NO117639B

NO117639B -

Info

Publication number: NO117639B
Application number: NO153972A
Authority: NO
Inventors: R Fryer; L Sternbach
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1963-07-10
Filing date: 1964-07-09
Publication date: 1969-09-08
Also published as: BR6460685D0; DE1445901A1; GB1036577A; DK120600B; BE650261A; NL6407796A; OA00949A; ES301865A1; CH458371A; US3247187A

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av benzodiazepinon-derivater.

; Nærværende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte til frem-

<!>stilling av benzodiazepinonderivater med den generelle formel i

hvor R-^betyr hydrogen eller lavere alkyl,

F*2 hydrogen, halogen, nitro eller trifluormetyl og R~og R^hydrogen eller begge sammen en ytterligere karbon-nitrogen-binding og når R^og R^betyr hydrogen, er en lavere alkylgruppe,

og syreaddisjonssalter av slike forbindelser som innehar basisk karakter.

Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen karakteriseres ved at man;oksyderer et benzodiazepinderivat med den generelle formel

hvor R-p R2?Rg°9R4har foran angitte betydning,

1 ved..hjelp av et oksydasjonssystem, hvis oksydasjonspotensial 'ligger hbyere enn 0,74 volt, hvorved oksydasjonsmidlet for-;trinnsvis anvendes i lite overskudd over den stokiometriske •mengde, og, hvis onsket, overforer de erholdte forbindelser, i • som .innehar basisk karakter, til et syreaddisjonssalt.

Betegnelsen "lavere alkyl" som den benyttes her, vedrorer rettkjedete eller forgrenete mettede lavere hydrokarbon-j radikaler, soni f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl osv. I Betegnelsen halogen vedrorer alle 4 halogenene, dvs. jod, fluor, : I i brom og klor. Foretrukket er imidlertid klor, fluor- og brom. j;

i

'R2befinner seg fortrinnsvis i 7-stillingen i benzodiazepin-Imolekylet og er fortrinnsvis klor, fluor, brom, nitfo eller I trif luormetyl.. Et ytterligere foretrukket aspekt av oppfin-

nelsen er at R^innehar betydningen hydrogen eller metyl.

'Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er oksydasjonen av ;forbindelser med formel II til forbindelser med formel I. !Denne oksydasjpn finner spesifikt sted ved C-atomet i 2-■

i stilling, skjont C-atomet i 3-stilling likeledes er et sp - , ihybridisert kårbonatom, og derfor skulle-reagere helt til-

I svarende. Herpå må vel den kjensgjerning tilbakefores, at

i hittil er utelukkende reduksjonen av forbindelser med formel I

[til "forbindelser med formel II blitt beskrevet, da herved et jslikt spesifitetsproblem ikke opptrer. Fremgangsmåten<i>jetter oppfinnelsen vedrorer innfbringen av et oksygenatom i j2-stilling i et 5-fenyl-1,4-benzodiazepinmolekyl under [anvendelse av et sterkt oksydasjonsmiddel, dvs. et oksydasjons-■j-sy stem hvis oksydasjonspotensial ligger hoyere enn 0,74 volt.

Denne oksydasjon gjennomføres hensiktsmessig ved hjelp av et

agens, som i kombinasjon med oksygen består av et metall, hvis elektrokjemiske valens er hoyere enn metallets normalt vanlige. Som metaller anvendes f.eks. fortrinnsvis vanadin, kromv mangan og bly. Under den normalt vanlig elektrokjemiske

valens forstås det valenstrinn for et metall, i hvilket dette metall danner sitt stbrste antall av stabile forbindelser, j dvs. forbindelser, i hvilke metallet foreligger i det normalt ! .... 1

vanlige valenstrinn, er som regel vesentlig stabilere enn slike forbindelser, i hvilke metallet foreligger i et annet elektrokjemisk valenstrinn."Således er f.eks. den normalt vanlige elektrokjemiske valens for vanadin og for krom det 3-verdige trinn, mens i motsetning dertil er den normalt vanlige valens for mangan og for bly det 2-verdige trinn.

For eksempel er egnede oksydasjonsmidler for det -angitte formål blyperoksyd, vanadinpentoksyd, kromsyre og permanganat-ion. Foretrukne oksydasjonsmidler er slike som består av krom eller mangan i forbindelse med oksygen i deres hoyere elektrokjemiske valenstrinn som f.eks. kromsyre eller per-manganat-ion. Kromsyre er særlig foretrukket og omfatter, som den benyttes her, h^CrO^ (dvs. en vandig opplosning av kromtrioksyd) og også et i organisk opplosningsmiddel opplost kromtrioksyd, dvs. opplost i iseddik, pyridin osv.

