NL8800862A - NEW RIBOFURANURONIC ACID DERIVATIVES AND METHODS FOR PREPARING AND USING THESE DERIVATIVES. - Google Patents
NEW RIBOFURANURONIC ACID DERIVATIVES AND METHODS FOR PREPARING AND USING THESE DERIVATIVES. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8800862A NL8800862A NL8800862A NL8800862A NL8800862A NL 8800862 A NL8800862 A NL 8800862A NL 8800862 A NL8800862 A NL 8800862A NL 8800862 A NL8800862 A NL 8800862A NL 8800862 A NL8800862 A NL 8800862A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- purinyl
- carbon atoms
- substituted
- alkyl group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Description
ft % -1-ft% -1-
Nieuwe ribofuranuronzuurderivaten en werkwijzen voor het bereiden en toe-nassen van deze derivaten.Novel ribofuranuronic acid derivatives and methods for preparing and applying these derivatives.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe, op de 2-pIaats gesubstitueerde, 1 T-desoxy-1'-(ö-amino^-purinyO-^-D-ribo-furanuronzuuramiden en thioamiden, op werkwijzen voor hun bereiding en op hun toepassing bij de behandeling van bijvoorbeeld 5 verhoogde bloeddruk.This invention relates to novel 2-position-substituted 1 T-deoxy-1 '- (--amino-purinyO-1-D-ribofuranuronic acid amides and thioamides), processes for their preparation and use in the treatment of, for example, elevated blood pressure.
De nieuwe, op de 2-plaats gesubstitueerde, 1'-desoxy-1’-(6-amino-9-purinyl)-/?-D-ribofuranuronzuuramiden en thioamiden volgens de uitvinding worden hierna verder aangeduid als verbindingen volgens de uitvinding.The new 2-substituted 1'-deoxy-1 '- (6-amino-9-purinyl) - / - D-ribofuranuronic acid amides and thioamides of the invention are hereinafter further referred to as compounds of the invention.
10 De verbindingen kunnen desgewenst zijn gesubstitueerd, bijvoorbeeld de vrije aminogroepen.The compounds may be optionally substituted, for example, the free amino groups.
De uitvinding verschaft in het bijzonder op de 2-plaats gesubstitueerde 1'-desoxy-1'-(6-amino-9-purinyl)-/; -D-ribo-furanuronzuuramiden en thioamiden met formule I,waarin 15 een waterstofatoom, een alkylgroep met 1 - 6 koolstof- atomen, die desgewenst door een hydroxylgroep monogesubstitueerd kan zijn, een -SH- of een groep, waarin en R<-, on- -N ^ X R5 20 afhankelijk van elkaar, een waterstofatoom of een alkylgroen met 1 - 4 koolstofatomen weergeven; een alkenylgroep met 3-7 kool-stofatomen, een alkynylgroep met 3-7 koolstofatomen, een cyclo-alkylgroep met 3-7 koolstofatomen die desgewenst mono- of di- 25 gesubstitueerd kan zijn door een hydroxylgroep, een -SH- of een /R4 -tr groep, waarin R, en R_ de hiervoor gedefinieerde X>3 30 betekenissen hebben; een (C^_^)cycloalkyl(C^_2)alkylgroep, waar van de cycloalkylring desgewenst mono- of di-gesubstitueerd kan zijn door een hydroxylgroep, een -SH- of een 4 groep,In particular, the invention provides 2-substituted 1'-deoxy-1 '- (6-amino-9-purinyl) - /; -D-ribofuranuronic acid amides and thioamides of the formula I, wherein a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, which may be monosubstituted, if desired, by a hydroxyl group, a -SH- or a group, in which and R <-, depending on each other, independently represent a hydrogen atom or an alkyl green with 1 to 4 carbon atoms; an alkenyl group with 3-7 carbon atoms, an alkynyl group with 3-7 carbon atoms, a cycloalkyl group with 3-7 carbon atoms which may optionally be mono- or di-substituted by a hydroxyl group, a -SH- or a / R4 -tr group, in which R, and R_ have the previously defined X> 3 meanings; a (C 1 -2) cycloalkyl (C 1 -2) alkyl group, whereof the cycloalkyl ring may optionally be mono- or di-substituted by a hydroxyl group, a -SH- or a 4 group,
-N-N
0 .8800862 » ψ -2- waarin R^ en de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben·, een fenylgroep, die desgewenst mono- of di-gesubstitueerd kan zijn door halogeen met een volgnummer van 9-35, een alkylgroep met 1 - 4 koolstofatomen, een alkoxygroep met 1 - 4 koolstof-5 atomen, een hydroxylgroep, een -SH-groep, een -S-(C^_^)alkyl groep, een -SC^-iC^^alkylgroep, een trifluormethylgroep of een R/ y k -S02_N groep, waarin R^ en R,. de hiervoor gedefinieerde 10 ^ R5 betekenissen hebben; een fenyl-(C^g) alkylgroep, waarvan de fenylring desgewenst mono- of di-gesubstitueerd is door halogeen met een volgnummer van 9-35, een alkylgroep met 15 1-4 koolstofatomen, een alkoxygroep met 1 - 4 koolstof- atomen, een hydroxylgroep, een -SH-groep, een -S-(C^_^)alkylgroep, een -SÜ2(C^_^)alkylgroep of een -SO2-N groep, waarin R^ en R,. de hiervoor gedefinieerde 20 \ R5 betekenissen hebben, en de alkyleenketen met 1 - 6 koolstofatomen recht of vertakt is en desgewenst gesubstitueerd kan zijn door een hydroxylgroep; een fenvl-(C2_y)alkenylgroep, 25 waarvan de fenylring desgewenst gesubstitueerd kan zijn door halogeen met een volgnummer van 9-35, een alkylgroep met 1 - 4 koolstofatomen, een alkoxygroep met 1 - 4 koolstofatomen, een hydroxylgroep, een -SH-groep, een -S-(C^ alkylgroep, een -SC>2-(C.j_^)alkylgroep of een 30 R.0 .8800862 »ψ -2- where R 2 and the meanings defined above have · a phenyl group, which may be optionally mono- or di-substituted by halogen having a sequence number of 9-35, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group with 1 - 4 carbon-5 atoms, a hydroxyl group, a -SH group, a -S- (C 1 -3 ^) alkyl group, a -SC 1 -C 1 -C 3 alkyl group, a trifluoromethyl group or an R / yk -S02_N group, where R 1 and R 1. the 10 ^ R5 defined above have meanings; a phenyl (C 1-4) alkyl group, the phenyl ring of which is optionally mono- or di-substituted by halogen with a sequence number of 9-35, an alkyl group with 15 1-4 carbon atoms, an alkoxy group with 1-4 carbon atoms, a hydroxyl group, a -SH group, a -S- (C 1-4) alkyl group, a -SO 2 (C 1-4) alkyl group or a -SO 2 -N group, wherein R 1 and R 1. the 20 \ R5 defined above have meanings, and the alkylene chain of 1 to 6 carbon atoms is straight or branched and may be optionally substituted by a hydroxyl group; a phenyl (C2_y) alkenyl group, the phenyl ring of which may be optionally substituted by halogen with a sequence number of 9-35, an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group of 1 to 4 carbon atoms, a hydroxyl group, a -SH group , a -S- (C 1 -alkyl group, a -SC> 2- (C 1-4) alkyl group or a 30 R.
y k -SO2-N groep, waarin R^ en R^ de hiervoor gedefinieerde E5 betekenissen hebben; een uit 5 of 6 leden bestaande, mono-35 cyclische heteroarylgroep, die een of twee stik stofatomen of een zuurstofatoom of een zwavel atoom en respectievelijk een stikstofatoom bevat, of een uit 5 of 6 leden bestaande, mono- .8800862 * * -3- cyclische heteroaryl-(C ^_j.)alkylgroep, waarvan het heteroaryl-gedeelte een of twee stikstofatomen of een zuurstofatoom of een zwavelatoom en respectievelijk een stikstofatoom bevat, waarbij het alkyleengedeelte recht of vertakt is en desgewenst 5 door een hydroxylgroep gesubstitueerd kan zijn, voorstelt, en R2 een waterstofatoom, een alkylgroep met 1 - 4 koolstof- atomen, die desgewenst monogesubstitueerd kan zijn door een hydroxylgroep, een 10 R, / 4 -SH- of een -N groep, waarin R, en R^ de hiervoor gedefim- \ R5 eerde betekenissen hebben, of een cycloalkylgroep met 3-3 15 koolstofatomen weergeeft, en R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, die desgewenst monogesubstitueerd is door een hydroxylgroep, een R/ / 4 20 -SH- of een -N groep, waarin R^ en R^ de hiervoor gedefini- X R5 eerde betekenissen hebben, voorstelt,y k -SO2-N group, in which R ^ and R ^ have the previously defined E5 meanings; a 5- or 6-membered mono-35 cyclic heteroaryl group containing one or two nitrogen atoms or an oxygen atom or a sulfur atom and a nitrogen atom, respectively, or a 5- or 6-membered mono-8800862 * * -3 - cyclic heteroaryl (C 1 -j) alkyl group, the heteroaryl portion of which contains one or two nitrogen atoms or an oxygen atom or a sulfur atom and a nitrogen atom, respectively, the alkylene portion being straight or branched and optionally substituted by a hydroxyl group, and R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, which may be monosubstituted, if desired, by a hydroxyl group, a 10 R 1/4 -SH or -N group, wherein R 1 and R 2 are the aforementioned - \ R5 have primary meanings, whether a cycloalkyl group with 3-3 carbon atoms, and R ^ represents a hydrogen atom or an alkyl group with 1-4 carbon atoms, which is optionally mono-substituted by a hydroxyl group, an R / / 4-20 -SH- or represents a -N group, in which R ^ and R ^ have the previously defined X R5 meanings,
Rg een halogeenatoom, een alkylgroep met 1 - 4 koolstof-25 atomen, een cycloalkylgroep met 3-5 koolstofatomen of een cyaangroep of een groep met formule R/ / 4 -0R^, -SR^, "N , waarin R^ en Rj. de hiervoor gedefmi- X[t5 30 eerde betekenissen hebben, voorstelt, en X = 0 of = S weergeeft.Rg is a halogen atom, an alkyl group of 1 to 4 carbon-25 atoms, a cycloalkyl group of 3-5 carbon atoms, or a cyano group or a group of formula R / / 4 -0R ^, -SR ^, "N, wherein R ^ and Rj represents the above-defined X [t5 30 meanings, and represents X = 0 or = S.
