NL8600132A - Werkwijze voor de bereiding van alfa-amino-alfa-waterstofcarbonzuuramiden. - Google Patents

Description

a»- -¾ „ JdH/JAS/JB/WP/mjh

Stamicarbon B.V. (Licensing subsidiary of DSH)

Uitvinders; Wilhelmus H.J. Boesten te Sittard Johan Kamphuis te Spaubeek -1- PN 3690

WERKWIJZE VOOR DE BEREIDING VAN g-AMIWHr-WATER$TOFCARBONZUURAMIDEN

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de bereiding van a-amino-rx-waterstofcarbonzuuramiden met als formule: H 0 ! ti R1 - C - C - NH2 5 NH2 waarin R-j al dan niet gesubstitueerd alkyl, alkaryl, aryl, alkenyl, heteroalkyl of heteroaryl voorstelt, door omzetting van de overeenkomstige aminonitrilien.

De verkregen a-amiηο-τχ-waterstof carbonzuuramiden kunnen wor-10 den toegepast bij de synthese van optisch zuivere a-aminozuren. Zowel de amiden als de zuren kunnen worden toegepast in de farma-, agro-, en reuk- en smaakstoffen-industrie.

In SB-A-1548032 is beschreven dat α-aminozuuraraiden kunnen worden bereid door omzettirig van de 15 overeenkomstige nitrillen met behulp van een keton bij een pH van 12,5-13,5. In JP-A-81-44545 is een vergelijkbare omzetting beschreven, maar dan bij een pH groter dan 14. Hierbij is een sterkere base nodig dan ammoniak.

Het bezwaar van dergelijke bereidingswijzen is met name gele-20 gen in het probleem, dat sterisch gehinderde aminonitrillen slechts zeer langzaam worden omgezet. Een goed voorbeeld hiervan is het nitril van tertiair'leucine, waarbij R<j dus t-butyl is. Verder maken de toegepaste sterk basische alkali hydroxiden en tetraalkyl-ammoniumhydroxiden het noodzakelijk om bij de opwerking van het 25 verkregen α-aminozuuramide de anorganische zouten te verwijderen. Dit is met name van belang indien men de verkregen amiden als substraat voor enzymatische reacties wil gebruiken, omdat de reactiesnelheid van een enzymatische omzetting nadelig wordt beïnvloed door hoge zoutcon-centraties.

·> * A

‘J \.s ** S V ' 5*. s* -2-

Het doel van de uitvinding is gelegen in het opheffen van de genoemde bezwaren.

De uitvinding verschaft derhalve een werkwijze voor het bereiden van α-amino-tc-waterstofcarbonzuuramiden met als formule 5 ! 1

Rj - C - C - NH2 nh2 waarin at dan niet gesubstitueerd alkyl, alkaryl, aryl, alkenyl, heteroalkyl of heteroaryl voorstelt, door omzetting van de 10 overeenkomstige aminonitrillen en wordt gekenmerkt doordat de omzetting plaatsvindt in aanwezigheid van waterstofperoxide en ammo·* niak.

Hierdoor wordt bereikt, dat onafhankelijk van de grootte ('bulkyness') van Rf, de omzetting van nitril naar amide binnen enige 15 uren geschiedt. R^ kan bijvoorbeeld t-butyl, 1-methylcyclohexyl en 1,1-dimethylpropyl zijn. Verder kunnen de verkregen amiden eenvoudig opgewerkt worden, aangezien het ammoniak na ontleding van de overmaat waterstofperoxide met bijvoorbeeld palladium op kool, eenvoudig destillatief kan worden verwijderd.

20 Een ander voordeel is, dat de verkregen a-aminozuuramiden eenvoudig kunnen worden omgezet tot de overeenkomstige a-aminozuren met behulp van 1 è 2 equivalenten sterke base zoals NaOH of KOH. Hen kan weliswaar een a-aminozuur direkt uit het overeenkomstige α-aminonitril bereiden, maar dit kan slechts onder toepassen van 6 25 equivalenten sterk zuur, zoals HCl. Het nadeel hiervan is dat het milieu in dat geval sterk corrosief is.