Oksydasjonsmidler av ovenfor beskrevne art kan tilsettes oppløsningen som inneholder en forbindelse med formel II, som skal oksyderes, eller forbindelsen som skal oksyderes, kan tilsettes til en opplosning som inneholder oksydasjonsmidlet, eller oksydasjonsmidlet kan fremstilles in situ. Særlig foretrukket er in situ fremstilt kromsyre. Dette kan f.eks. således gjennomfores at man tilsetter kromtrioksyd og en syre, f.eks. svovelsyre, til reaksjonsblandingen

Ved den ovenfor beskrevne oksydasjon av forbindelser med formel II er konsentrasjonen av reaksjonskomponentene i reaksjonsblandingen ikke kritisk, men oksydasjonsmidlet skal hensiktsmessig være tilstede i- et lite overskudd over den stokiometrisk nodvendige mengde, dvs. foreligge i overskudd over en stbkiometrisk ekvivalent, men utgjore mindre enn to stokiometriske ekvivalenter. Reaksjonstiden varierer i avhengighet av forbindelsen som skal oksyderes og det spesielle oksydas jonsrniddel. Reaks jonstemperaturen skal hensiktsmessig velges således at reaksjonskornponentene i reaksjonsmediet er blandbare. Som reaksjonsmedium lar vann, ketoner, syrer

(såvel organiske sorn uorganiske) hydrokarboner, etere eller lignende, såvel blandinger av disse seg anvende. Hensiktsmessig'

skal reaksjonsmediet selv ikke være lett oksyderbart. F.eks. kan som organisk opplosningsmiddel, dvs. som reaksjonsmedium i ! især anfores aceton og ised, dik. Det har vist seg som hensikts-<!>I messig at ved anvendelsen av aceton som opplosningsmiddel,

gjenhomfores reaksjonen ved værelsetemperatur eller ved en forhoyet temperatur inntil koketemperaturen for acetonet selv. Imidlertid ved anvendelsen av iseddik har det vist seg som fordelaktig å gjennomfdre reaksjonen ved værelsetemperatur eller derunder. På tilsvarende måte er den fordelaktigste reak-sjonstemperatur (med henblikk på beste utbytte og optimal reaksjonsmulighet) avhengig av valgt reaksjonsmedium og oksydasjonsmiddel.

Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen muliggjor syntesen av de onskede forbindelser fra et overraskende lett tilgjengelig utgangsmateriale, nemlig dihydrobenzodiazepinene, i et eneste trinn, hvorved utbyttene er vesentlig mere tilfredsstillende enn ved de syntesemetoder som tilhorer teknikkens stilling.

For det tilfelle at substituentene R^og R^betyr hydrogen

og R-^alkyl, oppnås tetrahydrobenzodiazepin-2-oner, som efter kjente metoder bare gjennom eftersjaltning av et ytterligere kostbart hydreringstrinn er fremstillbare.

Produktene som er tilgjengelige etter fremgangsmåten etter oppfinnelsen er verdifulle som sedativa, beroligelsesmidler, antikonvulsiva og muskelrelaksantia.

De folgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Alle tem-peraturer er angitt i Celsiusgrader og alle smeltepunkter er korrigerte.

EKSEMPEL 1

En opplosning av 1,0 g 2,3-dihydro-7-nitro-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin i 250 ml renset aceton behandles under tort nitrogen med 0,936 ml kromatreagens (acetonet ble renset og kromatreagensen fremstilt etter metoden av Djerassi et al, J. 'Org. Chem. 21, 1547 (1956)). Blandingen oppvarmes og kokes 1 jtime under tilbakelop og'helles deretter i 1,5 liter kaldt vann.

t Reaksjonsproduktet ekstraheres med diklormetan og ekstraktet

; vaskes og konsentreres. Omkrystallisasjon av resten fra metanol gir en forste porsjon av prismer som består av

uomsatt utgangsmateriale. En annen gruppe av prismer behandles i med eter og den eteropploselige del gir krystallisert 1,3-dihydro-7-nitro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on som smelter : ved 224 - 226°.

