JPH06271550A - ピラジンカルボキサミドの製造方法 - Google Patents
ピラジンカルボキサミドの製造方法Info
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 ピラジンカルボン酸エステルを低温下、高濃
度のアンモニア水または有機溶媒のアンモニア溶液に滴
下反応させる事を特徴とするピラジンカルボキサミドの
製造法。 【化１】 【効果】 本発明は結核薬などの医薬品として有用なピ
ラジンカルボキサミドを高純度かつ高収率で工業的に有
利に効率よく製造することができる。
度のアンモニア水または有機溶媒のアンモニア溶液に滴
下反応させる事を特徴とするピラジンカルボキサミドの
製造法。 【化１】 【効果】 本発明は結核薬などの医薬品として有用なピ
ラジンカルボキサミドを高純度かつ高収率で工業的に有
利に効率よく製造することができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はアンモニア水または有機
溶媒のアンモニア溶液を用いる、簡便で、ピラジンモノ
カルボン酸等の副生成物の極めて少ない、工業的に有利
なピラジンカルボキサミドの製造方法に関する。ピラジ
ンカルボキサミドは結核薬などの医薬品として有用な化
合物である。
溶媒のアンモニア溶液を用いる、簡便で、ピラジンモノ
カルボン酸等の副生成物の極めて少ない、工業的に有利
なピラジンカルボキサミドの製造方法に関する。ピラジ
ンカルボキサミドは結核薬などの医薬品として有用な化
合物である。
【０００２】
【従来の技術】従来のピラジンカルボキサミドの製造方
法は、ピラジンカルボン酸エステルを適当な有機溶媒に
溶解し、これに小過剰量のアンモニアガスを吹き込む方
法が知られている。しかし、この方法では反応に長時間
を要したり、水分が存在するとピラジンモノカルボン酸
を副生し易いなどの問題があった。また、触媒としてア
ンモニウム塩などの添加も提案されているが医薬品とし
ての用途から触媒の添加はあまり歓迎されない等の問題
点があった。特開昭６２−１１１８７１において２−シ
アノピラジンを水酸化ナトリウム水溶液で加水分解して
ピラジンカルボキサミドを得る方法が提案されている
が、ピラジンモノカルボン酸の副生があり、純度よくピ
ラジンカルボキサミドを得る為には多少収率を犠牲にせ
ざるを得ない等の問題点があった。
法は、ピラジンカルボン酸エステルを適当な有機溶媒に
溶解し、これに小過剰量のアンモニアガスを吹き込む方
法が知られている。しかし、この方法では反応に長時間
を要したり、水分が存在するとピラジンモノカルボン酸
を副生し易いなどの問題があった。また、触媒としてア
ンモニウム塩などの添加も提案されているが医薬品とし
ての用途から触媒の添加はあまり歓迎されない等の問題
点があった。特開昭６２−１１１８７１において２−シ
アノピラジンを水酸化ナトリウム水溶液で加水分解して
ピラジンカルボキサミドを得る方法が提案されている
が、ピラジンモノカルボン酸の副生があり、純度よくピ
ラジンカルボキサミドを得る為には多少収率を犠牲にせ
ざるを得ない等の問題点があった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、これらの問
題を解決し、ピラジンカルボン酸エステルから高純度か
つ高収率で工業的に有利で効率よく短時間でピラジンカ
ルボキサミドを製造する事を目的とする。
題を解決し、ピラジンカルボン酸エステルから高純度か
つ高収率で工業的に有利で効率よく短時間でピラジンカ
ルボキサミドを製造する事を目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式〔Ｉ〕
【化３】 〔但し、Ｒは低級アルキル基を表す〕で表されるピラジ
ンカルボン酸エステルを高濃度のアンモニア水または有
機溶媒のアンモニア溶液に滴下反応させる事を特徴とす
る一般式〔ＩＩ〕
ンカルボン酸エステルを高濃度のアンモニア水または有
機溶媒のアンモニア溶液に滴下反応させる事を特徴とす
る一般式〔ＩＩ〕
【化４】 で表されるピラジンカルボキサミドの製造方法である。
【０００５】原料化合物であるピラジンカルボン酸エス
テルの性状に制限はないが、滴下を容易にするため低温
においても液状のエステルが好ましい。特にイソブチル
エステルを使用する場合はピラジンモノカルボン酸の副
生が少ないかほとんどなく、好ましい。イソブチルエス
テル、イソプロピルエステルは本出願人による特願平５
−２３６３５の製造法がある。用いられるアンモニア溶
液の濃度は高い方が好ましく、低いと未反応のエステル
が残り易く反応時間が長くなる。アンモニア水を使用す
る場合は通常の市販品である２５〜２８％の濃度のもの
を用いることができる。また有機溶媒のアンモニア溶液
でも同様であり、好ましくは２０％程度のアンモニア溶