Weliswaar is in JP-A-83-31830 een omzetting van een α-aminonitriL in een α-aminozuuramide beschreven waarbij waterstofperoxide in basisch millieu wordt toegepast, maar het(betreft daar de 30 synthese van α-methyl-a-aminozuuramiden in plaats van a-waterstof-a-ami nozuu rami den.

Verder wordt als base een alkalimetaalhydroxide of -carbonaat toegepast, wat de reeds beschreven problemen bij de verdere behandeling van het amide oplevert. Tevens wordt er bij de bereiding volgens die 35 publicatie een zeer hoge concentratie waterstofperoxide toegepast.

De werkwijze volgens de uitvinding wordt bij voorkeur uitge- ^ S\ '* % A ** «r* ru; \ "4

V W V '3* λ *,J -US

-3- voerd in aanwezigheid van 2-6 mol waterstofperoxide, in het bijzonder in aanwezigheid van ongeveer 2,2 mol waterstofperoxide, per moL a--aminonitril. Men streeft er in het algemeen naar om per mol a--aminonitril niet meer molen waterstofperoxide toe te passen dan 5 strikt noodzakelijk is.

De bij de werkwijze volgens de uitvinding toe te passen hoeveelheid ammoniak kan variëren tussen 3 en 12 mol NH3 per mol α-aminonitril. In het bijzonder wordt tussen de 5 en 8 mol NH3 toegepast. Toepassing van meer dan 12 mol NHj levert geen extra voor— 10 delen op. Over het algemeen loopt de reactie goed als de pH boven 9 gehouden wordt. Na afloop van de reactie kan men na ontleding van waterstofperoxide met een reductiemiddel de overmaat ammoniak verwijderen door bijvoorbeeld destillatie. Op deze wijze wordt voorkomen, dat er naast de gewenste a-ami nozuurami den nog zouten worden gevormd, 15 die vervolgens nog dienen te worden verwijderd.

De werkwijze volgens de uitvinding kan bij diverse temperaturen worden uitgevoerd. Bij voorkeur wordt een temperatuur tussen 0 en 50 «C toegepast, in het bijzonder tussen 25 en 45 bc. Omdat de aminonitrillen thermoinstabiel zijn, wordt bij voorkeur geen hogere 20 temperatuur toegepast. De stabiliteit van het α-aminonitril is bepalend voor de toelaatbare temperatuur. De a-aminonitrillen ontleden met name boven 60 nc in cyanide en ketonen, waarbij het cyanide onder de dan heersende reactieomstandigheden kan polymeriseren.

De werkwijze wordt over het algemeen uitgevoerd in oplosmid- 25 delen als water en lagere alcoholen zoals methanol, ethanol, propanol,* i sop ropanol butanol etc. Hogere alcoholen zijn in principe ook bruikbaar, maar vanwege de slechtere mengbaarheid met water minder interessant. Verder zijn andere, met water mengbare organische oplosmiddelen toepasbaar, zoals dioxaan en tetrahydrofuran 30 De reactie verloopt op de boven beschreven wijze binnen enkele uren.

De reactie wordt niet beïnvloed door RV die in principe dan ook willekeurig kan worden gekozen. Over het algemeen zal R1 een alkyl, alkenyl, aryl, alkaryl, heteroalkyl of heteroaryl groep zijn, 35 waarbij de alkylgroep uiteraard ook cyclisch kan zijn. De grootte van % -> ' ·> ) -·> ') ί K> -4- die groep is ook niet van belang, maar zal meestal niet meer dan 20 koolstof atomen bevatten. Eventueel kan R-| een gesubstitueerde koolwa-terstofrest zijn, voor zover de substituent niet onder de reac-tieomstandigheden reageert. Als zodanig kunnen met name zuurstof en 5 stikstof bevattende verbindingen worden genoemd, in het bijzonder alkoxy en alkylamine.

