NO116063B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av serinderivater.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling av amino-syrederivater, nemlig addisjonssalter av O-glycyl-seriner med syrer.

Ifølge oppfinnelsen fremstilles det forbindelser med den generelle formel

i hvilken HY betegner en ekvivalent av en mineralsyre, ved at man lar et N-karbo-benzoksyderivat av serin reagere med et ha-logenacetyl-halogenid eller med anhydri-det av en halogeneddiksyre så at man får den tilsvarende O-halogenacetyl-N-karbobenzoksy-serinforbindelse, lar denne ha-logenforbindelse reagere med et metallazid så at man får den tilsvarende O-azidoacetyl-N-karbobenzoksy-serinforbindelse og underkaster sistnevnte forbindelse reduksjon i nærvær av minst en ekvivalent av en mineralsyre, hvorved karbobenzoksy-gruppen fjernes og azidgruppen overføres til en aminogruppe. Disse reaksjoner kan vises skjematisk således som angitt i det følgende. Formlene i denne skjematiske fremstilling såvel som andre formler for forbindelser som kan eksistere i optisk isomere former er i denne beskrivelse og i påstandene å forstå således at de når en særlig angivelse om annet ikke finnes, bare representerer den op-tiske Z-isomere eller cZZ-formen, altså den optisk inaktive form av vedkommende kjemiske forbindelse. Når intet annet er angitt gjelder den samme regel de kjemiske navn på forbindelser som kan eksistere i optisk isomere former. Når det således i det kjemiske navn ikke spesifiseres hvilken optisk isomere form som er ment, skal navnet tolkes i sin begrensede generelle mening, dvs. som betegnende den optisk Z-isomere eller den dZ-rasemiske form.

I disse formler betegner R' en benzylgruppe som selve benzylradikalet, benzyl-radikaler med kjernesubstituenter som alkyl-, alkoksy-, karboksy-, amino-, nitro-eller lignende radikaler eller halogen, ben-zylradikaler som i sidekjeden er substituert med alkyl- og fenylradikaler og benzylra-dikaler som både i sidekjeden og i kjernen er substituert med radikaler som foran angitt. HY betegner en ekvivalent av en mineralsyre som klorvannstoffsyre, bromvannstoffsyre, fosforsyre, salpetersyre, sulfaminsyre og svovelsyre og X betegner et halogenatom.

Reaksjonen mellom halogenacetylhalogenidet eller halogen-eddiksyreanhy-dridet og N-karbobenzoksyderivatet av serin utføres i et organisk oppløsningmid-del uten hydroksylgrupper ved en temperatur under ca. 125 C. Noen av de oppløs-ningsmidler som kan brukes er kullvann-stoffer som benzol og toluol, alifatiske estere som etylacetat og butylacetat, etere som dioksan og etyleter, alifatiske ketoner som aceton og metyletylketon og tertiære organiske aminer, f. eks. de som vil bli nevnt i det følgende. Reaksjonen kan ut-føres i nærvær eller fravær av en basisk katalysator. De foretrukne katalysatorer er tertiære organiske aminer som pyridin, trietylamin, kinolin, N-etyl-morfolin, tri-isoamylamin og lignende. Når det brukes et tertiært organisk amin som katalysator kan det brukes en relativt lav reaksjons-temperatur, dvs. fra 0—25° C. De halogen-acetylderivater som brukes som utgangsmateriale kan være jodacetyl, bromacetyl eller kloracetylforbindelser, i alminnelighet foretrekkes der å bruke bromacetyl- og kloracetylderivater.

Reaksjonen mellom O-halogenacetyl-N-karbobenzoksy-serinforbindelsen og me-tallazidet for fremstilling av den tilsvarende O-azidacetyl-N-karbobenzoksy-serin-forbindelse kan utføres ved temperaturer mellom 15 og 100° C, men de foretrukne reaksjonstemperaturer ligger mellom 20 og 50° C. Det foretrukne oppløsningsmiddel ved utførelse av reaksjonene er vann, organiske oppløsningsmidler som er bland-bare med vann, som lavere alifatiske alkoholer og dioksan og blandinger av vann og organiske oppløsningsmidler som er bland-bare med vann. Blant de metallazider som kan brukes til reaksjonen er natriumazid, kaliumazid, kalsiumazid, litiumazid og sølv-azid. Når den O-halogenacetyl-N-karbobenzoksy-serin-forbindelse som brukes som utgangsmateriale er en brom- eller klor-forbindelse er det fordelaktig å katalysere reaksjonen ved å tilsette til reaksjonsblandingen små mengder av et anorganisk jod-id som natriumjodid eller kaliumjodid.