液が用いられる。有機溶媒としては不活性な有機溶媒な
ら使用可能であるが、好ましくはメタノール、エタノー
ル等のアルコール類が用いられる。アンモニアの量は含
有アンモニアがエステルに対して１倍モル以上であれば
良いが、多い方がピラジンカルボン酸の副生が少なく、
反応時間も短い為、好ましくは３倍モル以上を使用す
る。反応温度は室温かそれ以下の温度で良いが、特にピ
ラジンモノカルボン酸の副生は反応温度に左右される
為、必要に応じ氷冷下またはそれ以下の温度で反応させ
る。反応は、アンモニア水または有機溶媒のアンモニア
溶液にピラジンカルボン酸エステルを滴下することによ
り行なわれる。こうする事でピラジンカルボン酸の副生
を大幅に抑える事ができ、逆にピラジンモノカルボン酸
エステルにアンモニア水を添加する事は好ましくない。
また反応は速やかに進行するので、反応時間は短時間で
十分である。副生するピラジンモノカルボン酸はアンモ
ニアがあると母液に抜け易い為、カルボキサミドの結晶
を濾過後、水洗または有機溶媒で洗う事により容易に除
去でき、高純度のピラジンカルボキサミドを得る事がで
きる。また濾過母液はアンモニアガスを吹き込み消費さ
れたアンモニアを補充する事で反応に再使用することが
可能である。
テルの性状に制限はないが、滴下を容易にするため低温
においても液状のエステルが好ましい。特にイソブチル
エステルを使用する場合はピラジンモノカルボン酸の副
生が少ないかほとんどなく、好ましい。イソブチルエス
テル、イソプロピルエステルは本出願人による特願平５
−２３６３５の製造法がある。用いられるアンモニア溶
液の濃度は高い方が好ましく、低いと未反応のエステル
が残り易く反応時間が長くなる。アンモニア水を使用す
る場合は通常の市販品である２５〜２８％の濃度のもの
を用いることができる。また有機溶媒のアンモニア溶液
でも同様であり、好ましくは２０％程度のアンモニア溶
液が用いられる。有機溶媒としては不活性な有機溶媒な
ら使用可能であるが、好ましくはメタノール、エタノー
ル等のアルコール類が用いられる。アンモニアの量は含
有アンモニアがエステルに対して１倍モル以上であれば
良いが、多い方がピラジンカルボン酸の副生が少なく、
反応時間も短い為、好ましくは３倍モル以上を使用す
る。反応温度は室温かそれ以下の温度で良いが、特にピ
ラジンモノカルボン酸の副生は反応温度に左右される
為、必要に応じ氷冷下またはそれ以下の温度で反応させ
る。反応は、アンモニア水または有機溶媒のアンモニア
溶液にピラジンカルボン酸エステルを滴下することによ
り行なわれる。こうする事でピラジンカルボン酸の副生
を大幅に抑える事ができ、逆にピラジンモノカルボン酸
エステルにアンモニア水を添加する事は好ましくない。
また反応は速やかに進行するので、反応時間は短時間で
十分である。副生するピラジンモノカルボン酸はアンモ
ニアがあると母液に抜け易い為、カルボキサミドの結晶
を濾過後、水洗または有機溶媒で洗う事により容易に除
去でき、高純度のピラジンカルボキサミドを得る事がで
きる。また濾過母液はアンモニアガスを吹き込み消費さ
れたアンモニアを補充する事で反応に再使用することが
可能である。
【０００６】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説
明する。反応の進行は高速液体クロマトグラフィ（ＨＰ
ＬＣ）により確認した。また化合物についてはＮＭＲ、
ＩＲ、ＨＰＬＣにより確認した。 実施例１ フラスコに２５％アンモニア水を３５ｍｌ入れ、０〜５
℃に冷却した。これにピラジンカルボン酸メチルエステ
ル１３．８ｇを攪拌下、約２０分間かけて投入した。さ
らに約３０分間熟成した後、結晶を濾過、少量の水で洗
浄、乾燥してピラジンカルボキサミドの白色結晶を１
１．５ｇ得た。融点 １９０℃
明する。反応の進行は高速液体クロマトグラフィ（ＨＰ
ＬＣ）により確認した。また化合物についてはＮＭＲ、
ＩＲ、ＨＰＬＣにより確認した。 実施例１ フラスコに２５％アンモニア水を３５ｍｌ入れ、０〜５
℃に冷却した。これにピラジンカルボン酸メチルエステ
ル１３．８ｇを攪拌下、約２０分間かけて投入した。さ
らに約３０分間熟成した後、結晶を濾過、少量の水で洗
浄、乾燥してピラジンカルボキサミドの白色結晶を１
１．５ｇ得た。融点 １９０℃
【０００７】実施例２ 実施例１と同様にしてピラジンカルボン酸メチルエステ
ルの代わりにピラジンカルボン酸イソブチルエステルを
１８ｇ滴下反応させ、ピラジンカルボキサミドの結晶１
１．７ｇを得た。融点 １９０℃ さらに濾液を約１０ｍｌまで濃縮し、冷却、濾過して
０．４ｇの２次結晶を得た。融点 １９０℃
ルの代わりにピラジンカルボン酸イソブチルエステルを
１８ｇ滴下反応させ、ピラジンカルボキサミドの結晶１
１．７ｇを得た。融点 １９０℃ さらに濾液を約１０ｍｌまで濃縮し、冷却、濾過して