Van de verbindingen met formule I hebben aanbevolen verbindingen formule Ia, waarin 35 Rj een waterstofatoom, een alkvlgroep met 1 - 6 kool stofatomen, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, die desgewenst mono- of di-gesubstitueerd is door een hydroxylsroep, een .8800862 < » -4- R, / 4 -SH- of een -N groep, waarin R^ en de hiervoor gedefmi-Of the compounds of formula I, recommended compounds have formula Ia, wherein R 1 has a hydrogen atom, an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group of 3-7 carbon atoms, which is optionally mono- or di-substituted by a hydroxyl group, one. 8800862 <4 -4-R 1/4 -SH- or an -N group, where R 1 and the previously defined
Xr5 eerde betekenissen hebben; een fenyl-(C ,j_g) alkylgroep, waarvan 5 de fenylring mono- of di-gesubstitueerd kan zijn door halogeen met een volgnummer van 9-35, een alkylgroep met 1 - 4 koolstof- atomen, een alkoxygroep met 1 - 4 koolstofatomen, een hydroxyl- groep, een -SH-groep, een “S-(C^) alkylgroep, een -SO^-CC^^) alkylgroep of een 10 R.Xr5 have first meanings; a phenyl (C 1 -g) alkyl group, of which 5 the phenyl ring may be mono- or di-substituted by halogen with a sequence number of 9-35, an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms, a hydroxyl group, a -SH group, an "S- (C ^) alkyl group, a -SO ^ -CC ^^) alkyl group, or a 10 R.
/ k -SC^-N groep, waarin R^ en R,. de hiervoor gedefinieerde ^ R5 betekenissen hebben, waarbij de alkyleenketen met 1 - 6 kool-15 stofatomen recht of vertakt is en desgewenst gesubstitueerd kan zijn door een hydroxylgroep', of een fenylgroep, die desgewenst mono- of di-gesubstitueerd is door halogeen met een volgnummer van 9-35, een alkylgroep met 1 - 4 koolstofatomen, een alkoxygroep met 1 - 4 koolstofatomen, een hydroxylgroep, 20 een -SH-groep, een -S-(C^_^)alkylgroep, een -SO^iC.^)alkyl groep, een trifluormethylgroep of een R/ ^ 4 -SCL-N groen, waarin R, en R_ de hiervoor gedefinieerde \ R5 25 3 betekenissen hebben, voorstelt, R2 een waterstofatoom, een alkylgroep met 1 - 4 koolstof- atomen, die desgewenst monogesubstitueerd kan zijn door een hydroxylgroep, een 30 ^ R4 -SH- of een -N groep, waarin R^ en R,. de hiervoor gedefini- \ R5 eerde betekenissen hebben, of een cycloalkylgroep met 3-6 35 koolstofatomen weergeeft, 3./ k -SC ^ -N group, where R ^ and R ,. the R 5 defined above have meanings in which the alkylene chain with 1 to 6 carbon atoms is straight or branched and may be optionally substituted by a hydroxyl group, or a phenyl group which is optionally mono- or di-substituted by halogen with a serial number of 9-35, an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group of 1 to 4 carbon atoms, a hydroxyl group, a -SH group, a -S- (C 1 -6) alkyl group, a -SO 1C. ^) alkyl group, a trifluoromethyl group or an R / ^ 4 -SCL-N green, in which R, and R_ have the previously defined \ R5 25 3 meanings, R2 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, which may be monosubstituted, if desired, by a hydroxyl group, a 30 R 4 -SH- or a -N group, wherein R 1 and R 1. have the previously defined meanings, or represent a cycloalkyl group of 3-6 carbon atoms, 3.
R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 - 4 koolstof atomen, die desgewenst monogesubstitueerd kan zijn door een hydroxylgroep, een .8800862 Μ -5- R/ X 4 -SH- of een -N groep, waarin R^ en Rj. de hiervoor gede- X R5 finieerde betékenissen hebben, is, i g 5 Rg een halogeenatoom met een volgnummer van 9-35, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een groep met formule R, X 4 -OR^, -SR^ of -N , waarin R^ en de hiervoor gedefmi- X R5 10 eerde betekenissen hebben,voorstelt, en X = 0 of = S weergeeft.R ^ a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, which may be monosubstituted, if desired, by a hydroxyl group, a .8800862 Μ -5-R / X 4 -SH- or a -N group, wherein R 1 and R 1. the meanings defined above for X R5 are: ig 5 Rg is a halogen atom with a sequence number of 9-35, an alkyl group with 1-4 carbon atoms or a group of formula R, X 4 -OR ^, -SR ^ or - N, wherein R 1 and the previously defined X R 5 have the first meanings, and X represents 0 or S.
Van de verbindingen met formule I bezitten bijzonder aanbevolen verbindingen formule Ib, waarin 15 R^ een waterstofatoom, een alkylgroep met 1 - 6 kool stof atomen, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, die desgewenst mono- of di-gesubstitueerd kan zijn door een hydroxyl-groep, een , *4 20 -SH- of een -N groep, waarin en R^ de hiervoor gede-Of the compounds of the formula I, particularly recommended compounds have the formula Ib, wherein 15 R 1 is a hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group with 3 to 7 carbon atoms, which may be mono- or di-substituted if desired by a hydroxyl group, a .sup.24 -SH- or an -N group, in which and R ^ the previously
XX
finieerde betekenissen hebbenJ of een fenylgroep, die desgewenst mono- of di-gesubstitueerd kan zijn door halogeen 25 met een volgnummer van 9-35, een alkylgroep met 1 - 4 kool stofatomen, een alkoxygroep met 1 - 4 koolstofatomen, een hydroxylgroep, een -SH-groep, een S-(C^_^)alkylgroep, een -S02~(Cj_^)alkylgroep, een trifluormethylgroep of een R/ X 4 30 —S09—N groep, waarin R, en R_ de hiervoor gedefinieerdehave defined meanings, or a phenyl group, which may be monosubstituted or disubstituted, if desired, by halogen having a sequence number of 9-35, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxyl group, a - SH group, an S- (C 1-4) alkyl group, a -SO 2 ~ (C 1-4) alkyl group, a trifluoromethyl group, or an R / X 4 30 -S09-N group, wherein R, and R_ are the previously defined
XX
betekenissen hebben, voorstelt, een waterstofatoom, een alkylgroep, die desgewenst 35 mono-gesubstitueerd kan zijn door een hydroxylgroep, een R, X 4 -SH- of een -N groep, waarin R, en R_ de hiervoor ge- \ . ε 8 o o 8 e 2 » -6- definieerde betekenissen hebben; of een cycloalkylgroep met 3-6 koolstofatomen, weergeeft, R_k een alkylgroep met 1 - 4 koolstofatomen is,have meanings, represents a hydrogen atom, an alkyl group, which may be optionally mono-substituted by a hydroxyl group, an R, X 4 -SH- or an -N group, wherein R 1 and R 4 are the foregoing. ε 8 o o 8 e 2 »-6- have defined meanings; or a cycloalkyl group with 3-6 carbon atoms, R @ k is an alkyl group with 1 - 4 carbon atoms,
Rg een alkylgroep met 1 - 4 koolstofatomen, een chloor-5 of broomatoom, een methoxy-, methylthio-, methylamino- of dimethylaminogroep voorstelt en X = 0 of = S weergeeft.Rg represents an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms, a chlorine-5 or bromine atom, a methoxy, methylthio, methylamino or dimethylamino group and represents X = 0 or = S.
