NO119746B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av fentiazinsalter.

Nærværende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av fentia-zinderivater bestemt for terapeutisk an-vendelse og angår spesielt 3-klor-10-(3-dimetylaminopropyl) -fentiazinsalter med evne til å danne vandige oppløsninger som er stabile overfor aktinisk lys.

3-klor-10- (3-dimetylaminopropyl) -f en-tiazin er en droge som i stor utstrekning brukes for mange formål innen klinisk medisin. For noen anvendelser kreves den i form av en vandig oppløsning, for hvilket formål hydrokloridet har vært foreslått. I praksis oppstår imidlertid vanskeligheter ved fremstillingen og bruken av slike opp-løsninger på grunn av innvirkningen av aktinisk lys, som fører med seg en hurtig farvning av oppløsningene ledsaget av for-minskning av aktiviteten og økning av

giftigheten som følge av dannelsen av gif-tige avbyggingsprodukter. Disse vanskeligheter er blitt iakttatt også ved andre fen-tiazinforbindelser, og eksperimenter har vist at disse ulemper ikke direkte er av-hengige av anionets natur, da vandige opp-løsninger av forskjellige fentiazinforbin-delser, som inneholder det samme anion opptrer forskjellig når de utsettes for aktinisk lys.

I overensstemmelse med nærværende oppfinnelse er det nå blitt erkjent at salter av 3-klor-10-( 3-dimetylaminopropyl)-f en-tiazin med olefinisk umettede alifatiske di-karboksylsyrer inneholdende ikke mindre enn fire og ikke mere enn fem kullstoff-atomer vil danne vandige oppløsninger som besidder langt større stabilitet over for lys enn de kjente vannoppløselige salter som hydrokloridet og kan fremstilles og brukes som sådanne i klinisk medisin uten å gi anledning til vanskelighetene foran angitt. Det vilde på forhånd vært umulig å forutsi dette resultat.

Disse salter fremstilles ved innvirkning av 3-klor-10-(3-dimetylaminopropyl-fenti-azin på en dikarboksylsyre som foran angitt.

Innenfor området av nærværende oppfinnelse faller oppløsninger for bruk i klinisk medisin bestående av vandige oppløs-ninger innholdende ett eller flere av de forannevnte salter.

Av syrene, hvis salter med 3-klor-10-(3-dimetylaminopropyl)-fentiazin omfattes av nærværende oppfinnelse, er fumarsyre fore-trukket ikke bare på grunn av de dannede fumaretenes fremragende stabilitet overfor lys men også på grunn av dens lave pris og den lave giftighet av fumarationet. Imidlertid kan andre syrer av den foran defi-nerte art anvendes, som malein-, citracon-, niesacon-, itacon- og glutaconsyrene.

Hvor syresaltene etter oppfinnelsen bare er lite oppløselige i vann, er det fore-trukket å omdanne dem til mere oppløselige nøytrale, blandede eller dobbelte salter ved behandling med alkali. Det er klart at fullstendig omdanning av en gitt mengde slike syresalter ikke er vesentlig. For eksempel, det sure fumarat er forholdsvis lite opplø-selig i vann og foretrekkes i det minste delvis overført til dobbeltfumaratet av natrium og 3-klor-10-(3-dimetylaminopropyl)-f entiazin ved tilsetning av f. eks. kaustisk soda eller natriumbikarbonat. En molar alkalimengde på minst 67 pst. er nødvendig for å gi et produkt tilstrekkelig oppløselig i vann for optimalt bruk. Molare alkaliekvivalenter i området fra 67 pst. til 100 pst., fortrinsvis ca. 75 pst., brukes der-for i praksis. Ved en alternativ fremgangsmåte oppløses egnede mengder av 3-klor-10-(3-dimetylaminopropyl)-fentiazin, fumarsyre og natriumbikarbonat i vann.

Ved å følge forannevnte fremgangs-måter oppnås oppløsninger, hvis pH er, eller ved tilsetning av alkali som kaustisk soda lett kan justeres til mellom 4,7 og 6,5 og fortrinsvis til ca. 5,0. Konsentrasjoner på mellom 0,1 og 5 vektsprosent kan oppnås og er .adekvate. Det er ingen fordel å frem-stille oppløsninger med høyere konsentrasjoner fordi disse ikke tolereres så godt ved injeksjon. Disse oppløsninger er stabile overfor lys og også varme, hvilket gjør det mulig å sterilisere dem. De gjør isotoné på konvensjonell måte, f. eks. fumaratoppløs-ninger. ved tilsetning av natriumfumarat.

Det følgende eksempel viser hvordan oppfinnelsne kan utføres i praksis.

Eksempel: En varm oppløsning av 25,5 g 3-klor-10-(3-dimetyl-aminopropyl)-fentiazin i 30 ccm etanol tilsettes en varm oppløsning av 9,3 g fumarsyre i 220 ccm etanol. Etter av-kjøling filtreres krystallene og vaskes med etanol og tørkes. 31 g av det sure fumarat — et hvitt krystallinsk pulver — oppnås på denne måte. Smeltepunkt (Kofler): 180— 181° C.

3,41 g av forannevnte sure fumarat tilsettes derpå en oppløsning av 0,50 g na-

triumbikarbonat i 70 ccm vann. Blandin-gen oppvarmes under omrøring til 50—60° C inntil oppløsningen er fullstendig og kull-dioksyd ikke lenger utvikles. Oppløsningen kjøles derpå til romtemperatur og fortyn-nes til 100 ccm med destillert vann. Det oppnås en 2,5 pst. vandig oppløsning av dobbeltfumaratet av natrium og 3-klor-10-(3-dimetylaminopropyl)-fentiazin med en pH på 5.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av fentiazinsalter egnet for klinisk bruk i form av vandige oppløsninger som er stabile overfor aktinisk lys, karakterisert ved at 3 klor-10- (3-dimetylaminopropyl)-fentiazin bringes til reaksjon med en olefinisk umet-tet alifatisk dikarboksylsyre inneholdende ikke mindre enn 4 og ikke mere enn 5 kull-stoffatomer.

2. Fremgangsmåte etter påstand 1, karakterisert ved at reaksjonsproduktet — i form av et surt salt — i det minste delvis omdannes til et dobbeltsalt ved behandling med alkali, fortrinsvis kaustisk soda.

3. Fremgangsmåte etter påstand 2, karakterisert ved at der brukes en molar ekvivalent alkali i området 67 pst. til 100 pst., fortrinsvis 75 pst.

4. Fremgangsmåte etter enhver av fo-regående påstander, karakterisert ved at syren er fumarsyre.