NO119746B

NO119746B -

Info

Publication number: NO119746B
Application number: NO159221A
Authority: NO
Inventors: K Walz; A Van Schyndel; M Pasberg
Original assignee: Baustahlgewebe Gmbh
Priority date: 1964-08-05
Filing date: 1965-08-04
Publication date: 1970-06-29
Also published as: CH459282A; US3437017A; LU49219A1; AT281897B; BE667595A; NL6510144A; NL142742B; GB1093356A

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av fentiazinsalter. Process for the preparation of phenthiazine salts.

Nærværende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av fentia-zinderivater bestemt for terapeutisk an-vendelse og angår spesielt 3-klor-10-(3-dimetylaminopropyl) -fentiazinsalter med evne til å danne vandige oppløsninger som er stabile overfor aktinisk lys. The present invention relates to a method for the production of phenthiazine derivatives intended for therapeutic use and relates in particular to 3-chloro-10-(3-dimethylaminopropyl)-phenthiazine salts with the ability to form aqueous solutions which are stable to actinic light.

3-klor-10- (3-dimetylaminopropyl) -f en-tiazin er en droge som i stor utstrekning brukes for mange formål innen klinisk medisin. For noen anvendelser kreves den i form av en vandig oppløsning, for hvilket formål hydrokloridet har vært foreslått. I praksis oppstår imidlertid vanskeligheter ved fremstillingen og bruken av slike opp-løsninger på grunn av innvirkningen av aktinisk lys, som fører med seg en hurtig farvning av oppløsningene ledsaget av for-minskning av aktiviteten og økning av 3-chloro-10-(3-dimethylaminopropyl)-phen-thiazine is a drug that is widely used for many purposes in clinical medicine. For some applications it is required in the form of an aqueous solution, for which purpose the hydrochloride has been proposed. In practice, however, difficulties arise in the preparation and use of such solutions due to the influence of actinic light, which brings with it a rapid coloring of the solutions accompanied by a decrease in activity and an increase in

giftigheten som følge av dannelsen av gif-tige avbyggingsprodukter. Disse vanskeligheter er blitt iakttatt også ved andre fen-tiazinforbindelser, og eksperimenter har vist at disse ulemper ikke direkte er av-hengige av anionets natur, da vandige opp-løsninger av forskjellige fentiazinforbin-delser, som inneholder det samme anion opptrer forskjellig når de utsettes for aktinisk lys. the toxicity resulting from the formation of toxic breakdown products. These difficulties have also been observed with other phenthiazine compounds, and experiments have shown that these disadvantages do not directly depend on the nature of the anion, as aqueous solutions of different phenthiazine compounds containing the same anion behave differently when exposed to for actinic light.

I overensstemmelse med nærværende oppfinnelse er det nå blitt erkjent at salter av 3-klor-10-( 3-dimetylaminopropyl)-f en-tiazin med olefinisk umettede alifatiske di-karboksylsyrer inneholdende ikke mindre enn fire og ikke mere enn fem kullstoff-atomer vil danne vandige oppløsninger som besidder langt større stabilitet over for lys enn de kjente vannoppløselige salter som hydrokloridet og kan fremstilles og brukes som sådanne i klinisk medisin uten å gi anledning til vanskelighetene foran angitt. Det vilde på forhånd vært umulig å forutsi dette resultat. In accordance with the present invention, it has now been recognized that salts of 3-chloro-10-(3-dimethylaminopropyl)-phen-thiazine with olefinically unsaturated aliphatic dicarboxylic acids containing not less than four and not more than five carbon atoms will form aqueous solutions which possess far greater stability to light than the known water-soluble salts such as the hydrochloride and can be prepared and used as such in clinical medicine without giving rise to the difficulties indicated above. It would have been impossible to predict this result in advance.

Disse salter fremstilles ved innvirkning av 3-klor-10-(3-dimetylaminopropyl-fenti-azin på en dikarboksylsyre som foran angitt. These salts are prepared by the action of 3-chloro-10-(3-dimethylaminopropyl-phentazine) on a dicarboxylic acid as indicated above.

Innenfor området av nærværende oppfinnelse faller oppløsninger for bruk i klinisk medisin bestående av vandige oppløs-ninger innholdende ett eller flere av de forannevnte salter. Solutions for use in clinical medicine consisting of aqueous solutions containing one or more of the aforementioned salts fall within the scope of the present invention.

Av syrene, hvis salter med 3-klor-10-(3-dimetylaminopropyl)-fentiazin omfattes av nærværende oppfinnelse, er fumarsyre fore-trukket ikke bare på grunn av de dannede fumaretenes fremragende stabilitet overfor lys men også på grunn av dens lave pris og den lave giftighet av fumarationet. Imidlertid kan andre syrer av den foran defi-nerte art anvendes, som malein-, citracon-, niesacon-, itacon- og glutaconsyrene. Of the acids whose salts with 3-chloro-10-(3-dimethylaminopropyl)-phenthiazine are encompassed by the present invention, fumaric acid is preferred not only because of the excellent light stability of the fumarates formed but also because of its low price and the low toxicity of the fumarate. However, other acids of the kind defined above can be used, such as maleic, citraconic, niesaconic, itaconic and glutaconic acids.