In formule I geeft halogeen met een volgnummer van 9-35 een fluor-, chloor- of broomatoom, bij voorkeur een chloor-10 atoom, een alkylgroep met 1 - 4 koolstofatomen de methyl-, ethyl-, n-propyl-, i-propyl-, n-butyl-, i-butyl- of tert.butyl-groep en, indien deze groep maximaal 6 koolstofatomen bevat, eveneens de n-pentyl-, i-pentyl-, 3-pentyl-, n-hexyl-, i-hexyl-groep enz., in het bijzonder de methyl-, ethyl-, isopropyl-15 of 3-pentylgroep, een alkoxygroep met 1 - 4 koolstofatomen de methoxy-, ethoxy-, n-propoxy-, i-propoxy-, n-butoxy-, i-butoxy-, tert.-butoxygroep en indien deze groep maximaal 6 koolstof-atomen bevat eveneens de n-pentoxy-, i-pentoxy-, n-hexoxy-en i-hexoxygroep enz., in het bijzonder de methoxygroep, een 20 alkenylgroep met 3-7 koolstofatomen de methallyl-, butenyl- en pentenylgroep enz., waarbij de keten recht of vertakt kan zijn en de dubbele binding op verschillende plaatsen aanwezig kan zijnfbchniet aan stikstof mag grenzen, een alkinylgroep met 3-7 koolstofatomen een propinyl-, butinyl-, pentinyl-, 25 of hexinylgroep, waarbij de keten recht of vertakt is en de drievoudige binding op verschillende plaatsen, doch niet grenzend aan stikstof, aanwezig kan zijn, aan. Een cyclo-alkylgroep met 3-7 koolstofatomen duidt een cyclopropyl-, cyclobutyl-, cyclopentyl-, cyclohexyl- of cycloheptyl" in het 30 bijzonder de cyclopentylgroep, aan. Indien deze groep ge substitueerd is., bevinden de substituenten zich respectievelijk op de o-, p- of m-plaats, doch geschikt indien ze di-gesubstitueerd is op de o-, o'-plaats en bij monosubstitutie op de p-plaats. Een (C^^cycloalkyl (C^^alkylgroeo kan een 35 hiervoor aangegeven cycloalkylgroep en alkylgroep bevat - tenr waarbij, zoals is aangegeven, de substituenten gebonden , 8 8 0 0 ? * 2 -7- kunnen zijn. Substitutie van -ie fenylring vindt plaats op de o-, m- of p-plaats, waarbij/disubstitutie de substituenten zich bij voorkeur op de m- en p-plaats en bij monosubstitutie op de m- of p-plaats bevinden. In fenylalkyl hebben de alkyl-5 groepen de hiervoor gedefinieerde betekenissen en is de fenylgroep op de aangegeven wijze gesubstitueerd.In formula I, halogen with a sequence number of 9-35 gives a fluorine, chlorine or bromine atom, preferably a chlorine-10 atom, an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, the methyl, ethyl, n-propyl, i- propyl, n-butyl, i-butyl or tert-butyl group and, if this group contains a maximum of 6 carbon atoms, also the n-pentyl, i-pentyl, 3-pentyl, n-hexyl, i-hexyl group, etc., in particular the methyl, ethyl, isopropyl-15 or 3-pentyl group, an alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms, the methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, tert-butoxy group and if this group contains up to 6 carbon atoms also the n-pentoxy, i-pentoxy, n-hexoxy and i-hexoxy group etc., in particular the methoxy group, an alkenyl group with 3-7 carbon atoms, the methallyl, butenyl and pentenyl group, etc., where the chain may be straight or branched and the double bond may be present in various places adjacent to nitrogen, an alkinyl group having 3- 7 carbon atoms a propinyl, butinyl, pentinyl, 25 or hexinyl group, where the chain is straight or branched and the triple bond may be present at various locations, but not adjacent to nitrogen. A cycloalkyl group having 3-7 carbon atoms denotes a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl "in particular the cyclopentyl group. When this group is substituted, the substituents are respectively on the o -, p- or m-position, but suitable if it is di-substituted in the o-, o'-position and in the case of monosubstitution at the p-position A (C 1 -Cycloalkyl (C 1 -alkyl growth) can indicated cycloalkyl group and alkyl group contains - tenr wherein, as indicated, the substituents may be bonded, 8 8 0 0? * 2 -7 - Substitution of this phenyl ring takes place at the o-, m- or p-position, wherein / substitution the substituents are preferably in the m and p position and monosubstitution in the m or p position In phenylalkyl, the alkyl-5 groups have the meanings defined above and the phenyl group is substituted in the manner indicated.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen bijvoorbeeld worden verkregen door splitsing van een isopropylideengroep van op de 2-plaats gesubstitueerde 1’-desoxy-1'-(6-amino-9-10 purinyl}-21,3'-isopropylideen-/$-D-ribofuranuronzuuramiden en -thioamiden bijvoorbeeld met formule II, waarin , R2, R^, Rg en X de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben.For example, the compounds of the invention can be obtained by cleavage of an isopropylidene group from 2-substituted 1'-deoxy-1 '- (6-amino-9-10 purinyl} -21,3'-isopropylidene - / $ - D-ribofuranuronic acid amides and thioamides, for example, of formula II, wherein, R 2, R 1, R 9 and X have the meanings defined above.
De hiervoor beschreven wijze vindt geschikt plaats door behandeling van verbindingen met formule II met een middel dat 15 de isopropylideengroep splitst. Hiervoor bleek trifluorazijn- zuur bijzonder geschikt te zijn. Een ander splitsingsmiddel is zoutzuur of waterige mierezuur.The above-described manner suitably takes place by treating compounds of formula II with an agent that cleaves the isopropylidene group. Trifluoroacetic acid was found to be particularly suitable for this. Another splitting agent is hydrochloric acid or aqueous formic acid.
De als uitgangsmaterialen toegepaste verbindingen met formule II kunnen worden verkregen door invoering van een 20 isopropylideen beschermende groep in verbindingen met formule III, waarin een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft en R^* een halogeenatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een cycloalkylgroep met 3-5 koolstofatomen voorstelt (bijvoorbeeld beschreven in DE-OS 1.670.175; het Britse 25 octrooischrift 1.075.008 en JOC (1968) 2583), door reactie hiervan met aceton in aanwezigheid van een zuur, bijvoorbeeld p-tolueensulfonzuur, waardoor verbindingen met formule IV, waarin R1 en R^’ de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, worden verkregen, daarna ze op een bekende wijze te oxyderen 30 ter vorming van verbindingen met formule V, waarin R^ en Rg’ de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, onder toepassing van een oxydatiemiddel, bijvoorbeeld pyridinium-dichromaat en vervolgens omzetting ervan op een bekende wijze, onder toepassing van een chloreringsmiddel, zoals thionvl-35 chloride, in het zuurchloride met formule VI, waarin R,j en R^' de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben en daarna reactie ,8800862 -8- van deze verbinding met een verbinding met formule VII, waarin en de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, op een bekende wijze, ter vorming van verbindingen met formule Ha (partiële struktuur van verbindingen met formule 5 II), waarin , R2, R^ en Rg' de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben. De Rg"' groep, die hierna zal worden gedefinieerd, wordt in verbindingen met formule Ha, waarin Rg' een chloor- of broomatoom voorstelt, ingevoerd door ze te laten reageren met een verbinding met formule HRg'", waarin 10 Rg"' een cyaangroep of een groep met formule OR^, R/ / 4 -SR^ of -N voorstelt, waarin R^ en R^ de hiervoor ge- R5 15 definieerde betekenissen hebben, in een sterk alkalisch medium, bijvoorbeeld in aanwezigheid van natrium, of door ze in een autoclaaf bij een temperatuur hoger dan 100°C te laten reageren met overeenkomstige aminen. De verbindingen met formule Ilb (verbindingen met formule II, waarin X voorstelt = 0 en Rg 20 de betekenissen van zowel Rg’ als Rg"' omvat), waarin R^, R2, R^ en Rg de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, die volgens de voorgaande stappen worden verkregen, worden omgezet door geschikte thianering tot verbindingen met formule IIc (verbindingen met formule II waarin X voorstelt = S), waarin 25 R.j, R2, Rg en Rg de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben.The compounds of formula II used as starting materials can be obtained by introducing an isopropylidene protecting group into compounds of formula III, in which a previously defined meaning and R 1 * have a halogen atom, an alkyl group with 1-4 carbon atoms or a cycloalkyl group with 3 -5 carbon atoms (described, for example, in DE-OS 1,670,175; British Patent 1,075,008 and JOC (1968) 2583), by reaction thereof with acetone in the presence of an acid, for example p-toluenesulfonic acid, to give compounds of the formula IV, wherein R 1 and R 2 'have the previously defined meanings, are obtained, then oxidize them in a known manner to form compounds of formula V, wherein R 1 and R 3' have the previously defined meanings, using a oxidizing agent, for example pyridinium dichromate and then reacting it in a known manner, using a chlorinating agent, such as such as thionyl chloride, in the acid chloride of formula VI, wherein R, j and R 'have the above defined meanings and then reaction of this compound with a compound of formula VII, in which and the above defined meanings have, in a known manner, to form compounds of formula Ha (partial structure of compounds of formula III), wherein, R 2, R 2 and R 8 'have the previously defined meanings. The Rg '' group, which will be defined hereinafter, is introduced into compounds of formula Ha, wherein Rg 'represents a chlorine or bromine atom, by reacting them with a compound of formula HRg' ', wherein 10 Rg' 'is a cyano group or a group of formula OR ^, R / / 4 -SR ^ or -N, wherein R ^ and R ^ have the meanings defined above R5, in a strongly alkaline medium, for example in the presence of sodium, or by reacting them in an autoclave at a temperature higher than 100 ° C with corresponding amines The compounds of formula Ilb (compounds of formula II, wherein X represents = 0 and Rg 20 include the meanings of both Rg 'and Rg' ' ), wherein R 1, R 2, R 1, and R 9 have the previously defined meanings obtained according to the previous steps, are converted by appropriate thianation to compounds of formula IIc (compounds of formula II wherein X represents = S), wherein Rj, R2, Rg and Rg are those defined above have meanings.