Reduksjonen av O-azidoacetyl-N-karbobenzoksy-serinforbindelse til det tilsvarende O-glycyl-serin utføres katalytisk under bruk av gassformig vannstoff under trykk i nærvær av en hydreringskata-lysator. De foretrukne katalysatorer er

edelmetallkatalysatorer som palladium eller platina og foreligger enten i form av de

findelte metaller eller deres oksyder, eller

som disse stoffer fordelt på inerte bærere. Noen eksempler på katalysatorene er platina, palladium, palladium på trekull, platinaoksyd, palladium på bariumsulfat, pla-tinasort og lignende. Raney-nikkelkataly-sator kan også brukes, men i de tilfelle hvor reaksjonsblandingen inneholder halogen må der da brukes store overskudd av katalysator. Reduksjonen utføres i nærvær av minst-en ekvivalent av en mineralsyre og i et oppløsningsmiddel ved en pH-verdi under 5,5. Som oppløsningsmiddel foretrekkes det å bruke vann, lavere alifatiske alkoholer eller blandinger av lavere alifatiske alkoholer med vann. Temperaturen og vannstoff trykket kan varieres betydelig. I alminnelighet brukes der temperaturer under 100° C og fortrinnsvis temperaturer i nærheten av 20—35° C. Det kan brukes vannstofftrykk fra 1 atmosfære til flere hundrede atmosfærer. Imidlertid er høye trykk i alminnelighet ikke nødvendige og tilfredsstillende resultater kan oppnåes ved trykk mellom en og fire atmosfærer.

O-glycyl-serinene i form av frie baser er ustabile ved PH-verdier over omkring 6, følgelig isoleres produktet i form av addisjonssalter med mineralsyrer som klorvannstoffsyre, bromvannstoffsyre, fosforsyre, salpetersyre, sulfaminsyre og svovelsyre.

O-glycyl-serinene kan eksistere som både mono- og diaddisjonssalter med syrer. Uttrykkene «mono »og «di» som de her brukes refererer seg til antallet av aminogrup-per som foreligger i form av salt. Således betegnes forbindelsene (Cr,HsN204)2.H9S04 og C5HSN204.HC1 monosulfat henholdsvis mono-klorvannstoffsalt, mens forbindelsene C5HsN204.H2S04 og C-HSN204.2HC1 betegnes disulfat henholdsvis diklorvann-stoffsalt. De produkter man. normalt får i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er monosaltene, men om ønskes kan disse forbindelser overføres til di-saltene under iso-leringsprosessen ved bruk av overskudd av sterk syre og utvinning av produktene fra de oppløsninger man får herved.

Addisjonssaltene av O-glycyl-seriner med syrer er viktige mellomprodukter ved fremstilling av O-diazoacetyl-seriner. De sistnevnte forbindelser som kan fremstilles av O-glycyl-serinenes addisjonssalter med syrer ved reaksjon med et diazoteringsmid-del har meget verdifulle og enestående te-rapeutiske egenskaper.

I det følgende beskrives som eksempler noen utførelsesformer for oppfinnelsen:

Eksempel 1:

55,6 g bromacetylbromid ble langsomt tilsatt til en suspensjon av 59,8 g N-karbobenzoksy-dZ-serin i 200 cm- benzol. 75 ems etylacetat ble tilsatt og. blandingen oppvarmet på dampbad inntil alt var gått i oppløsning. Reaksjonsblandingen ble derpå oppvarmet til 32° C i to timer eller oppvarmet under tilbakeløpskjøling ved et trykk på 30—50 mm Hg i 2 1/2 time. Væs-ken ble dékantert fra det gummiaktige stoff som dannet seg på karets vegger og inndampet under redusert trykk inntil en betydelig mengde hvitt krystallinsk stoff skilte seg ut. Dette stoff ble oppsamlet og inndampningen fortsatte, hvorved man fikk ytterligere mengder av stoffer. Dette er rått N-karbobenzoksy-O-bromacetyl-dZ-serin. Det ble renset ved omkrystallisasjon i vandig alkohol. Stoffets smeltepunkt er 109—112° C og dets konstitusjonsformel er:

Om ønskes kan den ovenfor beskrevne reaksjon utføres i nærvær av 23 g trietylamin ved en temperatur på ca. 5° C.