Hvor syresaltene etter oppfinnelsen bare er lite oppløselige i vann, er det fore-trukket å omdanne dem til mere oppløselige nøytrale, blandede eller dobbelte salter ved behandling med alkali. Det er klart at fullstendig omdanning av en gitt mengde slike syresalter ikke er vesentlig. For eksempel, det sure fumarat er forholdsvis lite opplø-selig i vann og foretrekkes i det minste delvis overført til dobbeltfumaratet av natrium og 3-klor-10-(3-dimetylaminopropyl)-f entiazin ved tilsetning av f. eks. kaustisk soda eller natriumbikarbonat. En molar alkalimengde på minst 67 pst. er nødvendig for å gi et produkt tilstrekkelig oppløselig i vann for optimalt bruk. Molare alkaliekvivalenter i området fra 67 pst. til 100 pst., fortrinsvis ca. 75 pst., brukes der-for i praksis. Ved en alternativ fremgangsmåte oppløses egnede mengder av 3-klor-10-(3-dimetylaminopropyl)-fentiazin, fumarsyre og natriumbikarbonat i vann. Where the acid salts according to the invention are only slightly soluble in water, it is preferred to convert them into more soluble neutral, mixed or double salts by treatment with alkali. It is clear that complete conversion of a given amount of such acid salts is not essential. For example, the acidic fumarate is relatively poorly soluble in water and is preferably at least partially transferred to the double fumarate of sodium and 3-chloro-10-(3-dimethylaminopropyl)-phenthiazin by adding e.g. caustic soda or sodium bicarbonate. A molar amount of alkali of at least 67 percent is necessary to give a product sufficiently soluble in water for optimal use. Molar alkali equivalents in the range from 67% to 100%, preferably approx. 75 per cent, is used there-for in practice. In an alternative method, suitable amounts of 3-chloro-10-(3-dimethylaminopropyl)-phenthiazine, fumaric acid and sodium bicarbonate are dissolved in water.

Ved å følge forannevnte fremgangs-måter oppnås oppløsninger, hvis pH er, eller ved tilsetning av alkali som kaustisk soda lett kan justeres til mellom 4,7 og 6,5 og fortrinsvis til ca. 5,0. Konsentrasjoner på mellom 0,1 og 5 vektsprosent kan oppnås og er .adekvate. Det er ingen fordel å frem-stille oppløsninger med høyere konsentrasjoner fordi disse ikke tolereres så godt ved injeksjon. Disse oppløsninger er stabile overfor lys og også varme, hvilket gjør det mulig å sterilisere dem. De gjør isotoné på konvensjonell måte, f. eks. fumaratoppløs-ninger. ved tilsetning av natriumfumarat. By following the aforementioned procedures, solutions are obtained whose pH is, or by adding alkali such as caustic soda, can easily be adjusted to between 4.7 and 6.5 and preferably to approx. 5.0. Concentrations of between 0.1 and 5% by weight can be achieved and are adequate. There is no advantage in preparing solutions with higher concentrations because these are not well tolerated by injection. These solutions are stable to light and also to heat, which makes it possible to sterilize them. They do isotony in a conventional way, e.g. fumarate solutions. by adding sodium fumarate.

Det følgende eksempel viser hvordan oppfinnelsne kan utføres i praksis. The following example shows how the invention can be carried out in practice.

Eksempel: En varm oppløsning av 25,5 g 3-klor-10-(3-dimetyl-aminopropyl)-fentiazin i 30 ccm etanol tilsettes en varm oppløsning av 9,3 g fumarsyre i 220 ccm etanol. Etter av-kjøling filtreres krystallene og vaskes med etanol og tørkes. 31 g av det sure fumarat — et hvitt krystallinsk pulver — oppnås på denne måte. Smeltepunkt (Kofler): 180— 181° C. Example: A warm solution of 25.5 g of 3-chloro-10-(3-dimethyl-aminopropyl)-phenthiazine in 30 ccm of ethanol is added to a warm solution of 9.3 g of fumaric acid in 220 ccm of ethanol. After cooling, the crystals are filtered and washed with ethanol and dried. 31 g of the acid fumarate — a white crystalline powder — is obtained in this way. Melting point (Kofler): 180— 181° C.

3,41 g av forannevnte sure fumarat tilsettes derpå en oppløsning av 0,50 g na- 3.41 g of the aforementioned acid fumarate is then added to a solution of 0.50 g of

triumbikarbonat i 70 ccm vann. Blandin-gen oppvarmes under omrøring til 50—60° C inntil oppløsningen er fullstendig og kull-dioksyd ikke lenger utvikles. Oppløsningen kjøles derpå til romtemperatur og fortyn-nes til 100 ccm med destillert vann. Det oppnås en 2,5 pst. vandig oppløsning av dobbeltfumaratet av natrium og 3-klor-10-(3-dimetylaminopropyl)-fentiazin med en pH på 5. triumbicarbonate in 70 ccm of water. The mixture is heated with stirring to 50-60° C until the solution is complete and carbon dioxide is no longer evolved. The solution is then cooled to room temperature and diluted to 100 cc with distilled water. A 2.5% aqueous solution of the double fumarate of sodium and 3-chloro-10-(3-dimethylaminopropyl)-phenthiazine with a pH of 5 is obtained.

Claims

1. Process for the production of phenthiazine salts suitable for clinical use in the form of aqueous solutions which are stable to actinic light, characterized in that 3 chloro-10-(3-dimethylaminopropyl)-phenthiazine is reacted with an olefinically unsaturated aliphatic dicarboxylic acid containing not less than 4 and not more than 5 carbon atoms.

2. Method according to claim 1, characterized in that the reaction product — in the form of an acidic salt — is at least partially converted into a double salt by treatment with alkali, preferably caustic soda.

3. Method according to claim 2, characterized in that a molar equivalent of alkali in the range 67 percent to 100 percent, preferably 75 percent, is used.

4. Method according to any of the preceding claims, characterized in that the acid is fumaric acid.