Die Erfindung betrifft neue in Stellung 2 substituierte 1 min -Desoxy-1 min - (6-amino-9-purinyl)- beta -D-ribofuranuronsäureamide und-thioamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln u.a. zur Behandlung des erhöhten Blutdrucks gemäss den Patentansprüchen 1 bis 5.
Der in den Patentanspruch 1 aufgenommene Disclaimer grenzt die beanspruchten Verbindungen der Formel I von den vorbekannten Verbindungen der US-Patentschrift No. 4 167 565 (der Firma ABBOTT) und der Deutschen Offenlegungsschrift No. 2 610 985 (der Firma Byk Gulden) sowie den älteren jedoch nicht vorbekannten Verbindungen der unter Benennung der Schweiz eingereichten europ. Patentanmeldung 253 962 (der Firma Hoechst, Japan) ab.
Die erfindungsgemäss hergestellten in Stellung 2 substituierten 1 min -Desoxy-1 min -(6-amino-9-purinyl)- beta -D-ribofuranuronsäureamide und -thioamide werden nachfolgend auch als Verbindungen gemäss der Erfindung bezeichnet.
Innhalb der Verbindungen der Formel I bevorzugte Verbindungen besitzen die Formel Ia,
EMI1.1
worin
R1<a )<C1-6)Alkyl, (C3-7)Cycloalkyl das gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, eine -SH- oder eine
EMI2.1
worin R4 und R5 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mono- oder di-substituiert sein kann, Phenyl-(C1-6)-alkyl, das im Phenylring durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, (C1-4)Alkyl, (C1-4)Alkoxy, eine Hydroxyl-, eine -SH-, eine -S-(C1-4)Alkyl-, eine -SO2-(C1-4)- Alkyl- oder eine
EMI2.2
worin R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, mono- oder di-substituiert sein kann, wobei die (C1-6)Alkylenkette geradkettig oder verzweigt und gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann oder verzweigt und gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann oder Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, (C1-4)Alkyl, (C1-4)Alkoxy, eine Hydroxyl-, eine -SH-, eine -S-(C1-4)Alkyl-, eine -SO2-(C1-4)Alkyl-, eine CF3 oder eine
EMI2.3
worin R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, mono- oder di-substituiert sein kann, bedeutet,
R2<a >für Wasserstoff, (C1-4)Alkyl, das gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, eine -SH- oder eine
EMI2.4
worin R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, mono-substituiert sein kann, oder (C3-6)Cycloalkyl und
R3<a >für Wasserstoff oder (C1-4)Alkyl, das gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, eine -SH- oder eine
EMI3.1
worin R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, mono-substituiert sein kann, stehen,
R6<a >für Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, (C1-4)Alkyl oder Gruppen der Formen -OR4, -SR4 oder
EMI3.2
worin R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, steht und
X = O oder = S bedeutet, mit der Massgabe, dass, wenn X für ein O steht und R1 für (C1-6)Alkyl, (C3-7)Cycloalkyl oder Phenyl-(C1-6)alkyl steht, dann steht R6 für (C1-4)Alkyl, (C3-5)Cycloalkyl, Cyano- oder für Gruppen der Formeln -OR4, -SR4 oder für
EMI3.3
wobei R4 für Wasserstoff oder (C1-4)Alkyl und R5 für (C1-4)Alkyl stehen.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen innerhalb der Verbindungen der Formel I besitzen die Formel Ib,
EMI3.4
worin
R1<b> (C1-6)Alkyl, (C3-7)Cycloalkyl, das gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, eine -SH- oder eine
EMI4.1
worin R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, mono- oder disubstituiert sein kann, oder Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, (C1-4)Alkyl, (C1-4)Alkoxy, eine Hydroxyl-, eine -SH- eine -S-(C1-4)Alkyl-, eine
-SO2-(C1-4)Alkyl- eine CF3 oder eine
EMI4.2
worin R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, mono- oder disubstituiert sein kann, bedeutet,
R2<b> für Wasserstoff, (C1-4)Alkyl das gegbenenfalls durch eine Hydroxyl-, eine -SH- oder eine
EMI4.3
worin R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, monosubstituiert sein kann oder (C3-6)Cycloalkyl und
R3<b> für (C1-4)Alkyl stehen
R6<b> für (C1-4)Alkyl, Chlor, Brom, Methoxy, Methylthio, Methylamino oder Diemethylamino steht und
X = O oder = S bedeutet;
mit der Massgabe, dass wenn X für ein O steht und R1 für (C1-6)Alkyl, (C3-7)Cycloalkyl oder Phenyl-(C1-6)alkyl steht, dann steht R6 für (C1-4)Alkyl, (C3-5)Cycloalkyl, Cyano- oder für Gruppen der Formeln -OR4, -SR4 oder für
EMI5.1
wobei R4 für Wasserstoff oder (C1-4)Alkyl und R5 für (C1-4)Alkyl stehen.
In der Formel I steht Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 für Fluor, Chlor oder Brom vorzugsweise für Chlor, eine (C1-4)Alkylgruppe für Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, tert.-Butyl und falls diese bis zu 6 Kohlenstoffe besitzt auch für n-Pentyl, i-Pentyl, 3-Pentyl, n-Hexyl, i-Hexyl, usw.
insbesondere für Methyl, Äthyl, Isopropyl oder 3-Pentyl, eine (C1-4)Alkoxygruppe für Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, tert.-Butoxy und falls dieses bis zu 6 Kohlenstoffatome besitzt auch für n-Pentoxy, i-Pentoxy, n-Hexoxy, i-Hexoxy usw., insbesondere für Methoxy, (C3-7)Alkenyl für Methallyl, Butenyl, Pentenyl usw., wobei die Kette gerade oder verzweigt sein und sich die Doppelbindung in verschiedenen Positionen jedoch nicht dem Stickstoff benachbart befinden kann, (C3-7)Alkinyl für Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, wobei die Kette gerade oder verzweigt und sich die Dreifachbindung in verschiedenen Positionen jedoch nicht dem Stickstoff benachbart befinden kann. (C3-7)Cycloalkyl bedeutet Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, insbesondere Cyclopentyl.
Falls dieses substituiert ist, stehen die Substituenten jeweils in o-, p- oder m-Stellung, zweckmässigerweise entweder bei Disubstitution in o-, o min - oder bei Monosubstitution in p-Stellung. (C3-7)Cycloalkyl (C1-3)alkyl kann für die besprochenen Cycloalkyl- und Alkyl-Reste stehen, wobei die Substituenten, wie gezeigt, gebunden sein können. Die Substitution des Phenylringes kann in o-, m- oder p-Stellung erfolgen, wobei sich die Substituenten bei Disubstitution vorzugsweise in m- und p- und bei Monosubstitution in m- oder p-Stellung befinden. In Phenylalkyl sind die Alkylreste und die Phenylsubstitution wie oben besprochen.