De thianeringswerkwijze wordt geschikt uitgevoerd onder toepassing van bekende thianeringsmiddelen, bijvoorbeeld zwavelwaterstof, fosforpentasulfide of LAWESSON'S reagens (p-methoxyfenylthiofosfinesulfidedimeer). Het laatste reagens 30 wordt aanbevolen. De reactie zelf vindt op een bekende wijze plaats. Indien bijvoorbeeld zwavelwaterstof wordt toegepast wordt een zuur, zoals waterstofchloride, geschikt in katalytische doses toegevoegd en de reactie wordt in een polair oplosmiddel, zoals azijnzuur of ethanol, uitgevoerd.The thianation process is conveniently performed using known thianation agents, for example hydrogen sulfide, phosphorus pentasulfide or LAWESSON'S reagent (p-methoxyphenylthiophosphine sulfide dimer). The last reagent 30 is recommended. The reaction itself takes place in a known manner. For example, if hydrogen sulfide is used, an acid such as hydrogen chloride is suitably added in catalytic doses and the reaction is carried out in a polar solvent such as acetic acid or ethanol.
35 Gebruikt men LAWESSON'S reagens, dan vindt de reactie ge schikt in een droog oplosmiddel, zoals tolueen of methyleen-chloride, plaats.If LAWESSON'S reagent is used, the reaction is suitably carried out in a dry solvent, such as toluene or methylene chloride.
. 8 8 0 0 ? 5 2 -9-. 8 8 0 0? 5 2 -9-
Een andere methode voor het bereiden van verbindingen met formule Ilb, waarin R een alkylgroep met 1 - 4 koolstof- o atomen voorstelt, is de reactie van 1,-desoxy-1,(2-alkyl-6-hydroxy-^-purinyl)-/? -D-ribose met formule lila, waarin R^i v 5 een alkylgroep met 1 - 4 koolstofatomen voorstelt, met aceton in aanwezigheid van een zuur, bijvoorbeeld p-tolueensulfonzuur, ter vorming van verbindingen met formule IVa, waarin R^i v een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, waarna deze worden geoxydeerd met een oxydatiemiddel, bijvoorbeeld kalium-10 permanganaat, in een alkalisch medium, tot verbindingen met formule Va, waarin Rgi v een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, waarna deze worden behandeld met een chloreringsmiddel, bijvoorbeeld fosforoxychloride, waardoor ze worden omgezet in verbindingen met formule Vla, waarin Rgi v een hiervoor ge-15 definieerde betekenis heeft, waarna deze in reactie worden gebracht met de hiervoor genoemde verbindingen met formule VII ter vorming van verbindingen met formule Villa, waarin R^, R^ en R^i v de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben en deze worden omgezet door reactie met verbindingen met 20 formule X, waarin R^ een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, ter vorming van verbindingen met formule Ilb, waarin Rg een alkylgroep met 1 - 4 koolstofatomen is. De aldus verkregen verbindingen met formule Ilb, waarin Rg een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt, kunnen op de hiervoor 25 beschreven wijze door thianering worden omgezet in de overeen komstige verbindingen met formule II.Another method of preparing compounds of formula Ilb, wherein R represents an alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms, is the reaction of 1, -desoxy-1, (2-alkyl-6-hydroxy-1-purinyl) - /? -D-ribose of formula IIIa, wherein R ^ iv 5 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, with acetone in the presence of an acid, for example p-toluenesulfonic acid, to form compounds of formula IVa, wherein R ^ iv is a previously defined meaning, after which they are oxidized with an oxidizing agent, for example potassium-10 permanganate, in an alkaline medium, to compounds of formula Va, in which Rgi v has a previously defined meaning, after which they are treated with a chlorinating agent, for example phosphorus oxychloride, whereby they are converted into compounds of formula Vla, wherein Rgi v has a previously defined meaning, after which they are reacted with the aforementioned compounds of formula VII to form compounds of formula Villa, in which R1, R1 and R ^ iv have the previously defined meanings and are converted by reaction with compounds of formula X, wherein R ^ has a previously defined erde meaning to form compounds of formula Ilb, wherein Rg is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. The compounds of formula Ilb thus obtained, in which Rg represents an alkyl group of 1-4 carbon atoms, can be converted in the manner described above by thianation into the corresponding compounds of formula II.
De hiervoor beschreven reacties vinden plaats onder toepassing van bekende methoden, bijvoorbeeld eveneens onder toepassing van de werkwijzen beschreven in de voorbeelden.The reactions described above take place using known methods, for example also using the methods described in the examples.
30 Indien in de verbindingen met formule I R^ groepen voorstelt die door een R/ / 4 -N groep zijn gesubstitueerd, kunnen deze verbindingenIf in the compounds of the formula I represents R 1 groups which are substituted by an R 1/4 -N group, these compounds may
Xr5 35 met sterke zuren zouten vormen. Aanbevolen zouten zijn de hydrochloriden, hydrobromiden of fumaraten.Xr5 35 form salts with strong acids. Recommended salts are the hydrochlorides, hydrobromides or fumarates.
, 8 8 0 (i f ( -10-, 8 8 0 (i f (-10-
Voor zover het bereiden van de benodigde uitgangsmaterialen niet is beschreven, zijn deze bekend of kunnen volgens bekende methoden, of analoog aan de hierin beschreven werkwijzen, of analoog aan bekende werkwijzen, worden verkregen.Insofar as the preparation of the necessary starting materials has not been described, they are known or can be obtained by known methods, or analogous to the methods described herein, or analogous to known methods.
5 De in de volgende voorbeelden in graden Celsius opgegeven temperaturen zijn ongecorrigeerd.5 The temperatures given in degrees Celsius in the following examples are uncorrected.
Voorbeeld 1; 1'-desoxy-1'-(2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-β -D-ribofuranuonzuur N-ethylamide.Example 1; 1'-deoxy-1 '- (2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl) -β-D-ribofuranuonic acid N-ethylamide.
10 Men liet 1,4g 1'-desoxy-1'-(2-methyl-6-cyclopentylamino- 9-purinyl)-21,3 '-isopropylideen-/3 -D-ribofuranuronzuur-N-ethyl-amide 2 uren bij 0°C en 1 uur bij kamertemperatuur staan in 10 ml 90%-ige trifluorazijnzuur. Daarna concentreerde men het mengsel geheel onder verminderde druk en verdeelde het ver-15 kregen residu tussen ethylacetaat en verdunde ammonia. Na wassen met een verzadigde oplossing van natriumchloride in water droogde men het produkt boven natriumsulfaat en concentreerde het volledig. Het verkregen residu werd opgelost in een weinig methanol en het eindprodukt werd gekristalli-20 seerd door toevoegen van ethylether. Smeltpunt: 195—197°C.1.4 g of 1'-deoxy-1 '- (2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl) -21,3' -isopropylidene / 3-D-ribofuranuronic acid N-ethyl amide was added for 2 hours 0 ° C and 1 hour at room temperature in 10 ml of 90% trifluoroacetic acid. The mixture was then concentrated completely under reduced pressure and the resulting residue was partitioned between ethyl acetate and dilute ammonia. After washing with a saturated aqueous sodium chloride solution, the product was dried over sodium sulfate and concentrated completely. The resulting residue was dissolved in a little methanol and the final product was crystallized by adding ethyl ether. Melting point: 195-197 ° C.
Het als uitgangsmateriaal toegepaste 1'-desoxy-1*—(2— methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2',3’-isopropylideen-/3-D-ribofuranuronzuur-N-ethylamide kan bijvoorbeeld als volgt worden verkregen: 25 a) Men voegde 7,5g kaliumpermanganaat toe aan een oplossing van 7,8g 1'-desoxy-1*-(2-methyl-6-hydroxy-9-purinyl)-2' ,3'-isopropylideen-/?-D-ribose in 120 ml water en 4,8 ml van een 10N natriumhydroxydeoplossing en roerde daarna het mengsel 1 uur bij 30°C. Vervolgens voegde men 1g natriumwaterstof-30 sulfiet toe en filtreerde, na 5 minuten roeren, de kleurloze oplossing door Hyflo. Vervolgens werd het filtraat onder verminderde druk geconcentreerd tot ongeveer 30 ml en met geconcentreerd zoutzuur bij 0°C ingesteld op pH 4. Het 1'-desoxy-1'-(2-methyl-6-hydroxy-9-purinyl)-2',3’-isopropylideen- ί-D-35 ribofuranuronzuur sloeg in kristallijne vorm neer. Smeltpunt na wassen met aceton en drogen: 263°C (ontl.).For example, the 1'-deoxy-1 * - (2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl) -2 ', 3'-isopropylidene / 3-D-ribofuranuronic acid-N-ethylamide used as starting material can be obtained as follows 25 a) 7.5g of potassium permanganate was added to a solution of 7.8g of 1'-deoxy-1 * - (2-methyl-6-hydroxy-9-purinyl) -2 ', 3'-isopropylidene /? -D-ribose in 120 ml of water and 4.8 ml of a 10N sodium hydroxide solution and then stir the mixture at 30 ° C for 1 hour. Then 1g of sodium hydrogen-30 sulfite was added and, after stirring for 5 minutes, the colorless solution was filtered through Hyflo. The filtrate was then concentrated under reduced pressure to about 30 ml and adjusted to pH 4 with concentrated hydrochloric acid at 0 ° C. The 1'-deoxy-1 '- (2-methyl-6-hydroxy-9-purinyl) -2' 3'-Isopropylidene-β-D-35 ribofuranuronic acid precipitated in crystalline form. Melting point after washing with acetone and drying: 263 ° C (dec.).