Over het algemeen zullen de optisch actieve a-amino-a-waterstof carbonzuuramiden en overeenkomstige zuren toepassing vinden in verbindingen die voor een'deel zijn opgebouwd uit aminozuren of amino-10 zuur analoga. R-j is dus bij voorkeur een al dan niet gesubstitueerde organische groep, die nauw verwant is aan overeenkomstige groepen van natuurlijke aminozuren. Voorbeelden hiervan zijn methyl, ethyl, isopropyl, 2-butyl, benzyl, hydroxymethyl, methoxymethyl, ben-zopyrrolyl, methoxygesubstitueerde benzylgroepen en methylimidazolyl. 15 De oc-aminonitrillen kunnen bijvoorbeeld worden gesyntheti seerd door additie van blauwzuur aan aldehyden in een ammoniak bevattend milieu. Een werkwijze hiervoor staat bijvoorbeeld beschreven in · Org. Synth. Collect. Vol. 3 pg. 84 (R.E. Steiger).

De omzetting van het nitril in het amide kan direct na de 20 additie geschieden. Het is niet nodig en vaak zelfs ongewenst om Het α-aminonitril te isoleren aangezien deze aminonitrillen thermoinsta-biel kunnen zijn.

Na de omzetting in a-aminozuuramiden, die wel stabiel zijn bij de gebruikelijke temperaturen, kan.eerst de overmaat waterstof-25 peroxide worden ontleed met een reductiemiddel, waarna het ammoniak eenvoudig kan worden afgedampt. Vervolgens kan desgewenst scheiding van de optische isomeren plaats vinden. Door optische scheiding van de D,L-verbinding bijvoorbeeld door toepassing van een amidasebevattend enzympreparaat verkregen uit een cultuur van Pseudomonas putida, kan 30 het L-a-aminozuur verkregen worden.

De optische scheiding van de D,L verbindingen zou echter ook met fysisch-chemische methoden kunnen worden bewerkstelligd, waarbij de al vrijwel zuivere amide bijzonder eenvoudig bruikbaar is.

De α-aminoTt-waterstofcarbonzuuramiden en overeenkomstige 35 zuren kunnen tussenprodukten zijn in de synthese van produkten voor de ,'"» .-¾ ·>% -Λ *% **} Λ ; .1; ,) j o £ i' -5- agro-, farma-, en peuk- en smaakstoffen industrie. Als toepassingen kunnen bijvoorbeeld worden genoemd ampicilline, penicilline, aspar-taanu

De uitvinding 2al aan de hand van de volgende uitvoerings-5 voorbeelden verduidelijkt worden, zonder daartoe beperkt te zijn.

Voorbeeld X

Aan 300 ml geconcentreerde ammonia en 70 ml NaCN (30 X oplossing) werd langzaam 30 ml geconcentreerde azijnzuur toegevoegd.

De temperatuur werd beneden de 40 ac gehouden. Hieraan werd 0,5 mol 10 (36 g) isobutyraldehyde toegedruppeld bij een temperatuur < 40 «c. Het mengsel werd nog 3 uur geroerd bij 40 aC, en waarna het desgewenst zonder verdere behandeling voor de reactie volgens de uitvinding kon worden gebruikt. Men kan het verkregen aminonitril, in casu vali-nonitril, echter ook isoleren door extractie met 50 ml tolueen. Hier-15 door wordt voorkomen dat de anorganische zouten die tijdens deze bereiding aanwezig zijn, aan het eind van de volgende stap moeten worden verwijderd.

Voorbeeld II

Aan 250 ral geconcentreerde ammonia (12 N) werd gelijktijdig 20 49 g (0,5 mol) valinonitriL, verkregen volgens voorbeeld I, en 130 ml waterstofperoxide (30 X ~ 1,1 mol) in 1 uur toegedruppeld. De temperatuur van het reactiemengsel werd op 30 ac gehouden. Na 2 uur. roeren werd 1 g palladium op kool toegevoegd om de overmaat waterstofperoxide te ontleden. Vervolgens werd de palladium op kool 25 afgefiltreerd en de waterlaag bij verlaagde druk (T < 40 aC) ingedampt. Ér werd 32 g valineamide (50 X) geïsoleerd. Deze opbrengst betreft het resultaat van zowel de nitriIbereiding als van de amide-bereiding volgens de uitvinding.