Das Verfahren gemäss Anspruch 4 erfolgt durch die Behandlung von Verbindungen der Formel II mit einem die Isopropylidengruppe abspaltenden Agens. Hierfür hat sich insbesondere die Trifluoressigsäure als geeignet erwiesen. Als ein weiteres abspaltbares Agens kommt noch wässrige Chlorwasserstoffsäure oder wässrige Ameisensäure in Betracht.
Zu den als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel II kann man gelangen, indem man in Verbindungen der Formel III,
EMI6.1
worin R1 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R6 min für Halogen, (C1-4)Alkyl oder (C3-5)Cycloalkyl steht, (beschrieben beispielsweise in DE-OS 1 670 175; BRIT. PS 1 075 008 und JOC (1968) 2583) durch Umsetzung mit Aceton in Anwesenheit einer Säure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, eine Isopropyl-Schutzgruppe einführt, wobei Verbindungen der Formel IV,
EMI7.1
worin R1 und R6 min obige Bedeutung besitzen, erhalten werden, diese zu Verbindungen der Formel V,
EMI7.2
worin R1 und R6 min obige Bedeutung besitzen, unter Verwendung eines Oxidationsmittels, beispielsweise Pyridiniumdichromat, auf an sich bekannte Weise oxidiert und anschliessend mit Hilfe eines Chlorierungsmittels, beispielsweise Thionylchlorid, auf an sich bekannte Weise in das Säurechlorid der Formel VI,
EMI8.1
worin R1 und R6 min obige Bedeutung besitzen, überführt und daraus durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel VII,
EMI8.2
worin R2 und R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, auf an sich bekannte Weise Verbindungen der Formel IIa,
EMI8.3
(Teilstruktur von Verbindungen der Formel II)
worin R1, R2, R3 und R6 min obige Bedeutung besitzen, hergestellt. In Verbindungen der Formel IIa, worin R6 min für Chlor oder Brom steht, wird durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel HR6 min min min , worin R6 min min min für eine Cyano-Gruppe oder Gruppen der Formeln -OR4, -SR4,
EMI9.1
worin R4 und R5 obige Bedeutung besitzt, in einem stark alkalischen Medium, beispielsweise in Anwesenheit von Natrium oder durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen in einem Autoklaven bei Temperaturen oberhalb von 100 DEG C der Rest R6 min min min , der obigen Bedeutung besitzt, eingeführt. Die gemäss den vorherigen Stufen hergestellten Verbindungen der Formel IIb,
EMI9.2
(Verbindungen der Formel II, worin X für = O steht und R6 die Bedeutungen von R6 min und R6 min min min umfasst) worin R1, R2, R3 und R6 obige Bedeutung besitzen, werden durch entsprechende Thianierung in Verbindungen der Formel IIc
EMI10.1
(Verbindung der Formel II gemäss Patentanspruch 4, worin X für = S steht), worin R1, R2 R3 und R6 obige Bedeutung besitzt, übergeführt.
Das Thianierverfahren erfolgt zweckmässigerweise unter Verwendung bekannter Thanisierungsmittel, beispielsweise Schwefelwasserstoff, Phosphorpentasulfid oder LAWESSON'S REAGENZ (p-Methoxyphenylthiophosphinsulfid-Dimer). Hierbei ist das letztgenannte Reagenz bevorzugt. Die Umsetzung selbst erfolgt auf an sich bekannte Weise. Falls beispielsweise Schwefelwasserstoff verwendet wird, setzt man zweckmässigerweise eine Säure wie Chlorwasserstoffsäure in katalytischen Dosen zu und führt die Reaktion in einem polaren Lösungsmittel wie Essigsäure oder Äthanol durch. Bei Verwendung von LAWESSON'S REAGENZ führt man die Reaktion zweckmässigerweise in einem trockenen Lösungsmittel wie Toluol oder Methylenchlorid durch.
Eine weitere Methode zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIb worin R6 für (C1-4)Alkyl steht, besteht darin, dass man von 1 min -Desoxy-1 min (2-alkyl-6-hydroxy-9-purinyl)- beta -D-ribose der Formel IIIa
EMI11.1
worin R6<iV> für (C1-4)Alkyl steht, ausgeht, durch Umsetzung mit Aceton in Anwesenheit einer Säure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, zu Verbindung der Formel IVa,
EMI11.2
worin R6<iV> obige Bedeutung besitzt, gelangt, daraus durch Oxidation unter Verwendung eines Oxidationsmittels, beispielsweise Kaliumpermanganat in alkalischem Medium Verbindungen der Formel Va,
EMI11.3
worin R6<iV> obige Bedeutung besitzt, herstellt, diese durch Behandlung mit einem Chlorierungsmittel, beispielsweise Phosphoroxichlorid in Verbindung der Formel VIa
EMI12.1
worin R6<iv> obige Bedeutung besitzt, überführt, daraus durch Umsetzung mit den oben angegebenen Verbindungen der Formel VII Verbindungen der Formel VIIIa,
EMI12.2
worin R2, R3 und R6<iV >obige Bedeutung besitzen, herstellt und diese durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel X,
R1-NH2 X
worin R1 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, in Verbindungen der Formel IIb, worin R6 für (C1-4)Alkyl steht, überführt. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel IIb, worin R6 für (C1-4)Alkyl steht, können wie oben beschrieben durch Thianierung in die entsprechenden Verbindungen der Formel II übergeführt werden.
Die anderen oben beschriebenen Umsetzungen erfolgen unter Verwendung von an sich bekannten Methoden, beispielsweise auch unter Verwendung der in den Beispielen beschriebenen Verfahren.
Falls die Verbindungen der Formel I basisch substituiert sind beispielsweise R1 für durch eine
EMI13.1
substituierte Reste steht, so können diese Verbindungen Salze mit starken Säuren bilden. Bevorzugte Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide oder Fumarate.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen Verfahren oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden ohne Korrekturen.
BEISPIEL 1:
1 min -DESOXY-1 min -(2-METHYL-6-CYCLOPENTHYLAMINO-9-PURINYL)-
beta -D-RIBOFURANURONSÄURE-N-ETHYLAMID
1,4 g 1 min -Desoxy-1 min -(2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2 min ,3= min isopropyliden- beta -D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid werden in 10 ml 90 Trifluoressigsäure 2 Stunden bei 0 DEG und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelasssen. Anschliessend wird bei vermindertem Druck vollständig eingeengt und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und verdünntem, wässerigem Ammoniak verteilt. Nach Waschen mit gesättigter, wässriger Kochsalzlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und vollständig eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Methanol gelöst und das Endprodukt durch Zugabe von Ethyläther kristallisiert. Smp. 195-197 DEG .