. 8 8 m 11 -11- b) Men roerde 3,3g 1'-desoxy-1,-(2-methyl-6-hydroxy-9-purinyl)-2’ ,3*-isopropylideen-^-D-ribofuranuronzuur in 16,8ml fosforoxychloride 15 minuten in een oliebad bij 85°C, waarna men mengde met 1,6 ml Ν,Ν-diethylaniline en nog eens 2 uren 5 bij dezelfde temperatuur roerde. Daarna werd het mengsel geheel onder verminderde druk geconcentreerd en het residu werd opgelost in 60 ml tetrahydrofuran. Deze oplossing werd afgekoeld tot -40°C en werd vervolgens gemengd met ethylamine totdat een basische reactie plaats vond. Na 10 minuten werd 10 de oplossing uitgegoten op ijswater en geschud met ethyl- acetaat. Na wassen met een verzadigde natriumchlorideoplossing en drogen boven natriumsulfaat werd de oplossing geheel geconcentreerd en het residu van silicagel geëlueerd met ethyl-acetaat. Het gezuiverde 1'-desoxy-1*-(2-methyl-6-chloor-9-15 purinyl)-2' ,3'-isopropylideen-/?-D-ribofuranuronzuur-N-ethyl- amide is een witte schuim en heeft in ethylacetaat een Ruwaarde van 0,5.. 8 8 m 11 -11- b) 3.3 g of 1'-deoxy-1, - (2-methyl-6-hydroxy-9-purinyl) -2 ', 3 * -isopropylidene - ^ - D-ribofuranuronic acid was stirred 16.8 ml of phosphorus oxychloride in an oil bath at 85 ° C for 15 minutes, followed by mixing with 1.6 ml of Ν, Ν-diethylaniline and stirring for an additional 2 hours at the same temperature. The mixture was then completely concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in 60 ml of tetrahydrofuran. This solution was cooled to -40 ° C and then mixed with ethylamine until a basic reaction took place. After 10 minutes, the solution was poured onto ice water and shaken with ethyl acetate. After washing with a saturated sodium chloride solution and drying over sodium sulfate, the solution was completely concentrated and the residue of silica gel eluted with ethyl acetate. The purified 1'-deoxy-1 * - (2-methyl-6-chloro-9-15 purinyl) -2 ', 3'-isopropylidene - / - D-ribofuranuronic acid-N-ethyl amide is a white foam and has a crude value of 0.5 in ethyl acetate.
c) Men roerde 1,2g 1’-desoxy-1’-(2-methyl-6-chloor-9-purinyl)-2',3'-isopropylideen->3 -D-ribofuranuronzuur-N- 20 ethylamide en 1,2 ml cyclopentylamine 1 uur in een oliebad van 105°C in 30 ml dioxan. Na afkoelen filtreerde men, concentreerde het filtraat en elueerde het residu van 60 ml silicagel met ethylacetaat. Het zuivere 1'-desoxy-1'-(2-methyl-6-cyclo-pentylamino-9-purinyl)-2',3'-isopropylideen-#-D-ribo-25 furanuronzuur-N-ethylamide werd verkregen als een witte schuim.c) 1.2 g of 1'-deoxy-1 '- (2-methyl-6-chloro-9-purinyl) -2', 3'-isopropylidene> 3-D-ribofuranuronic acid-N-ethylamide and 1 g were stirred .2 ml of cyclopentylamine in an oil bath of 105 ° C in 30 ml of dioxane for 1 hour. After cooling, the mixture was filtered, the filtrate was concentrated and the residue of 60 ml of silica gel was eluted with ethyl acetate. The pure 1'-deoxy-1 '- (2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl) -2', 3'-isopropylidene - # - D-ribo-25 furanuronic acid N-ethylamide was obtained as a white foam.
R^-waarde in ethylacetaat is 0,45.R1 value in ethyl acetate is 0.45.
De volgende verbindingen met formule I, waarin R^, R£, R^ en Rg de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben en waarin X altijd = 0 is werden analoog aan voorbeeld I verkregen: 30The following compounds of formula I, wherein R ^, R £, R ^ and Rg have the previously defined meanings and wherein X is always = 0, were obtained analogously to Example I:
Voorbeeld R^_R2_R^_Hg_Smeltpunt 2 p-Methoxyfenyl H Et Me 221-224° 3 Cyclopentyl H Et Me 196-198° 4 Cyclopentyl H Et isopropyl amorf 35 5 Cyclopentyl H Et Cl 133-135° 6 Cyclopentyl H Et Br 188-190° .8800862 -12-Example R ^ _R2_R ^ _Hg_ Melting point 2 p-Methoxyphenyl H Et Me 221-224 ° 3 Cyclopentyl H Et Me 196-198 ° 4 Cyclopentyl H Et Isopropyl amorphous 35 5 Cyclopentyl H Et Cl 133-135 ° 6 Cyclopentyl H Et Br 188-190 ° .8800862 -12-
Voorbeeld _Rg_Smeltpunt 7 Cyclopentyl H Et MeO 226-229° 8 Cyclopentyl H Et MeS amorf 9 Cyclopentyl H Et Μβ2Ν amorf 5 10 Cyclopentyl H Et MeHN 193-194° 11 Η H Et Br 240-241° 12 p-ethoxyfenyl H Et Me 120-125° 13 3,4-DimethoxyfenylH Et Me 236-239° 14 3-Pentyl H Et Me 181-183° 10 15 m-Fluorfenyl H Et Me 137-142° 16 p-Fluorfenyl H Et Me 257-259° 17 p-Chloorfenyl H Et Me 255-258° 18 Isopropyl H Et Me 187-194° 19 p-Trifluor- ^ methylfenyl H Et Me 248-250°Example _Rg_ Melting point 7 Cyclopentyl H Et MeO 226-229 ° 8 Cyclopentyl H Et MeS amorphous 9 Cyclopentyl H Et Μβ2Ν amorphous 5 10 Cyclopentyl H Et MeHN 193-194 ° 11 Η H Et Br 240-241 ° 12 p-ethoxyphenyl H Et Me 120 -125 ° 13 3,4-DimethoxyphenylH Et Me 236-239 ° 14 3-Pentyl H Et Me 181-183 ° 10 15 m-Fluorophenyl H Et Me 137-142 ° 16 p-Fluorophenyl H Et Me 257-259 ° 17 p-Chlorophenyl H Et Me 255-258 ° 18 Isopropyl H Et Me 187-194 ° 19 p-Trifluoromethylphenyl H Et Me 248-250 °
Het 1'-desoxy-1'-(2-chloor-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2',3'-isopropylideen-/?-D-ribofuranuronzuur-N-ethylamide dat eveneens bruikbaar is als uitgangsmateriaal voor de bereiding 2q van verbindingen met formule II waarin Rg de betekenis vanThe 1'-deoxy-1 '- (2-chloro-6-cyclopentylamino-9-purinyl) -2', 3'-isopropylidene - / - D-ribofuranuronic acid N-ethylamide which is also useful as a starting material for the preparation 2q of compounds of formula II wherein Rg has the meaning of
Rg,M heeft, kan bijvoorbeeld als volgt worden verkregen: a) Men druppelde 8,8ml van de trimethylester van ortho-mierezuur bij kamertemperatuur toe aan 7,4g 1'-desoxy-1'-25 (2-chloor-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-/3-D-ribose en 4,2g p-tolueensulfonzuur in 120 ml aceton. Na 3 uren filtreerde men het afgezette materiaal af en waste met aceton en diethyl-ether. Vervolgens voegde men het gedroogde, afgezette produkt onder roeren en in porties toe aan een oplossing van 3,6g 30 natriumwaterstofcarbonaat in 150 ml water en 75 ml ethyl- acetaat. De organische fase wordt afgescheiden, gewassen met een verzadigde natriumchlorideoplossing, gedroogd boven natriumsulfaat en geconcentreerd.For example, Rg, M can be obtained as follows: a) 8.8ml of the trimethyl ester of orthoformic acid was added dropwise at room temperature to 7.4g of 1'-deoxy-1'-25 (2-chloro-6-cyclopentylamino) -9-purinyl) - / 3-D-ribose and 4.2 g of p-toluenesulfonic acid in 120 ml of acetone. After 3 hours, the deposited material was filtered and washed with acetone and diethyl ether. The dried, deposited product was then added with stirring and in portions to a solution of 3.6 g of sodium hydrogen carbonate in 150 ml of water and 75 ml of ethyl acetate. The organic phase is separated, washed with a saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated.