Voorbeeld-III

30 Aan 300 ml geconcentreerde ammonia werden gelijktijdig 0,5 mol (56 g) tertiair-leucinonitril en 130 ml waterstofperoxide (30 X) toegevoegd. Het tertiair-leucinonitril was in een reactie analoog aan voorbeeld I verkregen uit 0,5 mol pivaldehyde. Het toevoegen van de \ .· - , ...· - 5“ -1¾ -6- reagentia duurde ongeveer 1 uur, waarbij de temperatuur lager dan 40 nC werd gehouden. Na nog een uur roeren werd het waterstofperoxide gereduceerd met 1 g 5 X palladium op kool en werd de vaste stof afgefiltreerd. De waterige oplossing werd ingedampt onder verminderde druk 5 (T < 40 bc) en er kon 39 g tertiair-leucineamide (60 %) als wit-kristallijne stof worden gewonnen.

Voorbeelden IV t/m VII

Op aan voorbeelden I en II analoge wijzen werden uit de alde-hyden volgens tabel 1 α-aminoTx-waterstofcarbonzuuramiden verkregen.

10 Overeenkomstige resultaten werden geboekt indien de aminonitrillen niet als zodanig, maar als oplossing in tolueen of methanol (50 %) werden toegèvoegd. Soms is het mogelijk een a-aminonitril aan een mengsel van ammonia en waterstofperoxide toe te voegen. De opbrengsten zijn gebaseerd op twee stappen, van aldehyde via het nitril tot amide.

15 Tabel 1 voor- uitgangsstof a-aminozuuramiden Opbrengst beeld_R1__2_ IV benzaldehyde fenyl-glycineamide 50 C6H5- 20 V fenylacetaldehyde fenylalanineamide 70 C6H5CH2- VI fenylpropionaldehyde homofenylalanineamide 65 C6H5-CH2-CH2- VII paramethoxybenzaldehyde p-methoxyfenylglycineamide 60 25 p-CH30-C6H5- α o v -j j j 2

Claims (9)

1. Werkwijze voor de bereiding van a-amino-a-waterstofcarbonzuur- amiden met als formule HO I H Rl - C - C - NH?

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze wordt uitgevoerd onder toepassing van 2-6 mol waterstofperoxide per mol α-aminonit ril.

3. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat ongeveer 2,2 mol waterstofperoxide wordt toegepast per mol α-ami nonitri l.

4. Werkwijze volgens een der conclusies 1-3, met het kenmerk, dat deze wordt uitgevoerd onder toepassing van 3-12 mol ammoniak per mol α-aminonitri U

5. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat deze wordt uitgevoerd onder toepassing van 5-8 mol ammoniak per mol 20 α-aminonit ril.

5 Ah2 waarin R*j al dan niet gesubstitueerd alkyl, alkaryl, aryl, alkenyl, heteroalkyl of heteroaryl voorsteLt, door omzetting van de overeenkomstige aminonitrillen met het kenmerk, dat de omzetting plaatsvindt in aanwezigheid van waterstofperoxide en ammoniak.

6. Werkwijze volgens een der conclusies 1-5, met het kenmerk, dat deze wordt uitgevoerd bij een temperatuur tussen 0 en 50 sc.

7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat deze wordt uitgevoerd bij een temperatuur tussen 25 en 45 nc.

8. Werkwijze voor de bereiding van α-aminozuuramiden zoals in hoofd zaak is beschreven en is toegelicht in de voorbeelden.

9. α-Arainozuuramiden verkregen onder toepassing van één der conclusies 1-8. ** ·” * i Z .v f • · · *