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1 min -Desoxy-1 min -(2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2 min ,3 min -isopropyliden- beta -D-ribofuranuronsäure-N-ethyl-amid kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
a) Zu einer Lösung von 7,8 g 1 min -Desoxy-1 min -(2-methyl-6-hydroxy-9-purinyl)-2 min ,3-isopropyliden- beta -D-ribose in 120 ml Wasser und 4,8 ml 10N Natronlauge gibt man 7,5 g Kaliumpermanganat und rührt das Gemisch 1 Stunde bei 30 DEG . Sodann gibt man 1 g Natriumhydrogensulfit zu und filtriert die farblose Lösung nach 5 Minuten rühren über Hyflo. Sodann wird das Filtrat bei vermindertem Druck auf circa 30 ml eingeengt und bei 0 DEG mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4 gestellt. Dabei fällt die 1 min -Desoxy-1 min -(2-methyl-6-hydroxy-9-purinyl)-2 min ,3 min -isopropyliden- beta -D-ribofuranuronsäure kristallin aus.
Smp. nach Waschen mit Aceton und Trocknen: 263 DEG (Zersetzung).
b) 3,3 g 1 min -Desoxy-1 min -(2-methyl-6-hydroxy-9-purinyl)-2 min ,3 min -isopropyliden- beta -D-ribofuranuronsäure werden in 16,8 ml Phosphoroxychlorid 15 Minuten im \lbad von 85 DEG gerührt, sodann mit 1,6 ml N,N-Diäthylanilin versetzt und weitere 2 Stunden bei gleicher Temperatur gerührt. Anschliessend wird bei vermindertem Druck vollständig eingeengt und der Rückstand in 60 ml Tetrahydrofuran gelöst. Diese Lösung wird auf -40 DEG abgekühlt und bis zur basischen Reaktion mit Äthylamin versetzt. Nach 10 Minuten wird auf Eiswasser gegossen und mit Essigsäureäthylester ausgeschüttelt. Nach Waschen mit gesättigter Kochsalzlösung und Trocknen über Natriumsulfat wird vollständig eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Essigsäureäthylester eluiert.
Das gereinigte 1 min -Desoxy-1 min -(2-methyl-6-chlor-9-purinyl)-2 min ,3 min -isopropyliden- beta -D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid ist ein weisser Schaum und hat Essigsäureethylester einen Rf-Wert von 0,5.
c) 1,2 g 1 min -Desoxy-1 min -(2-methyl-6-chlor-9-purinyl)-2 min ,3 min -isopropyliden- beta -D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid und 1,2 ml Cyclopentylamin werden in 30 ml Dioxan 1 Stunde im \lbad von 105 DEG gerührt. Nach Abkühlen wird abfiltriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand an 60 g Kieselgel mit Essigsäureethylester eluiert. Das reine 1 min -Desoxy-1 min -(2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2 min ,3 min -isopropyliden- beta -D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid fällt als weisser Schaum an. Rf-Wert in Essigsäureethylester: 0,45.
Analog Beispiel 1 gelangt man zu Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, R3 und R folgende Bedeutung besitzen und X jeweils für = O steht:
<tb><TABLE> Columns=6
<tb>Head Col 01 AL=L: Beispiel
<tb>Head Col 02 AL=L: R1
<tb>Head Col 03 AL=L: R2
<tb>Head Col 04 AL=L: R3
<tb>Head Col 05 AL=L: R6
<tb>Head Col 06 AL=L:
Smp.
<tb> <SEP>2 <SEP>p-Methoxyphenyl <SEP>H <SEP>Et <SEP>Me <SEP>221-224 DEG
<tb> <SEP>3 <SEP>Cyclopentyl <SEP>H <SEP>Et <SEP>Et <SEP>196-198 DEG
<tb> <SEP>4 <SEP>Cyclopentyl <SEP>H <SEP>Et <SEP>Isopropyl <SEP>amorph.
<tb> <SEP>5 <SEP>Cyclopentyl <SEP>H <SEP>Et <SEP>MeO <SEP>226-229 DEG
<tb> <SEP>6 <SEP>Cyclopentyl <SEP>H <SEP>Et <SEP>MeS <SEP>amorph.
<tb> <SEP>7 <SEP>Cyclopentyl <SEP>H <SEP>Et <SEP>Me2N <SEP>amorph.
<tb> <SEP>8 <SEP>Cyclopentyl <SEP>H <SEP>Et <SEP>MeHN <SEP>193-194 DEG
<tb> <SEP>9 <SEP>p-Ethoxyphenyl <SEP>H <SEP>Et <SEP>Me <SEP>120-125 DEG
<tb> <SEP>10 <SEP>3,4-Dimethoxyphenyl <SEP>H <SEP>Et <SEP>Me <SEP>236-239 DEG
<tb> <SEP>11 <SEP>3-Pentyl <SEP>H <SEP>Et <SEP>Me <SEP>181-183 DEG
<tb> <SEP>12 <SEP>m-Fluorphenyl <SEP>H <SEP>Et <SEP>Me <SEP>137-142 DEG
<tb> <SEP>13 <SEP>p-Fluorphenyl <SEP>H <SEP>Et <SEP>Me <SEP>257-259 DEG
<tb> <SEP>14 <SEP>p-Chlorphenyl <SEP>H <SEP>Et <SEP>Me <SEP>255-258 DEG
<tb> <SEP>15 <SEP>Isopropyl <SEP>H <SEP>Et <SEP>Me <SEP>187-194 DEG
<tb> <SEP>16 <SEP>p-Trifluormethylphenyl <SEP>H <SEP>Et <SEP>Me <SEP>248-250 DEG
<tb></TABLE>
Das ebenfalls zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin R6 die Bedeutung von R6 min min min besitzt, als Ausgangsmaterial verwendete 1 min -Desoxy-1 min -(2-chlor-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2 min ,3 min -isopropyliden- beta -D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
a) Zu 7,4 g 1 min -Desoxy-1 min -(2-chlor-6-cyclopentylamino-9-purinyl)- beta -D-ribose und 4,2 g p-Toluolsulfonsäure in 120 ml Aceton tropft man bei Raumtemperatur 8,8 ml ortho-Ameisensäuretrimethylester. Nach 3 Stunden wird der Niederschlag abfiltriert und mit Aceton und Diäthyläther gewaschen. Sodann wird der getrocknete Niederschlag unter Rühren portionsweise zu einer Lösung von 3,6 g Natriumhydrogenkarbonat in 150 ml Wasser und 75 ml Essigsäureäthylester eingetragen.
Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rück stand wird sodann zur Reinigung an 140 g Kieselgel mit einem Gemisch von Methylenchlorid/Äthanol):1 eluiert)-2 min ,3 min -isopropyliden- beta -D-ribose hat einen Rf-Wert von 0,5.
b) 8,7 g 1 min -Desoxy-1 min -(2-chlor-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2 min ,3 min -isopropyliden- beta -D-ribose und 30,5 g Pyridiniumdichromat werden in 130 ml Dimethylformamid 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird auf Wasser gegossen und die wässrige Phase dreimal mit Essigsäureäthylester ausgeschüttelt. Diese Phase wird sodann mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogenkarbonatlösung ausgezogen, der basische Extrakt mit 5N Salzsäure auf pH 1 gestellt und mit Essigsäureäthylester ausgeschüttelt.