; EKSEMPEL 2 ... j En opplosning av 1,0 g 2,3-dihydro-7-nitro-5-fenyl-lH-1,4-

! benzodiazepin i 15 ml iseddik behandles ved værelsetemperatur j j med 0,936 ml av en kromatreagens (fremstilt noyaktig som den i eksempel 1 anvendte kromatreagens) og rores i 30 minutter. Blandingen helles deretter i 800 ml vann, innstilles alkalisk med ammoniumhydroksyd og ekstraheres med diklormetan. De organiske skikt forenes så, vaskes, tdrkes og filtreres over noytralt aluminiumoksyd (Woelm, aktivitetstrinn I). Alumini-; umoksydet.elueres med diklormetan og metanolen vaskes. Opp-losningsmidlet fjernes og resten omkrystalliseres. Man oppnår ' 1,3-dihydro-7-nitro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on som ' smelter ved 224 - 226°. \

- ■ ■ ! i Etter den i eksempel 1 angitte forskrift omsettes 7-klor-2,3-f dihydro-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin med kromtrioksyd i- L • fortynnet svovelsyre og aceton. Reaksjonstiden utgjor 3 timer, j Som reaksjonsprodukt oppnår man 7-klor-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-i 1,4-benzodiazepin-2-on som smelter ved 216 - 217°. j : EKSEMPEL 4 .1'Etter den i eksempel 2 angitte forskrift omsettes 2,3-dihydro- I - 7-nitro-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin med kromtrioksyd i svovel- ! i ■ syre og iseddik. Reaksjonstiden utgjor 18 timer. Man oppnår 1,3-dihydro-7-nitro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on som smelter ved 224 - 226°. ; EKSEMPEL 5 l i Etter den i ejcsempel 2 angitte forskr ift omsettes 2, 3- dihydro- ( . 7-trifluormetyl-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin med kromtrioksyd i svovelsyre og iseddik. Reaksjonstiden utgjor 30.minutter.

Som reaksjonsprodukt oppnår man 1,3-dihydro-7-trifluormetyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on som smelter ved 233 - 235°.

EKSEMPEL 6

Etter den i eksempel 1 angitte forskrift omsettes 7-klor-2,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin med kromtrioksyd i fortynnet svovelsyre og aceton. Reaksjonstiden utgjor 3 timer. Man oppnår 7-klor-l,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on som smelter ved 130 - 131°.

EKS E.- M PEL 7

Etter den i eksempel 1 angitte forskrift omsettes 7-klor-l-metyl-5-fenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin med kromtrioksyd i fortynnet svovelsyre og aceton. Reaksjonstiden utgjor 10 minutter og reaksjonen selv gjennomføres ved værelsetemperatur. Man oppnår 7-klor-l-metyl-5-fenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on som smelter ved 144 - .145°.

EKSEMPEL 8

2,1 g 2,3-dihydro-7-nitro-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin opploses i en blanding av 50 ml ren aceton, 0,2 ml pyridin og 0,2 ml vann. Oppløsningen oppvarmes under tilbakelop og det tilsettes porsjonsvis 5,0 g kaliumpermanganat. Den således erholdte blanding oppvarmes 40 minutter under tilbakelop, avkjøles og filtreres (filterslim: celite). Oppldsningsmidlet fjernes under ' forminsket trykk og den tilbakeblivende olje opploses i . kloroform og filtreres gjennom nøytralt aktivert aluminiumoksyd. : Aluminiumoksydet elueres så lenge med kloroform inntil intet utgangsmateriale mér lar seg tilbakevinne. Såsnart ikke noe i ytterligere materiale mer lar seg eluere fra aluminiumoksydet med kloroform, endres oppldsningsmidlet. Med metanol oppnår i man 1,3-dihydro-7-nitro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on som ; smelter ved 223 - 225°.

Claims

I I L. Fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepinon- ! derivater med den generelle formel

hvor R^ betyr hydrogen eller lavere alkyl, i i"R2'hydrogen, halogen, nitro eller trifluormetyl og j Rg og R^hydrogen eller begge sammen en ytterligere karbon-nitrogen-binding og når R- og R^ betyr hydrogen, er R, en lavere alkylgruppe, ikarakterisert vedat man oksyderer en for- j I bindelse med den generelle formel ji

; .|. V t hvor R-^, R^, Rg°9R4har foran angitte betydning, i ved hjelp av et oksydasjonssystem, hvis oksydasjonspotensial|"llgger hoyere enn 0,74 volt, hvorved oksydasjonsmidlet for- i ..LtrinWsvis anvendes i lite overskudd over den stokiometriske mengde og, hvis dnsket, overforer de erholdte forbindelser,<1>, som innehar basisk karakter, til et syreaddisjonssalt. i
2. Fremgangsmåte ifolge krav 1,karakterisertved at oksydasjonen gjennomføres ved hjelp av et agens, som ' i kombinasjon med oksygen består av et metall med en elek trokjemisk valens, som er hoyere enn metallets normalt vanlige, fortrinnsvis med et oksyd av vanadin, krom, mangan"eller bly. •
3. Fremgangsmåte ifolge krav 1,karakterisert, ved at oksydasjonsmidlet er kromsyre, som også kan foreligge i form av kromtrioksyd _eller også dannes in situ.