Daarna wordt het olieachtige residu gezuiverd door elueren 35 van 140 g silicagel met een mengsel van methyleenchloride en ethanol (9:1). Het zuivere 1'-desoxy-1'-(2-chloor-6-cvclo- « 860 C 6 & -13- pentylamino-9-purinyl)-2',3’-isopropylideen-β-D-ribose heeft een R^-waarde van 0,5.The oily residue is then purified by eluting 140 g of silica gel with a mixture of methylene chloride and ethanol (9: 1). The pure 1'-deoxy-1 '- (2-chloro-6-cvclo-860C 6 & -13-pentylamino-9-purinyl) -2', 3'-isopropylidene-β-D-ribose has an R ^ value of 0.5.
b) Men roerde 8,7g 1’-desoxy-1’-(2-chloor-6-cyclopentyl- 5 amino-9-purinyl)-2’,3f-isopropylideen-/?-D-ribose en 30,5g pyridiniumdichromaat 18 uren bij kamertemperatuur in 130 ml dimethylfonnaraide. Daarna goot men het mengsel uit op water en schudde de waterfase drie malen met ethylacetaat. Vervolgens werd deze fase geëxtraheerd met een verzadigde oplos-10 sing van natriumwaterstofcarbonaat in water, het basische extract werd met 5N-zoutzuur ingesteld op pH 1 en werd uitgeschud met ethylacetaat. Na wassen met een verzadigde natrium-chlorideoplossing en drogen boven natriumsulfaat werd de organische fase geconcentreerd en verdund met diethylether, 15 waardoor het 1'-desoxy-1’-(2-chloor-6-cyclopentylamino-9- purinyl)-/S-D-ribofuranuronzuur uitkristalliseerde. Smeltpunt: 246-253°C.b) 8.7 g of 1'-deoxy-1 '- (2-chloro-6-cyclopentyl-5 amino-9-purinyl) -2', 3-isopropylidene - / - D-ribose and 30.5 g of pyridinium dichromate were stirred 18 hours at room temperature in 130 ml of dimethyl formaraide. The mixture was then poured onto water and the water phase was shaken three times with ethyl acetate. Then this phase was extracted with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, the basic extract was adjusted to pH 1 with 5N hydrochloric acid and shaken with ethyl acetate. After washing with a saturated sodium chloride solution and drying over sodium sulfate, the organic phase was concentrated and diluted with diethyl ether to give 1'-deoxy-1 '- (2-chloro-6-cyclopentylamino-9-purinyl) - / SD- ribofuranuronic acid crystallized. Melting point: 246-253 ° C.
c) Men verhitte 4g van het hiervoor genoemde zuur 20 mi- 20 nuten in een oliebad met een temperatuur van 45°C in 40 ml thionylchloride. Zodra de gasontwikkeling ophield werd het mengsel onder verminderde druk geconcentreerd en het gevormde zuurchloride werd opgelost in 40 ml methyleenchloride. Daarna werd deze oplossing in een ijsbad afgekoeld en leidde men, 25 onder roeren, gasvormig ethylamine in totdat het reactiemengsel basisch werd. Vervolgens werd de methyleenchloridefase gewassen met water, gedroogd boven natriumsulfaat en geconcentreerd. Het 1 '-desoxy-1 ’-(Z-chloor-ó-cyclopentylamino^-purinyD-Z’jS’-isopropylideen-yS'-D-ribofuranuronzuur-N-ethylamide bleef als 30 een witte schuim achter. De R^-waarde in een mengsel van methyleenchloride en methanol (9:1) * 0,7.c) 4g of the aforementioned acid was heated for 20 minutes in an oil bath at a temperature of 45 ° C in 40 ml of thionyl chloride. As soon as gas evolution ceased, the mixture was concentrated under reduced pressure and the acid chloride formed was dissolved in 40 ml of methylene chloride. This solution was then cooled in an ice bath and gaseous ethylamine was introduced with stirring until the reaction mixture became basic. The methylene chloride phase was then washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated. The 1'-deoxy-1 '- (Z-chloro-6-cyclopentylamino-purinyD-Z'jS'-isopropylidene-yS'-D-ribofuranuronic acid-N-ethylamide was left as a white foam. value in a mixture of methylene chloride and methanol (9: 1) * 0.7.
De bereiding van verbindingen met formule II waarin R^ de betekenis van R^"’ heeft en X is = 0 werd uitgevoerd uitgaande van de hiervoor genoemde verbinding met formule Ha, waarin 35 R^' een chlooratoom voorstelt, volgens een op zichzelf bekende wijze, bijvoorbeeld door reactie met een alcohol of amine enz..The preparation of compounds of formula II in which R ^ has the meaning of R ^ '' and X is = 0 was carried out from the aforementioned compound of formula Ha, wherein R ^ 'represents a chlorine atom, in a manner known per se , for example, by reaction with an alcohol or amine, etc.
,8800862 -14-, 8800862 -14-
Voorbeeld 20: 1'-desoxy-1'-(2'-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)- /?-D-ribofuranuronzuur-N-ethyl-thioamide a) 1'-desoxy-1'-(2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)- 5 2' ,3 '-isopropylideen-/?-D-ribofuranuronzuur-N-ethylthioamide.Example 20: 1'-Deoxy-1 '- (2'-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl) - / - D-ribofuranuronic acid-N-ethyl-thioamide a) 1'-Deoxy-1' - (2 -methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl) - 5 2 ', 3' -isopropylidene - / - D-ribofuranuronic acid-N-ethylthioamide.
Men roerde 1,7g 1’-desoxy-1'-(2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2',3'-isopropylideen- /?-D-ribofuranuronzuur-N-ethylamide (het uitgangsmateriaal van voorbeeld 1) 2 uren met 0,77g LAWESSON'S reagens in 38 ml tolueen in een oliebad 10 met een temperatuur van 100°C. Daarna concentreerde men het mengsel geheel onder verminderde druk, loste het residu op in 60 ml ethylacetaat en roerde 30 minuten met 25g neutraal aluminiumoxyde. Na filtreren concentreerde men het filtraat en gebruikte het, zonder verdere zuivering, bij de volgende 15 stap. De R^-waarde in ethylacetaat bedroeg 0,7.1.7g of 1'-deoxy-1 '- (2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl) -2', 3'-isopropylidene / - D-ribofuranuronic acid-N-ethylamide (the starting material of example) was stirred 1) 2 hours with 0.77 g of LAWESSON'S reagent in 38 ml of toluene in an oil bath at a temperature of 100 ° C. The mixture was then concentrated completely under reduced pressure, the residue was dissolved in 60 ml of ethyl acetate and stirred with 25 g of neutral aluminum oxide for 30 minutes. After filtration, the filtrate was concentrated and used in the next step without further purification. The R value in ethyl acetate was 0.7.
b) 1'-desoxy-1,-(2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-β-D-ribofuranuronzuur-N-ethylthioamide.b) 1'-deoxy-1,1- (2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl) -β-D-ribofuranuronic acid N-ethylthioamide.
Men loste 1,5g 1'-desoxy-1'-(2-methyl-6-cyclopentylamino-20 9-purinyl)-2',3'-isopropylideen-$-D-ribofuranuronzuur-N- ethylthioaraide bij kamertemperatuur op in 7,5 liter 90%'ige trifluorazijnzuur en liet deze oplossing 2 uren staan. Daarna concentreerde men de oplossing geheel onder verminderde druk.1.5 g of 1'-deoxy-1 '- (2-methyl-6-cyclopentylamino-20-9-purinyl) -2', 3'-isopropylidene - $ - D-ribofuranuronic acid N-ethylthioaraide were dissolved in room temperature at 7 1.5 liters of 90% trifluoroacetic acid and let this solution stand for 2 hours. The solution was then concentrated completely under reduced pressure.
Het residu werd opgelost in ethylacetaat, gemengd met ammonia 25 en werd onder verminderde druk drooggedampt. Het kristallijne residu van de in de titel genoemde verbinding werd daarna gezuiverd door elutie van 30g silicagel met een mengsel van methyleenchloride en ethanol (9:1). Tenslotte werden de zuivere fracties gekristalliseerd uit een mengsel van ethyl-30 ether en pentaan. Smeltpunt: 168-170°C.The residue was dissolved in ethyl acetate, mixed with ammonia 25 and evaporated to dryness under reduced pressure. The crystalline residue of the title compound was then purified by eluting 30g of silica gel with a mixture of methylene chloride and ethanol (9: 1). Finally, the pure fractions were crystallized from a mixture of ethyl 30 ether and pentane. Melting point: 168-170 ° C.
De volgende verbindingen met formule I waarin , R2, en Rg de hierna gedefinieerde betekenissen hebben, en waarin X altijd = S is werden analoog aan voorbeeld 20 bereid.The following compounds of formula I wherein, R2, and Rg have the meanings defined below, and wherein X is always = S were prepared analogously to Example 20.
, 8 8 0 C f C 2 -15-, 8 8 0 C f C 2 -15-
Voorbeeld _R2 R3 ^6_Smeltpunt_ 21 3-Pentyl H Et Me amorf 22 p-Ethoxyfenyl H Et Me 202-205° 23 p-Methoxyfenyl H Et Me 222-225° 5 24 3,4-Dimethoxy- fenyl H Et Me 221-224° 25 4-Methyl- sulfonylfenyl H Et Me 164-167°Example _R2 R3 ^ 6_ Melting point_ 21 3-Pentyl H Et Me amorphous 22 p-Ethoxyphenyl H Et Me 202-205 ° 23 p-Methoxyphenyl H Et Me 222-225 ° 5 24 3,4-Dimethoxyphenyl H Et Me 221-224 ° 25 4-Methylsulfonylphenyl H Et Me 164-167 °
De verbindingen volgens de uitvinding zijn opmerkelijk 10 wegens hun interessante farmacologische eigenschappen. Ze kun nen derhalve als geneesmiddelen worden toegepast.The compounds of the invention are notable for their interesting pharmacological properties. They can therefore be used as medicines.