Nach Waschen mit einer gesättigten Kochsalzlösung und Trocknen über Natriumsulfat wird die organische Phase eingeengt, mit Diäthyläther verdünnt, wobei die 1 min -Desoxy-1 min -(2-chlor-6-cyclopentylamino-9-purinyl)- beta -D-ribofuranuronsäure auskristallisiert. Smp. 246-253 DEG .
c) 4 g obiger Säure werden in 40 ml Thionylchlorid 20 Minuten im \lbad von 45 DEG erhitzt. Nach beendeter Gasentwicklung wird bei vermindertem Druck eingeengt und das gebildete Säurechlorid in 40 ml Methylenchlorid gelöst. Sodann wird im Eisbad abgekühlt und unter Rühren gasförmiges Ethylamin zur basischen Reaktion eingeleitet. Sodann wird die Methylenchloridphase mit Wasser gewaschen über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das 1 min -Desoxy-1 min -(2-chlor-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2 min ,3 min -isopropyliden- beta -D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid bleibt als weisser Schaum zurück.
Rf in Methylenchlorid/Äthanol 9:1 = 0,7.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin X=O und R6 die Bedeutung von R6 min min min besitzt, erfolgt durch Umsetzung der obigen Verbindungen der Formel IIa, worin R6 min für Chlor steht auf an sich bekannte Weise mit beispielsweise einem Alkohol, Amin usw.
BEISPIEL 17:
1 min -DESOXY-1 min -(2 min -METHYL-6-CYLOPENTYLAMINO-9-PURINYL)-
beta -D-RIBOFURANURONSÄURE-N-ETHYLTHIOAMID
a) 1 min -Desoxy-1 min -(2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2 min ,3 min -isopropyliden- beta -
D-ribofuranuronsäure-N-ethylthioamid.
1,7 g 1 min -Desoxy-1 min -(2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2 min ,3 min -isopropyliden- beta -D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid (Ausgangsverbindung des Beispiels l) werden mit 0,77 g LAWESSON'S REAGENZ in 38 ml Toluo 12 Stunden im \lbad von 100 DEG gerührt. Anschliessend wird bei verminderterm Druck vollständig eingeengt, der Rückstand in 60 ml Essigsäureethylester gelöst und eine halbe Stunde mit 25 g neutralem Aluminiumoxid gerührt. Nach Abfiltrieren wird das Filtrat eingeengt und in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt. Rf in Essigsäureethylester: 0,7.
b) 1 min -Desoxy-1 min -(2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)- beta -D-ribofuranuronsäure-N-ethylthioamid
1,5 g 1 min -Desoxy-1 min -(2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2 min -3 min -isopropyliden- beta -D-ribofuranuronsäure-N-ethylthioamid werden bei Raumtemperatur in 7,5 ml 90% Trifluoressigsäure gelöst und 2 Stunden stehen gelassen. Anschliessend wird bei vermindertem Druck vollständig eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester gelöst, mit wässrigem Ammoniak versetzt und bei vermindertem Druck vollständig eingeengt.
Der kristalline Rückstand der im Titel genannten Verbindung wird sodann zur Reingung an 30 g Kieselgel mit einem Gemisch aus Methylenchlorid/Äthanol 9:1 eluiert. Die reinen Fraktionen werden schliesslich aus Äthyläther/Pentan kristallisiert. Smp. 168-170 DEG .
Analog Beispiel 17 gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel I worin R1, R2, R3 und R6, die nachfolgende Bedeutung besitzen und X jeweils für =S steht:
<tb><TABLE> Columns=6
<tb>Head Col 01 AL=L: Beispiel
<tb>Head Col 02 AL=L: R1
<tb>Head Col 03 AL=L: R2
<tb>Head Col 04 AL=L: R3
<tb>Head Col 05 AL=L: R6
<tb>Head Col 06 AL=L: Smp.
<tb> <SEP>18 <SEP>3-Pentyl <SEP>H <SEP>Et <SEP>Me <SEP>amorph.
<tb> <SEP>19 <SEP>p-Ethoxyphenyl <SEP>H <SEP>Et <SEP>Me <SEP>202-205 DEG
<tb> <SEP>20 <SEP>p-Methoxyphenyl <SEP>H <SEP>Et <SEP>Me <SEP>222-225 DEG
<tb> <SEP>21 <SEP>3,4-Dimethoxyphenyl <SEP>H <SEP>Et <SEP>Me <SEP>221-224 DEG
<tb> <SEP>22 <SEP>4-Methylsulfonylphenyl <SEP>H <SEP>Et <SEP>Me <SEP>164-167 DEG
<tb></TABLE>
Die Verbindungen gemäss der Erfindung zeichnen sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus. Die können deshalb zur Herstellung von Arzneimitteln dienen.
Insbesondere besitzen die Verbindungen gemäss der Erfindung eine antihypertensive Wirkung, wie dies den Resultaten von folgenden Untersuchungen entnommen werden kann:
Messung der Bindung an Adenosin A1- und A2-Rezeptoren in Membranen aus dem Rattencortex oder dem Cortex oder Striatum des Schweinehirns unter Verwendung der Methode von R.F. BRUNS, G.H. LU und T.A. PUGSLEY, die in MOLEC. PHARMACOL. 29 331-346 (1986) beschrieben wird. Ferner Prüfung der Wirkung der Verbindungen gemäss der Erfindung in an der isolierten, perfundierten Rattenniere auf folgende Parameter:
- Reninsekretion,
- Renale Hämodynamik (Vasodilatation)
- Hemmung der Freisetzung von Noradrenalin aus den Nervenendigungen nach Elektrostimulation der renalen Nerven gemäss der Methode von H. J. SCHUREK, J. P. BRECHT, H. LOHFERT und K. HIERHOLZER, beschrieben in COMMUNICATION a la REUNION de l'ASSOCIATION des PHARMACOLOGISTES LOUVAIN UCL 4. June 1977 sowie P.M. VANHOUTTE, D. BROUNING, E. COEN, T. J. VERBEUREN, L. ZONNEKEYEN und M. G.
COLLINS beschrieben in HYPERTENSION 4, 251-256 (1982)
- Messung von Blutdruck, Herzfrequenz, Urinproduktion und Reninaktivität im Plasma bei wachen, NaCl deplettierten und repletierten normotonen oder spontan hypertonen Ratten mit implantierten Kathetern in der abdominalen Aorta und der Vena cava nach i.v. Verabreichung oder Verabreichung der Verbindungen gemäss der Erfindung als Infusion oder Bolus gemäss der Methode von J.F.M. SMITS und J.M. BRODY beschrieben in Am. J. Physiol. 247, R1 003-R1 008 (1984).