2,26 g natriumazid og vann i en mengde som nettopp var tilstrekkelig til å opp-løse denne forbindelse ble tilsatt til en opp-løsning av 5 g N-karbobenzoksy-O-bromacetyl-cZZ-serin i 100 cm^ dioksan, og man lot reaksjonsblandingen stå i 3 dager. Opp-løsningsmidlene ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og 100 cm<;>i vann tilsatt til den olje man fikk som residuum. Den resulterende oppløsning ble gjort sur til en pH-verdi på 2 med saltsyre hvorved en olje skilte seg ut. Etter avkjøling krystalliserte denne olje. Det faste stoff ble oppsamlet og renset ved omkrystallisasjon i benzol. Produktets smeltepunkt var 91—

. 92° C. Produktet er N-karbobenzoksy-O-azidoacetyl-dZ-serin med formelen: 4,66 cm- > 1 n saltsyre (standardisert) og 160 g palladiumsort ble tilsatt til en oppløsning av 1,5 g N-karbobenzoksy-O-azidoacetyl-cZZ-serin i 150 cm^ 50 pst.'s aceton og den resulterende blanding ble rystet i 3 timer med vannstoff ved romtemperatur og under et trykk på 3 atmosfærer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet inndampet i vakuum til et volum på 10—20 cm;<->\ Residuet ble behandlet med etanol, hvorved det ønskede O-glycyl-dZ-serin-monoklorvannstoffsalt skilte seg ut fra oppløsningen. Dette produkt som har formelen

ble oppsamlet og tørret. Dets sm.p. er 173— 175° C (spaltning). Hvis man bruker en ekvivalent mengde bromvannstoffsyre i dette trinn av fremgangsmåten får man som produkt monobromvannstoffsaltet av O-glycyl-cZZ-serin. Likeledes vil man ved å bruke en ekvivalent svovelsyre få monosulfatet.

Eksempel 2:

7,9 g kloreddiksyreanhydrid i 50 cm^ etylacetat ble tilsatt til en suspensjon av 10 g N-karbobenzoksy-cZZ-serin i 50 cm;! etylacetat. To dråper konsentrert svovelsyre ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet svakt i en halv time. Den ble derpå oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 10 minutter, hvorpå man lot den stå i omkring en time. Etylacetatet ble fjernet ved fordampning og residuet tørret i vakuum. Residuet ble vasket med petroleter og renset ved omkrystallisasjon fra benzol og vandig etanol. Produktets sm.p. var 120° C. Dette produkt er N-karbobenzoksy-O-kloracetyl-cZZ-serin som har formelen:

0,762 g natriumazid ble tilsatt til en oppløsning av 1,85 g N- karbobenzoksy-O-kloracetyl-dZ-serin i 25 ems dioksan. Der ble tilsatt tilstrekkelig vann til å oppløse natriumazidet (ca. 5 cm») og man lot reaksjonsblandingen stå i 8 timer ved 40° C og derpå 16 timer ved romtemperatur. Opp-løsningsmidlene ble fjernet ved destillasjon i vakuum og den olje man fikk som residuum ble oppløst i 100 cm» vann. Opp-løsningens pH-verdi ble innstillet på 2 med 5 n saltsyre. Oppløsningen ble avkjølt og det krystallinske N-karbobenzoksy-O-azidoacetyl-dZ-serin ble oppsamlet. Ved omkrystallisasjon i benzol fikk man den rene forbindelse med sm.p. 91—92° C.