De verbindingen volgens de uitvinding hebben in het bijzonder een anti-hypertensieve werking, zoals uit de resultaten van de volgende proeven blijkt.The compounds of the invention have, in particular, an anti-hypertensive activity, as is apparent from the results of the following tests.
15 Meting van de binding aan adenosine A1 en A2 receptoren in membranen uit de cortex van ratten of uit de cerebrale cortex of striatum van varkens, onder toepassing van de methode van R.F.BRUNS, G.H. LU en T.A.PUGSLEY, beschreven in MOLEC. PHARMACOL. 29, 331-346 (1986).Measurement of binding to adenosine A1 and A2 receptors in membranes from the rat cortex or from the cerebral cortex or striatum of pigs, using the method of R.F. BRUNS, G.H. LU and T.A.PUGSLEY, described in MOLEC. PHARMACOL. 29, 331-346 (1986).
20 Verder onderzoek van de werking van de verbindingen volgens de uitvinding op de geïsoleerde, geperfuseerde nieren van ratten voor de volgende parameters: - renine secretie 25 - renale hemodynamica (vasodilatatie) - remming van de vrijmaking van noradrenaline uit de zenuwuiteinden na elektrostimulering van de renale zenuwen volgens de methode van H.J. SCHUREK, J.P. BRECHT, 30 H.LOHFERT en K.HIERHOLZER, beschreven in COMMUNICATION a la REUNION de 1'ASSOCIATION DES PHARMACOLOGISTES LOUVAIN UCL 4e juni 1977, evenals P.M. VANHOUTTE, D.BROWNING, E.COEN, T.J.VERBEUREN, L.Z0NNEKEYEN en M.G.COLLINS beschreven in HPYERTENSION 4, 251-256 (1982).Further investigation of the effect of the compounds according to the invention on the isolated, perfused kidneys of rats for the following parameters: - renin secretion - renal haemodynamics (vasodilation) - inhibition of the release of noradrenaline from the nerve endings after electrostimulation of the renal nerves according to the method of HJ SCHUREK, J.P. BRECHT, 30 H. LOHFERT and K. HIERHOLZER, described in COMMUNICATION a la REUNION de 1'ASSOCIATION DES PHARMACOLOGISTES LOUVAIN UCL 4th June 1977, as well as P.M. VANHOUTTE, D. BROWNING, E. COEN, T.J. VERBEUREN, L.ZNNEKEYEN and M.G. COLLINS described in HPYERTENSION 4, 251-256 (1982).
35 - meting van de bloeddruk, hartslagsnelheid, urineproduktie en werking van de nieren in het plasma van wakkere, natrium- .8800162 « - 16- chloride gedepleteerde en gerepleteerde normotensieve of spontaan hypertensieve ratten, waarbij in de aorta van de ingewandenen de Vena cava katheters zijn geïmplanteerd, na i.v. toediening of toediening van de verbindingen volgens de uit-5 vinding als een infusie of een bolus volgens de methode van J.F.M.SMITS en J.M.BRODY beschreven in Am. J. Phyiol. 247, R1 003-R1 008 (1984).35 - measurement of blood pressure, heart rate, urine output and kidney function in the plasma of awake, sodium chloride -8800162-16-chloride depleted and replete normotensive or spontaneously hypertensive rats, with vena cava catheters in the intestinal aorta are implanted, after iv administration or administration of the compounds of the invention as an infusion or bolus according to the method of J.F.M. SMITS and J.M. BRODY described in Am. J. Phyiol. 247, R1 003-R1 008 (1984).
Uit de resultaten van de proeven kan worden afgeleid dat 10 zowel een remming van de secretie van nieren en van de vrij making van noradrenaline uit de zenuwenuiteinden en directe vasodilatatie plaats vindt bij de anti-hypertensieve werking van de verbindingen volgens de uitvinding.From the results of the tests it can be deduced that both an inhibition of renal secretion and of the release of noradrenaline from the nerve endings and direct vasodilation takes place in the anti-hypertensive action of the compounds according to the invention.
Hieruit blijkt dat de verbindingen volgens de uitvinding 15 niet alleen kunnen worden toegepast als middelen tegen een hoge bloeddruk, doch eveneens invloed hebben op de coronaire vaatverwijding. Verder beschermen ze het vasculaire endotheel door remming van de plaatjesaggregatie en door activering van leucocyten.Eveneens verlagen ze de lipidespiegel van het bloed. 20 Voor de hiervoor genoemde indicaties van de verbindingen volgens de uitvinding verdient de verbinding van voorbeeld 2 aanbeveling.This shows that the compounds according to the invention can not only be used as antihypertensive agents, but also have an influence on coronary vasodilation. They also protect the vascular endothelium by inhibiting platelet aggregation and activating leucocytes, and also lower blood lipid levels. For the aforementioned indications of the compounds of the invention, the compound of Example 2 is recommended.
Voor de hiervoor genoemde toepassing als middelen tegen hoge bloeddruk varieert de toe te passen dosis afhankelijk 25 van de toegepaste verbinding, de wijze van toediening en de gewenste behandeling. In het algemeen worden echter bevredigende resultaten verkregen met een dagelijkse dosis van ongeveer 0,01 tot 10 mg per kg lichaamsgewicht. Indien nodig kan het toedienen geschieden in 2 - 4 porties of zelfs in een 30 langzaam vrijkomende vorm. Voor grotere zoogdieren ligt de dagelijkse dosis tussen ongeveer 10 en 500 mg; geschikte doseringsvormen voor bijvoorbeeld orale of niet-orale toediening bevatten in het algemeen 5 - 250 mg, desgewenst tezamen met vaste of vloeibare dragers.For the aforementioned use as antihypertensive agents, the dose to be used varies depending on the compound used, the mode of administration and the desired treatment. In general, however, satisfactory results are obtained with a daily dose of about 0.01 to 10 mg per kg of body weight. If necessary, the administration may be in 2-4 portions or even in a slow release form. For larger mammals, the daily dose is between about 10 and 500 mg; suitable dosage forms for, for example, oral or non-oral administration generally contain 5-250 mg, optionally together with solid or liquid carriers.
35 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen zowel alleen als in een geschikte doseringsvorm worden toegediend. De .880080k -17- medicinale vormen, bijvoorbeeld een oplossing of een tablet, kannen volgens bekende methoden worden bereid of vervaardigd.The compounds of the invention can be administered both alone and in a suitable dosage form. The .880080k-17 medicinal forms, for example a solution or a tablet, can be prepared or manufactured by known methods.
De uitvinding heeft dus eveneens betrekking op geneesmiddelen die de verbindingen volgens de uitvinding in vrije 5 vorm en/of in de vorm van hun fysiologisch aanvaardbare zouten bevatten, alsmede op het op een bekende wijze bereiden of vervaardigen van deze geneesmiddelen. Ze kunnen onder toepassing van gebruikelijke farmaceutische adjuvantia en dragers worden verkregen.Thus, the invention also relates to medicaments containing the compounds of the invention in free form and / or in the form of their physiologically acceptable salts, as well as to prepare or manufacture these medicaments in a known manner. They can be obtained using conventional pharmaceutical adjuvants and carriers.