Den Ergebnissen der Untersuchungen ist zu entnehmen, dass an der antihypertensiven Wirkung der Verbindungen gemäss der Erfindung sowohl eine Hemmung der Reninsekretion und Freisetzung von Noradrenalin aus Nervenendigung als auch direkt Vasodilatation beteiligt sind. Daraus ergibt sich, dass die Verbindungen gemäss der Erfindung nicht nur als Antihypertensiva verwendbar sind, sondern auch eine koronare Vasodilatation bewirken. Weiter schützen sie das Gefäss-Endothel durch Hemmung der Thrombozyten-Aggregation und Aktivierung von Leukozyten. Sie senken ferner die Blutlipide.
In der obigen Indikation ist von den Verbindungen gemäss der Erfindung die Herstellung der Verbindung des Beispiels 2 bevorzugt.
Für oben genannte Anwendung als Antihypertensiva variiert die zu verwendende Dosis je nach verwendeter Substanz, Art der Verabreichung und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinem werden aber befriedigende Resultate mit einer täglichen Dosis von ungefähr 0,01 bis ungefähr 10 mg pro kg Körpergewicht erreicht; die Verabreichung kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform erfolgen. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis im Bereich von ungefähr 10 bis ungefähr 500 mg; geeignete Dosierungsformen für z.B. orale oder nicht orale Verabreichung enthalten im allgemeinen etwa 5 bis etwa 250 mg neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung werden in geeigneter Dosierungsform verabreicht. Die Arzneiformen, z.B. eine Lösung oder eine Tablette, können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch Herstellungsverfahren von Arzneimitteln, die die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze enthalten. Für ihre Herstellung können die in der Pharmazie gebräuchlichen Hilfs- und Trägerstoffe verwendet werden.
The invention relates to new 1 min -deoxy-1 min - (6-amino-9-purinyl) - beta -D-ribofuranuronic acid amides and thioamides substituted in position 2, processes for their preparation and their use for the production of medicaments and the like. for the treatment of high blood pressure according to claims 1 to 5.
The disclaimer included in claim 1 limits the claimed compounds of formula I from the previously known compounds of US Pat. 4 167 565 (from ABBOTT) and German Offenlegungsschrift No. 2 610 985 (by Byk Gulden) as well as the older, but not previously known, connections of the European submissions named Switzerland. Patent application 253 962 (from Hoechst, Japan).
The 1 min -deoxy-1 min - (6-amino-9-purinyl) -beta-D-ribofuranuronamides and thioamides produced in position 2 substituted according to the invention are also referred to below as compounds according to the invention.
Compounds preferred within the compounds of the formula I have the formula Ia,
EMI1.1
wherein
R1 <a) <C1-6) alkyl, (C3-7) cycloalkyl optionally by a hydroxyl, an -SH or a
EMI2.1
wherein R4 and R5 have the meaning given in claim 1, can be mono- or di-substituted, phenyl- (C1-6) alkyl, which is substituted in the phenyl ring by halogen with an atomic number of 9 to 35, (C1-4) alkyl , (C1-4) alkoxy, a hydroxyl, an -SH, an -S- (C1-4) alkyl, an -SO2- (C1-4) alkyl or a
EMI2.2
wherein R4 and R5 have the above meaning, can be mono- or di-substituted, where the (C1-6) alkylene chain can be straight-chain or branched and optionally substituted by a hydroxyl group or branched and optionally substituted by a hydroxyl group or phenyl, the optionally by halogen with an atomic number of 9 to 35, (C1-4) alkyl, (C1-4) alkoxy, a hydroxyl, an -SH, an -S- (C1-4) alkyl, an -SO2- (C1-4) alkyl, a CF3 or a
EMI2.3
in which R4 and R5 have the above meaning, can be mono- or di-substituted,
R2 <a> for hydrogen, (C1-4) alkyl, which may be replaced by a hydroxyl, an -SH or a
EMI2.4
wherein R4 and R5 have the above meaning, can be mono-substituted, or (C3-6) cycloalkyl and
R3 <a> for hydrogen or (C1-4) alkyl, which may be replaced by a hydroxyl, an -SH or a
EMI3.1
in which R4 and R5 have the above meaning, can be mono-substituted,
R6 <a> for halogen with an atomic number from 9 to 35, (C1-4) alkyl or groups of the forms -OR4, -SR4 or
EMI3.2
where R4 and R5 have the above meaning, stands and
X = O or = S, with the proviso that when X is O and R1 is (C1-6) alkyl, (C3-7) cycloalkyl or phenyl- (C1-6) alkyl, then R6 is for (C1-4) alkyl, (C3-5) cycloalkyl, cyano or for groups of the formulas -OR4, -SR4 or for
EMI3.3
where R4 is hydrogen or (C1-4) alkyl and R5 is (C1-4) alkyl.
Very particularly preferred compounds within the compounds of the formula I have the formula Ib,
EMI3.4
wherein
R1 <b> (C1-6) alkyl, (C3-7) cycloalkyl, which may be substituted by a hydroxyl, an -SH or a
EMI4.1
in which R4 and R5 have the above meaning, can be mono- or disubstituted, or phenyl, which is optionally substituted by halogen with an atomic number from 9 to 35, (C1-4) alkyl, (C1-4) alkoxy, a hydroxyl, a - SH- a -S- (C1-4) alkyl-, a
-SO2- (C1-4) alkyl- a CF3 or a
EMI4.2
in which R4 and R5 have the above meaning, can be mono- or disubstituted, means
R2 <b> for hydrogen, (C1-4) alkyl which optionally by a hydroxyl, a -SH or a
EMI4.3
wherein R4 and R5 have the above meaning, can be monosubstituted or (C3-6) cycloalkyl and
R3 <b> represent (C1-4) alkyl
R6 represents (C1-4) alkyl, chlorine, bromine, methoxy, methylthio, methylamino or dimethylamino and
X = O or = S;
with the proviso that when X is O and R1 is (C1-6) alkyl, (C3-7) cycloalkyl or phenyl- (C1-6) alkyl, then R6 is (C1-4) alkyl, ( C3-5) cycloalkyl, cyano or for groups of the formulas -OR4, -SR4 or for
EMI5.1
where R4 is hydrogen or (C1-4) alkyl and R5 is (C1-4) alkyl.
In formula I, halogen with an atomic number of 9 to 35 represents fluorine, chlorine or bromine, preferably chlorine, a (C1-4) alkyl group represents methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl , tert-butyl and if this has up to 6 carbons also for n-pentyl, i-pentyl, 3-pentyl, n-hexyl, i-hexyl, etc.
especially for methyl, ethyl, isopropyl or 3-pentyl, a (C1-4) alkoxy group for methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, tert.-butoxy and if this up to 6 Also has carbon atoms for n-pentoxy, i-pentoxy, n-hexoxy, i-hexoxy etc., especially for methoxy, (C3-7) alkenyl for methallyl, butenyl, pentenyl etc., the chain being straight or branched and itself however, the double bond in different positions cannot be adjacent to nitrogen, (C3-7) alkynyl for propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, the chain being straight or branched and the triple bond in different positions, however, cannot be adjacent to nitrogen. (C3-7) Cycloalkyl means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, especially cyclopentyl.