'250 mg platinaoksyd ble suspendert i 200 ems 95 pst.'s etanol og redusert ved rysting med gassformig vannstoff 2 g N-karbobenzoksy-O-azidoacetyl-dZ-serin ble oppløst i blandingen hvorpå 6,25 cnVi 1 n saltsyre ble tilsatt. Blandingen ble rystet ved romtemperatur i 3 timer med vannstoff under et trykk på 2,4 atmosfærer, katalysatoren fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert i vakuum til et volum på ca. 25 cm:>. Absolutt etanol ble tilsatt til residuet hvorved det ønskede O-glycyl-dZ-serin-monoklorvannstoffsalt skilte seg ut i krystallinsk form. Produktet ble oppsamlet og tørret, dets sm.p. er 173—175° C (spaltning).

Eksempel 3:

24 g bromacetylbromid ble tilsatt til en suspensjon av 24 g N-karbobenzoksy-Z-serin i 100 cm>> etylacetat og blandingen ble avkjølt til 0—5° C. 12 g trietanolamin ble tilsatt dråpevis, idet temperaturen ble holdt på 5° C eller lavere. Man lot derpå blandingen langsomt oppvarmes til romtemperatur. Derpå lot man den stå en halv time, filtrerte den og fordampet oppløsningsmid-let fra filtratet. Det oljeaktige residuum som krystalliserte ved avkjøling bestod av N-karbobenzoksy-O-bromacetyl-Z-serin med sm.p. 95—97° C.

Denne forbindelses formel er:

3,4 g natriumazid ble tilsatt til en opp-løsning av 7,5 g N-karbobenzoksy-O-bromacetyl-Z-serin i 150 ems renset dioksan. Der ble tilsatt tilstrekkelig vann til å oppløse azidet og reaksjonsblandingen ble holdt på 40° C i 6 timer. Oppløsningsmidlene ble fjernet ved destillasjon i vakuum og den olje man fikk som residuum ble oppløst i 150 cm:! vann. Et overskudd av fortynnet saltsyre ble tilsatt til den vandige oppløs-ning hvorved der skilte seg ut en lysfarvet olje. Man lot blandingen stå kaldt hvorved oljen krystalliserte til det ønskede N-karbobenzoksy-O-azidoacetyl-Z-serin. Denne forbindelse ble oppsamlet og renset ved omkrystallisasjon i • benzol. Forbindelsens

Of?

sm.p. er 82—84° C, [a]D = -f 33,6° C (1,92

pst. i kloroform). Denne forbindelses formel er:

8, 3 cm* standardisert 1 n saltsyre og 200 mg palladiumsort ble tilsatt til en opp-løsning av 3 g N-karbobenzoksy-O-azidoacetyl-Z-serin i 150 cm?> vandig etanol og blandingen rystet ved romtemperatur med vannstoff under et trykk på 2,8—4,2 kg/ cm-. Etter ca. 3 timers reaksjon ble karene luftet og katalysatoren fjernet ved filtrering. Oppløsningsmidlene ble destillert av fra filtratet under redusert trykk inntil re-siduets volum var omkring 35 cm>>. Absolutt etanol ble tilsatt til residuet hvorved det ønskede produkt skiller seg ut i krystallinsk form. Dette produkt er O-glycyl-Z-serinets monoklorvannstoffsalt med sm.p. 161,5° C

28°

(spaltning), [«1D = 10,36 (45 pst. i vann.)

Denne forbindelse har formelen:

Eksempel 4:

7 g kloracetyl-klorid ble tilsatt til en oppløsning av 12 g N-karbobenzoksy-Z-serin i 50 cm3 etylacetat. Reaksjonsblandingen ble holdt på 0—15° C og 5 g vannfri pyridin tilsatt dråpevis til oppløsningen. Man lot reaksjonsblandingen stå en time, hvorpå oppløsningsmidlene ble fjernet ved destillasjon i vakuum. Residuet ble vasket med vann og petroleter, hvorpå det ble tatt opp i og krystallisert fra benzol. Den erholdte forbindelses sm.p. var 77—78° C. Denne forbindelse er N-karbobenzoksy-O-kloracetyl-Z-serin som har formelen: 0,9 g natriumazid ble tilsatt til 3 g N-karbobenzoksy-O-kloracetyl-Z-serin oppløst i 50 cm» renset dioksan. Der ble tilsatt tilstrekkelig vann til å oppløse natriumazidet og reaksjonsblandingen ble holdt på 35— 40° C i 4 timer. Man lot den derpå stå ved romtemperatur i ytterligere 16 timer, hvor-etter oppløsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Den olje man fikk som residuum ble oppløst i 50 cm» vann og den resulterende vandige oppløsning ble gjort sur med 5 n saltsyre til en pH-verdi på 2. Der skilte seg ut en olje fra oppløsningen og denne olje krystalliserte etter avkjøling og henstand. Den krystallinske forbindelse er N-karbobenzoksy-O-azidoacetyl-Z-serin. Den ble oppsamlet og renset ved omkrystallisasjon fra benzol. Sm.p. 82—84° C, 3,42 cm:; konsentrert saltsyre og 1 g palladiumsort- ble tilsatt til en oppløsning av 13 g N-karbobenzoksy-O-azidoacetyl-Z-serin i 200 cm» vandig etanol. Reaksjonsblandingen ble rystet ved romtemperatur i omkring 6 timer med vannstoff under et trykk på 2,8—4,2 kg/cm^. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering op oppløsningsmid- lene fjernet ved destillasjon i vakuum. Den olje man fikk som residuum ble tatt opp i vann og oppløsningen ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble slått bort og den vandige oppløsning inndampet i vakuum hvorved man fikk tilbake en olje. Denne olje ble vasket med etanol, hvilket forårsaket at den krystalliserte. Krystallene ble oppsamlet og tørret. Det således erholdte produkt er O-glycyl-Z-serinets monoklorvannstoffsalt med sm.p. 161,5° C (spaltning).

De N-karbobenzoksy-derivater som brukes som utgangsmateriale i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved hjelp av de metoder som er beskrevet i Ber. 65.1196 (1932) og i J. Biol. Chem. 146, 463 (1942) for fremstilling av N-karbobenzoksy-Z-serin og N-karbobenzoksy-cZZ-serin.

Claims (5)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av et salt av O-glycyl-Z-serin eller O-glycyl-cZZ-serin med mineralsyre, karakterisert ved at man lar et N-karbobenzoksy-derivat av Z-serin henholdsvis av cZZ-serin med den generelle formel: hvor R' er en benzylgruppe eller en benzylgruppe, som er substituert i kjernen og/ eller sidekjeden reagere med halogenace-tylhalogenid eller et halogeneddiksyrean-hydrid så at man får den tilsvarende O-halogenacetyl-N-karbobenzoksy-serinfor-bindelse, lar denne forbindelse reagere med et metallazid, så at man får den tilsvarende O-azidoacetyl-N-karbobenzoksyserin -forbindelse og underkaster denne O-azidoacetyl-N-karbobenzoksy-serinforbindelse reduksjon i nærvær av minst en ekvivalent av en mineralsyre, f. eks. klorvannstoffsyre.

2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at reaksjonen mellom N-karbobenzoksyderivatet av Z-serin eller dl-serin og halogenacetylhalogenidet eller ha-logeneddiksyreanhydridet utføres i et organisk oppløsningsmiddel som ikke inneholder hydroksylgrupper og ved en temperatur under 125° C, fortrinnsvis 0—25° C.

3. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at reaksjonen mellom N-karbobenzoksyderivatet av Z-serin eller cZZ-serin og halogenacetylhalogenidet utføres i nærvær av et tertiært organisk amin.

4. Fremgangsmåte ifølge hvilken som helst av de foregående påstander, karakterisert ved at man som metallazid bruker et alkalimetallazid og ved at reaksjonen mellom azidet og O-halogenacetyl-karbo-benzoksyserinforbindelsen utføres ved en temperatur mellom 20 og 50° C.

5. Fremgangsmåte ifølge hvilken som helst av de foregående påstander, karakterisert ved at reduksjonen av O-azidoacetyl-N-karbobenzoksy-serinforbindelsen ut-føres med gassformig vannstoff under I trykk i nærvær av en hydreringskatalysa- tor, fortrinnsvis en edelmetallkatalysator, og i et oppløsningsmiddel inneholdende minst 1 ekvivalent av en mineralsyre, hvorved man holder pH-verdien under 5,5.