.8800802 '.8800802 '
Claims (24)
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3711564 | 1987-04-06 | ||
| DE3711563 | 1987-04-06 | ||
| DE3711562 | 1987-04-06 | ||
| DE3711563 | 1987-04-06 | ||
| DE3711562 | 1987-04-06 | ||
| DE3711561 | 1987-04-06 | ||
| DE3711564 | 1987-04-06 | ||
| DE3711561 | 1987-04-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8800862A true NL8800862A (en) | 1988-11-01 |
Family
ID=27433888
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8800862A NL8800862A (en) | 1987-04-06 | 1988-04-05 | NEW RIBOFURANURONIC ACID DERIVATIVES AND METHODS FOR PREPARING AND USING THESE DERIVATIVES. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63258892A (en) |
| KR (1) | KR880012629A (en) |
| AT (1) | AT393507B (en) |
| AU (1) | AU609109B2 (en) |
| BE (1) | BE1002151A5 (en) |
| CA (1) | CA1326017C (en) |
| CH (1) | CH676121A5 (en) |
| DK (1) | DK183488A (en) |
| ES (1) | ES2007177A6 (en) |
| FI (1) | FI87463C (en) |
| FR (1) | FR2613367A1 (en) |
| GB (1) | GB2203149B (en) |
| HU (1) | HU201955B (en) |
| IL (1) | IL85969A (en) |
| IT (1) | IT1219892B (en) |
| LU (1) | LU87181A1 (en) |
| MY (1) | MY102323A (en) |
| NL (1) | NL8800862A (en) |
| NZ (1) | NZ224131A (en) |
| PH (1) | PH25424A (en) |
| PT (1) | PT87153B (en) |
| SE (1) | SE8801236L (en) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4755594A (en) * | 1986-01-31 | 1988-07-05 | Warner-Lambert Company | N6 -substituted adenosines |
| US4954504A (en) * | 1986-11-14 | 1990-09-04 | Ciba-Geigy Corporation | N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives having adenosine-2 receptor stimulating activity |
| US5063233A (en) * | 1986-11-14 | 1991-11-05 | Ciba-Geigy Corporation | N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives useful as adenosine receptor agonists |
| NL8702926A (en) * | 1986-12-15 | 1988-07-01 | Sandoz Ag | NEW FURANURONIC ACID DERIVATIVES AND METHODS FOR PREPARING AND USING THESE DERIVATIVES. |
| US4968697A (en) * | 1987-02-04 | 1990-11-06 | Ciba-Geigy Corporation | 2-substituted adenosine 5'-carboxamides as antihypertensive agents |
| PT86660B (en) * | 1987-02-04 | 1992-02-28 | Ciba Geigy Ag | PROCESS FOR THE PREPARATION OF ADENOSIN-5'-CARBOXAMIDE DERIVATIVES |
| USRE36494E (en) * | 1990-02-20 | 2000-01-11 | Discovery Therapeutics, Inc. | 2-aralkoxy and 2-alkoxy adenosine derivatives as coronary vasodilators and antihypertensive agents |
| US5140015A (en) * | 1990-02-20 | 1992-08-18 | Whitby Research, Inc. | 2-aralkoxy and 2-alkoxy adenosine derivatives as coronary vasodilators and antihypertensive agents |
| IT1254915B (en) * | 1992-04-24 | 1995-10-11 | Gloria Cristalli | ADENOSINE DERIVATIVES FOR ACTIVITY A2 AGONIST |
| GB9301000D0 (en) * | 1993-01-20 | 1993-03-10 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| TW528755B (en) | 1996-12-24 | 2003-04-21 | Glaxo Group Ltd | 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives |
| YU44900A (en) | 1998-01-31 | 2003-01-31 | Glaxo Group Limited | 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives |
| AU750462B2 (en) | 1998-06-23 | 2002-07-18 | Glaxo Group Limited | 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives |
| AU4343500A (en) | 1999-04-16 | 2000-11-02 | Schering Corporation | Use of azetidinone compounds |
| US20050033044A1 (en) | 2003-05-19 | 2005-02-10 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Methods for preparing 2-alkynyladenosine derivatives |
| AR049384A1 (en) | 2004-05-24 | 2006-07-26 | Glaxo Group Ltd | PURINA DERIVATIVES |
| AU2005286946B2 (en) * | 2004-09-20 | 2012-03-15 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Purine derivatives and methods of use thereof |
| GB0514809D0 (en) | 2005-07-19 | 2005-08-24 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH606084A5 (en) * | 1975-02-18 | 1978-10-13 | Hoffmann La Roche | (Di) nitrates of adenosine -5'-carboxylic acid derivs |
| US4167565A (en) * | 1976-11-08 | 1979-09-11 | Abbott Laboratories | Adenosine-5'-carboxamides and method of use |
| DE3406533A1 (en) * | 1984-02-23 | 1985-08-29 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | USE OF ADENOSINE DERIVATIVES AS ANTIALLERGICA AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM |
| NL8702926A (en) * | 1986-12-15 | 1988-07-01 | Sandoz Ag | NEW FURANURONIC ACID DERIVATIVES AND METHODS FOR PREPARING AND USING THESE DERIVATIVES. |
| PT86660B (en) * | 1987-02-04 | 1992-02-28 | Ciba Geigy Ag | PROCESS FOR THE PREPARATION OF ADENOSIN-5'-CARBOXAMIDE DERIVATIVES |
-
1988
- 1988-03-28 LU LU87181A patent/LU87181A1/en unknown
- 1988-03-30 BE BE8800374A patent/BE1002151A5/en not_active IP Right Cessation
- 1988-03-30 FR FR8804356A patent/FR2613367A1/en not_active Withdrawn
- 1988-03-30 IT IT47794/88A patent/IT1219892B/en active
- 1988-03-31 CH CH1228/88A patent/CH676121A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-31 GB GB8807750A patent/GB2203149B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-04 PT PT87153A patent/PT87153B/en active IP Right Grant
- 1988-04-04 PH PH36731A patent/PH25424A/en unknown
- 1988-04-04 MY MYPI88000344A patent/MY102323A/en unknown
- 1988-04-04 KR KR1019880003819A patent/KR880012629A/en not_active Application Discontinuation
- 1988-04-04 IL IL85969A patent/IL85969A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-04-05 SE SE8801236A patent/SE8801236L/en unknown
- 1988-04-05 HU HU881638A patent/HU201955B/en not_active IP Right Cessation
- 1988-04-05 JP JP63084974A patent/JPS63258892A/en active Pending
- 1988-04-05 FI FI881571A patent/FI87463C/en not_active IP Right Cessation
- 1988-04-05 NL NL8800862A patent/NL8800862A/en not_active Application Discontinuation
- 1988-04-05 CA CA000563261A patent/CA1326017C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-05 DK DK183488A patent/DK183488A/en not_active Application Discontinuation
- 1988-04-05 AT AT873/88A patent/AT393507B/en not_active IP Right Cessation
- 1988-04-05 AU AU14151/88A patent/AU609109B2/en not_active Ceased
- 1988-04-05 ES ES8801031A patent/ES2007177A6/en not_active Expired
- 1988-04-06 NZ NZ224131A patent/NZ224131A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH676121A5 (en) | 1990-12-14 |
| KR880012629A (en) | 1988-11-28 |
| GB8807750D0 (en) | 1988-05-05 |
| SE8801236A0 (en) | 1988-10-17 |
| FI881571A0 (en) | 1988-04-05 |
| PT87153A (en) | 1988-05-01 |
| JPS63258892A (en) | 1988-10-26 |
| BE1002151A5 (en) | 1990-08-07 |
| FI881571A (en) | 1988-10-07 |
| PT87153B (en) | 1992-07-31 |
| DK183488A (en) | 1988-10-07 |
| FI87463C (en) | 1993-01-11 |
| AU609109B2 (en) | 1991-04-26 |
| GB2203149B (en) | 1991-02-13 |
| MY102323A (en) | 1992-05-28 |
| CA1326017C (en) | 1994-01-11 |
| NZ224131A (en) | 1991-12-23 |
| ATA87388A (en) | 1991-04-15 |
| HUT48902A (en) | 1989-07-28 |
| PH25424A (en) | 1991-07-01 |
| IL85969A (en) | 1992-03-29 |
| FR2613367A1 (en) | 1988-10-07 |
| SE8801236L (en) | 1988-10-17 |
| SE8801236D0 (en) | 1988-04-05 |
| LU87181A1 (en) | 1988-11-17 |
| IL85969A0 (en) | 1988-09-30 |
| HU201955B (en) | 1991-01-28 |
| AU1415188A (en) | 1988-10-06 |
| FI87463B (en) | 1992-09-30 |
| ES2007177A6 (en) | 1989-06-01 |
| IT1219892B (en) | 1990-05-24 |
| GB2203149A (en) | 1988-10-12 |
| AT393507B (en) | 1991-11-11 |
| IT8847794A0 (en) | 1988-03-30 |
| DK183488D0 (en) | 1988-04-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8800862A (en) | NEW RIBOFURANURONIC ACID DERIVATIVES AND METHODS FOR PREPARING AND USING THESE DERIVATIVES. | |
| EP0545966B1 (en) | New phospholipid derivatives of nucleosides, their preparation and their use as antiviral drugs | |
| US4843066A (en) | Novel adenosine derivatives and pharmaceutical composition containing them as an active ingredient | |
| US5563257A (en) | Phospholipid derivatives of nucleosides | |
| CA1285557C (en) | N-6 and 5'-n substituted carboxamidoadenosine derivatives as cardiac vasodilators and antihypertensive agents and process for making said compounds | |
| US5219840A (en) | Antihypertensive 9-(2,N6 -disubstituted adenyl) ribofuranuronic acid derivatives | |
| AU602909B2 (en) | Pyrimidine derivatives | |
| DE3924424A1 (en) | NUCLEOSIDE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, THEIR USE AS A MEDICINAL PRODUCT AND THEIR USE IN THE SEQUENCING OF NUCLEIC ACID | |
| DD283613A5 (en) | METHOD FOR PRODUCING 6-POSSUBLE-SUBSTITUTED ACYCLOPYRIMIDINE NUCLEOSIDE DERIVATIVES | |
| US4855288A (en) | Furanuronic acid derivatives, process for their production and their use | |
| EP0129984A1 (en) | Novel 2'-deoxy-5-substituted uridine derivatives, processes for preparing the same and antitumor agent containing the same | |
| IE60470B1 (en) | Pyrimidine derivatives, a process for their manufacture and medicaments containing said derivatives | |
| AU5691094A (en) | Dihydropyrimidine nucleosides with antiviral properties | |
| AU672994B2 (en) | Liponucleotides of seco-nucleosides, their preparation and their use as anti-viral drugs | |
| JPH0267295A (en) | Purine derivative | |
| JP3032576B2 (en) | Novel phospholipid derivatives of nucleosides, their preparation and their use as antiviral medicaments | |
| JPH08512040A (en) | Deoxynucleoside liponucleotides, methods for their preparation and their use as antiviral agents | |
| DE3048877A1 (en) | Pyrimidine nucleoside phosphonate derivs. - useful as antiviral agents | |
| US6080734A (en) | Liponucleotides of seco-nucleosides, their production as well as their use as antiviral pharmaceutical agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BT | A notification was added to the application dossier and made available to the public | ||
| BV | The patent application has lapsed |