If this is substituted, the substituents are each in the o-, p- or m-position, expediently either in the o-, o min for disubstitution or in the p-position in the case of monosubstitution. (C3-7) Cycloalkyl (C1-3) alkyl can represent the cycloalkyl and alkyl radicals discussed, where the substituents can be bonded, as shown. The phenyl ring can be substituted in the o-, m- or p-position, the substituents preferably being in the m- and p- position and in the case of monosubstitution in the m- or p-position. In phenylalkyl, the alkyl radicals and the phenyl substitution are as discussed above.
The process according to claim 4 is carried out by treating compounds of the formula II with an agent which cleaves the isopropylidene group. Trifluoroacetic acid in particular has proven to be suitable for this. A further detachable agent is aqueous hydrochloric acid or aqueous formic acid.
The compounds of the formula II used as starting compounds can be obtained by reacting in compounds of the formula III
EMI6.1
wherein R1 has the meaning given in claim 1 and R6 min is halogen, (C1-4) alkyl or (C3-5) cycloalkyl (described for example in DE-OS 1 670 175; BRIT. PS 1 075 008 and JOC ( 1968) 2583) by reaction with acetone in the presence of an acid, for example p-toluenesulfonic acid, introduces an isopropyl protective group, compounds of the formula IV,
EMI7.1
in which R1 and R6 are as defined above, are obtained to give compounds of the formula V,
EMI7.2
in which R1 and R6 have the above meaning, using an oxidizing agent, for example pyridinium dichromate, oxidized in a manner known per se and then using a chlorinating agent, for example thionyl chloride, in a manner known per se into the acid chloride of the formula VI,
EMI8.1
wherein R1 and R6 have the above meaning, converted and converted therefrom by reaction with a compound of formula VII,
EMI8.2
in which R2 and R3 have the meaning given in claim 1, in a manner known per se, compounds of the formula IIa,
EMI8.3
(Partial structure of compounds of the formula II)
wherein R1, R2, R3 and R6 min have the meaning given above. In compounds of the formula IIa, in which R6 min is chlorine or bromine, by reaction with compounds of the formula HR6 min min in which R6 min min for a cyano group or groups of the formulas -OR4, -SR4,
EMI9.1
wherein R4 and R5 has the above meaning, the rest R6 min min min, of the above meaning, introduced in a strongly alkaline medium, for example in the presence of sodium or by reaction with the corresponding amines in an autoclave at temperatures above 100 ° C. The compounds of the formula IIb prepared according to the previous stages,
EMI9.2
(Compounds of the formula II in which X is = O and R6 has the meanings of R6 min and R6 min min min) in which R1, R2, R3 and R6 have the above meanings are converted into compounds of the formula IIc by appropriate thianation
EMI10.1
(Compound of formula II according to claim 4, wherein X is = S), wherein R1, R2, R3 and R6 have the above meaning, transferred.
The Thianier process is expediently carried out using known thanizing agents, for example hydrogen sulfide, phosphorus pentasulfide or LAWESSON'S REAGENZ (p-methoxyphenylthiophosphine sulfide dimer). The latter reagent is preferred. The implementation itself is carried out in a manner known per se. If, for example, hydrogen sulfide is used, an acid such as hydrochloric acid is expediently added in catalytic doses and the reaction is carried out in a polar solvent such as acetic acid or ethanol. When using LAWESSON'S REAGENZ, the reaction is conveniently carried out in a dry solvent such as toluene or methylene chloride.
Another method for the preparation of compounds of the formula IIb in which R6 is (C1-4) alkyl consists in that from 1 min -deoxy-1 min (2-alkyl-6-hydroxy-9-purinyl) - beta - D-ribose of formula IIIa
EMI11.1
where R6 <iV> is (C1-4) alkyl, by reaction with acetone in the presence of an acid, for example p-toluenesulfonic acid, to give the compound of the formula IVa,
EMI11.2
where R6 <iV> has the meaning given above, from it by oxidation using an oxidizing agent, for example potassium permanganate in an alkaline medium, compounds of the formula Va,
EMI11.3
in which R6 has the meaning given above, produces this by treatment with a chlorinating agent, for example phosphorus oxychloride in connection with the formula VIa
EMI12.1
in which R6 has the above meaning, converted therefrom by reaction with the compounds of the formula VII given above, compounds of the formula VIIIa,
EMI12.2
in which R2, R3 and R6 have the meaning given above and produces them by reaction with compounds of the formula X,
R1-NH2 X
wherein R1 has the meaning given in claim 1, converted into compounds of the formula IIb, in which R6 is (C1-4) alkyl. The compounds of the formula IIb thus obtained in which R6 is (C1-4) alkyl can, as described above, be converted into the corresponding compounds of the formula II by thianation.
The other reactions described above are carried out using methods known per se, for example also using the methods described in the examples.
If the compounds of the formula I are substituted, for example R1, by a
EMI13.1
substituted radicals, these compounds can form salts with strong acids. Preferred salts are the hydrochlorides, hydrobromides or fumarates.
Insofar as the production of the required starting materials is not described, they are known or can be produced by methods known per se or analogously to the methods described here or analogously to methods known per se.
In the following examples, all temperatures are given in degrees Celsius without corrections.
EXAMPLE 1:
1 min -DESOXY-1 min - (2-METHYL-6-CYCLOPENTHYLAMINO-9-PURINYL) -
beta -D-RIBOFURANURONIC ACID-N-ETHYLAMIDE
1.4 g 1 min -deoxy-1 min - (2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl) -2 min, 3 = min isopropylidene-beta-D-ribofuranuronic acid-N-ethylamide in 10 ml 90 trifluoroacetic acid 2 Let stand at 0 ° and 1 hour at room temperature. The mixture is then concentrated completely under reduced pressure and the residue is partitioned between ethyl acetate and dilute, aqueous ammonia. After washing with saturated, aqueous sodium chloride solution, it is dried over sodium sulfate and evaporated down completely. The residue is dissolved in a little methanol and the end product is crystallized by adding ethyl ether. Mp 195-197 DEG.
