en katalysator.