The 1 min -deoxy-1 min - (2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl) -2 min, 3 min -isopropylidene-beta -D-ribofuranuronic acid-N-ethyl-amide used as starting material can e.g. can be produced as follows:
a) To a solution of 7.8 g of 1 min -deoxy-1 min - (2-methyl-6-hydroxy-9-purinyl) -2 min, 3-isopropylidene-beta-D-ribose in 120 ml of water and 4 , 8 ml of 10N sodium hydroxide solution, 7.5 g of potassium permanganate are added and the mixture is stirred at 30 ° for 1 hour. Then 1 g of sodium bisulfite is added and the colorless solution is filtered after stirring for 5 minutes over Hyflo. The filtrate is then concentrated to about 30 ml under reduced pressure and adjusted to pH 4 at 0 ° with concentrated hydrochloric acid. The 1 min -deoxy-1 min - (2-methyl-6-hydroxy-9-purinyl) -2 min, 3 min -isopropylidene-beta -D-ribofuranuronic acid precipitates in crystalline form.
M.p. after washing with acetone and drying: 263 ° (decomposition).
b) 3.3 g of 1 min -deoxy-1 min - (2-methyl-6-hydroxy-9-purinyl) -2 min, 3 min -isopropylidene-beta-D-ribofuranuronic acid in 16.8 ml of phosphorus oxychloride for 15 minutes stirred in a \ l bath at 85 °, then mixed with 1.6 ml of N, N-diethylaniline and stirred for a further 2 hours at the same temperature. The mixture is then concentrated completely under reduced pressure and the residue is dissolved in 60 ml of tetrahydrofuran. This solution is cooled to -40 ° and ethylamine is added until the reaction is basic. After 10 minutes it is poured onto ice water and shaken out with ethyl acetate. After washing with saturated sodium chloride solution and drying over sodium sulfate, the mixture is concentrated completely and the residue is eluted on silica gel with ethyl acetate.
The purified 1 min -deoxy-1 min - (2-methyl-6-chloro-9-purinyl) -2 min, 3 min -isopropylidene-beta-D-ribofuranuronic acid-N-ethylamide is a white foam and has an Rf Value of 0.5.
c) 1.2 g 1 min -deoxy-1 min - (2-methyl-6-chloro-9-purinyl) -2 min, 3 min -isopropylidene-beta -D-ribofuranuronic acid-N-ethylamide and 1.2 ml Cyclopentylamine are stirred in 30 ml of dioxane for 1 hour in a 105 ° C bath. After cooling, the mixture is filtered off, the filtrate is concentrated and the residue is eluted on 60 g of silica gel with ethyl acetate. The pure 1 min -deoxy-1 min - (2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl) -2 min, 3 min -isopropylidene-beta -D-ribofuranuronic acid-N-ethylamide is obtained as a white foam. Rf value in ethyl acetate: 0.45.
Analogously to Example 1, compounds of the formula I are obtained in which R1, R2, R3 and R have the following meaning and X each represents = O:
<tb> <TABLE> Columns = 6
<tb> Head Col 01 AL = L: Example
<tb> Head Col 02 AL = L: R1
<tb> Head Col 03 AL = L: R2
<tb> Head Col 04 AL = L: R3
<tb> Head Col 05 AL = L: R6
<tb> Head Col 06 AL = L:
M.p.
<tb> <SEP> 2 <SEP> p-methoxyphenyl <SEP> H <SEP> Et <SEP> Me <SEP> 221-224 DEG
<tb> <SEP> 3 <SEP> cyclopentyl <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> 196-198 DEG
<tb> <SEP> 4 <SEP> cyclopentyl <SEP> H <SEP> Et <SEP> isopropyl <SEP> amorphous.
<tb> <SEP> 5 <SEP> cyclopentyl <SEP> H <SEP> Et <SEP> MeO <SEP> 226-229 DEG
<tb> <SEP> 6 <SEP> cyclopentyl <SEP> H <SEP> Et <SEP> MeS <SEP> amorphous.
<tb> <SEP> 7 <SEP> cyclopentyl <SEP> H <SEP> Et <SEP> Me2N <SEP> amorphous.
<tb> <SEP> 8 <SEP> cyclopentyl <SEP> H <SEP> Et <SEP> MeHN <SEP> 193-194 DEG
<tb> <SEP> 9 <SEP> p-ethoxyphenyl <SEP> H <SEP> Et <SEP> Me <SEP> 120-125 DEG
<tb> <SEP> 10 <SEP> 3,4-dimethoxyphenyl <SEP> H <SEP> Et <SEP> Me <SEP> 236-239 DEG
<tb> <SEP> 11 <SEP> 3-pentyl <SEP> H <SEP> Et <SEP> Me <SEP> 181-183 DEG
<tb> <SEP> 12 <SEP> m-fluorophenyl <SEP> H <SEP> Et <SEP> Me <SEP> 137-142 DEG
<tb> <SEP> 13 <SEP> p-fluorophenyl <SEP> H <SEP> Et <SEP> Me <SEP> 257-259 DEG
<tb> <SEP> 14 <SEP> p-chlorophenyl <SEP> H <SEP> Et <SEP> Me <SEP> 255-258 DEG
<tb> <SEP> 15 <SEP> isopropyl <SEP> H <SEP> Et <SEP> Me <SEP> 187-194 DEG
<tb> <SEP> 16 <SEP> p-trifluoromethylphenyl <SEP> H <SEP> Et <SEP> Me <SEP> 248-250 DEG
<tb> </TABLE>
The 1 min -deoxy-1 min - (2-chloro-6-cyclopentylamino-9-purinyl) -2 min, 3 also used as starting material for the preparation of compounds of formula II, in which R6 has the meaning of R6 min min min min -isopropylidene-beta-D-ribofuranuronic acid-N-ethylamide can, for example can be produced as follows:
a) To 7.4 g of 1 min -deoxy-1 min - (2-chloro-6-cyclopentylamino-9-purinyl) - beta -D-ribose and 4.2 g of p-toluenesulfonic acid in 120 ml of acetone are added dropwise at room temperature 8.8 ml of trimethyl ortho-formate. After 3 hours the precipitate is filtered off and washed with acetone and diethyl ether. The dried precipitate is then added in portions with stirring to a solution of 3.6 g of sodium hydrogen carbonate in 150 ml of water and 75 ml of ethyl acetate.
The organic phase is separated off, washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The oily residue is then purified on 140 g of silica gel with a mixture of methylene chloride / ethanol): 1 eluted) -2 min, 3 min -isopropylidene-beta-D-ribose has an Rf value of 0.5.
b) 8.7 g of 1 min -deoxy-1 min - (2-chloro-6-cyclopentylamino-9-purinyl) -2 min, 3 min -isopropylidene-beta-D-ribose and 30.5 g pyridinium dichromate are added in 130 ml of dimethylformamide stirred for 18 hours at room temperature. Then it is poured onto water and the aqueous phase is shaken three times with ethyl acetate. This phase is then extracted with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, the basic extract is adjusted to pH 1 with 5N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
After washing with a saturated saline solution and drying over sodium sulfate, the organic phase is concentrated and diluted with diethyl ether, the 1 min -deoxy-1 min - (2-chloro-6-cyclopentylamino-9-purinyl) - beta -D-ribofuranuronic acid crystallizing out . 246-253 DEG.
c) 4 g of the above acid are heated in 40 ml of thionyl chloride for 20 minutes in an oil bath at 45 °. After the evolution of gas has ended, the mixture is concentrated under reduced pressure and the acid chloride formed is dissolved in 40 ml of methylene chloride. The mixture is then cooled in an ice bath and gaseous ethylamine is introduced for the basic reaction with stirring. The methylene chloride phase is then washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated. The 1 min -deoxy-1 min - (2-chloro-6-cyclopentylamino-9-purinyl) -2 min, 3 min -isopropylidene-beta -D-ribofuranuronic acid-N-ethylamide remains as a white foam.
Rf in methylene chloride / ethanol 9: 1 = 0.7.
Compounds of the formula II in which X = O and R6 are R6 min min min are prepared by reacting the above compounds of the formula IIa in which R6 min is chlorine in a manner known per se with, for example, an alcohol, amine etc.
EXAMPLE 17
1 min -DESOXY-1 min - (2 min -METHYL-6-CYLOPENTYLAMINO-9-PURINYL) -
beta -D-RIBOFURANURONIC ACID-N-ETHYLTHIOAMIDE
a) 1 min -deoxy-1 min - (2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl) -2 min, 3 min -isopropylidene-beta -
D-ribofuranuronic acid-N-ethylthioamide.
1.7 g of 1 min -deoxy-1 min - (2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl) -2 min, 3 min -isopropylidene-beta -D-ribofuranuronic acid-N-ethylamide (starting compound of Example 1) with 0.77 g of LAWESSON'S REAGENZ in 38 ml of toluene for 12 hours in a \ l bath at 100 °. The mixture is then concentrated completely under reduced pressure, the residue is dissolved in 60 ml of ethyl acetate and the mixture is stirred for half an hour with 25 g of neutral aluminum oxide. After filtering off, the filtrate is concentrated and used in the next step without further purification. Rf in ethyl acetate: 0.7.
b) 1 min -Desoxy-1 min - (2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl) - beta -D-ribofuranuronic acid-N-ethylthioamide
1.5 g of 1 min -deoxy-1 min - (2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl) -2 min -3 min -isopropylidene-beta -D-ribofuranuronic acid-N-ethylthioamide at room temperature in 7.5 ml of 90% trifluoroacetic acid dissolved and left standing for 2 hours. The mixture is then concentrated completely under reduced pressure. The residue is dissolved in ethyl acetate, aqueous ammonia is added and the mixture is concentrated completely under reduced pressure.
The crystalline residue of the compound mentioned in the title is then eluted for cleaning on 30 g of silica gel with a mixture of methylene chloride / ethanol 9: 1. The pure fractions are finally crystallized from ethyl ether / pentane. M.p. 168-170 °.
Analogously to Example 17, the following compounds of the formula I are obtained in which R1, R2, R3 and R6 have the following meaning and X each represents = S:
<tb> <TABLE> Columns = 6
<tb> Head Col 01 AL = L: Example
<tb> Head Col 02 AL = L: R1
<tb> Head Col 03 AL = L: R2
<tb> Head Col 04 AL = L: R3
<tb> Head Col 05 AL = L: R6
<tb> Head Col 06 AL = L: Smp.
<tb> <SEP> 18 <SEP> 3-pentyl <SEP> H <SEP> Et <SEP> Me <SEP> amorphous.
<tb> <SEP> 19 <SEP> p-ethoxyphenyl <SEP> H <SEP> Et <SEP> Me <SEP> 202-205 DEG
<tb> <SEP> 20 <SEP> p-methoxyphenyl <SEP> H <SEP> Et <SEP> Me <SEP> 222-225 DEG
<tb> <SEP> 21 <SEP> 3,4-dimethoxyphenyl <SEP> H <SEP> Et <SEP> Me <SEP> 221-224 DEG
<tb> <SEP> 22 <SEP> 4-methylsulfonylphenyl <SEP> H <SEP> Et <SEP> Me <SEP> 164-167 DEG
<tb> </TABLE>
The compounds according to the invention are distinguished by interesting pharmacological properties. They can therefore be used to manufacture medicinal products.
In particular, the compounds according to the invention have an antihypertensive effect, as can be seen from the results of the following tests:
Measurement of binding to adenosine A1 and A2 receptors in membranes from the rat cortex or the cortex or striatum of the porcine brain using the method of R.F. BRUNS, G.H. LU and T.A. PUGSLEY, in MOLEC. PHARMACOL. 29 331-346 (1986). Furthermore, testing the effect of the compounds according to the invention in the isolated, perfused rat kidney on the following parameters:
- renin secretion,
- Renal hemodynamics (vasodilation)
- Inhibition of the release of norepinephrine from the nerve endings after electrostimulation of the renal nerves according to the method of HJ SCHUREK, JP BRECHT, H. LOHFERT and K. HIERHOLZER, described in COMMUNICATION a la REUNION de l'ASSOCIATION des PHARMACOLOGISTES LOUVAIN UCL June 4, 1977 as well as PM VANHOUTTE, D. BROUNING, E. COEN, T. J. VERBEUREN, L. ZONNEKEYEN and M. G.
COLLINS described in HYPERTENSION 4, 251-256 (1982)
- Measurement of blood pressure, heart rate, urine production and renin activity in plasma in awake, NaCl depleted and replicated normotensive or spontaneously hypertensive rats with implanted catheters in the abdominal aorta and vena cava after IV. Administration or administration of the compounds according to the invention as an infusion or bolus according to the method of J.F.M. SMITS and J.M. BRODY described in Am. J. Physiol. 247, R1 003-R1 008 (1984).
The results of the studies show that the inhibition of renin secretion and the release of norepinephrine from nerve endings as well as direct vasodilation are involved in the antihypertensive effect of the compounds according to the invention. It follows from this that the compounds according to the invention can not only be used as antihypertensives, but also cause coronary vasodilation. They also protect the vascular endothelium by inhibiting platelet aggregation and activating leukocytes. They also lower blood lipids.
In the above indication, the preparation of the compound of Example 2 is preferred of the compounds according to the invention.
For the above-mentioned use as antihypertensive agents, the dose to be used varies depending on the substance used, the mode of administration and the desired treatment. In general, however, satisfactory results are achieved with a daily dose of approximately 0.01 to approximately 10 mg per kg body weight; if necessary, it can be administered in 2 to 4 portions or as a slow-release form. For larger mammals, the daily dose ranges from about 10 to about 500 mg; suitable dosage forms for e.g. oral or non-oral administration will generally contain from about 5 to about 250 mg in addition to solid or liquid carriers.
The compounds according to the invention are administered in a suitable dosage form. The dosage forms, e.g. a solution or a tablet can be prepared analogously to known methods.
The invention therefore also relates to production processes for medicaments which contain the compounds according to the invention in free form or in the form of their physiologically tolerable salts. The auxiliaries and carriers customary in pharmacy can be used for their production.