０．４ｇの２次結晶を得た。融点 １９０℃
【０００８】実施例３ 実施例１と同様にしてピラジンカルボン酸メチルエステ
ルの代わりにピラジンカルボン酸イソプロピルエステル
を８．３ｇ滴下反応させ、ピラジンカルボキサミドの結
晶５．１６ｇを得た。融点 １９０℃
ルの代わりにピラジンカルボン酸イソプロピルエステル
を８．３ｇ滴下反応させ、ピラジンカルボキサミドの結
晶５．１６ｇを得た。融点 １９０℃
【０００９】実施例４ フラスコにメタノール２０ｍｌを入れ、氷冷し５℃とし
た。これにアンモニアガス４．１ｇを吹き込み、続いて
ピラジンカルボン酸イソブチルエステル６ｇを攪拌下、
約５分間で滴下した。さらに１時間熟成した後、濾過、
少量のメタノールで洗浄、乾燥してピラジンカルボキサ
ミドの白色結晶を３．９４ｇ得た。融点１９０℃ さらに濾液を約５ｍｌまで濃縮し、冷却、濾過して、
０．１５ｇの２次結晶を得た。融点１９０℃。また濾過
母液中のピラジンモノカルボン酸をＨＰＬＣ分析したが
０．１％以下であった。
た。これにアンモニアガス４．１ｇを吹き込み、続いて
ピラジンカルボン酸イソブチルエステル６ｇを攪拌下、
約５分間で滴下した。さらに１時間熟成した後、濾過、
少量のメタノールで洗浄、乾燥してピラジンカルボキサ
ミドの白色結晶を３．９４ｇ得た。融点１９０℃ さらに濾液を約５ｍｌまで濃縮し、冷却、濾過して、
０．１５ｇの２次結晶を得た。融点１９０℃。また濾過
母液中のピラジンモノカルボン酸をＨＰＬＣ分析したが
０．１％以下であった。
【００１０】比較例１ ピラジンカルボン酸イソブチルエステル１８ｇをイソブ
タノール１００ｍｌに溶解し、室温下アンモニアガス
８．５ｇを２時間かけて吹き込んだ。さらに室温下３０
時間熟成を行い、生成した結晶を濾過、乾燥して白色の
ピラジンカルボキサミド１２ｇを得た。融点 １９０℃ さらに濾液を濃縮乾固すると０．１ｇのピラジンモノカ
ルボン酸を含んだピラジンカルボキサミド０．２ｇが得
られた。この比較例よりアンモニアの濃度が低いと反応
時間が長く、滴下を逆にするとピラジンカルボン酸が副
生し易いことが判る。
タノール１００ｍｌに溶解し、室温下アンモニアガス
８．５ｇを２時間かけて吹き込んだ。さらに室温下３０
時間熟成を行い、生成した結晶を濾過、乾燥して白色の
ピラジンカルボキサミド１２ｇを得た。融点 １９０℃ さらに濾液を濃縮乾固すると０．１ｇのピラジンモノカ
ルボン酸を含んだピラジンカルボキサミド０．２ｇが得
られた。この比較例よりアンモニアの濃度が低いと反応
時間が長く、滴下を逆にするとピラジンカルボン酸が副
生し易いことが判る。
【００１１】
【発明の効果】ピラジンカルボン酸エステルから高純
度、高収率、短時間で工業的に有利に効率良くピラジン
カルボキサミドを得る事ができる。
度、高収率、短時間で工業的に有利に効率良くピラジン
カルボキサミドを得る事ができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 武林 道典 岡山県倉敷市児島塩生字新浜2767−12 日 本曹達株式会社水島工場内
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 〔式中、Ｒは低級アルキル基を表す〕で表されるピラジ
ンカルボン酸エステルをアンモニア水または有機溶媒の
アンモニア溶液に滴下反応させる事を特徴とする一般式
〔ＩＩ〕 【化２】 で表されるピラジンカルボキサミドの製造方法。 - 【請求項２】 請求項１においてピラジンカルボン酸エ
ステルがピラジンカルボン酸イソブチルエステルまたは
ピラジンカルボン酸イソプロピルエステルであることを
特徴とするピラジンカルボキサミドの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP08127093A JP3205975B2 (ja) | 1993-03-16 | 1993-03-16 | ピラジンカルボキサミドの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP08127093A JP3205975B2 (ja) | 1993-03-16 | 1993-03-16 | ピラジンカルボキサミドの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06271550A true JPH06271550A (ja) | 1994-09-27 |
| JP3205975B2 JP3205975B2 (ja) | 2001-09-04 |
Family
ID=13741678
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP08127093A Expired - Lifetime JP3205975B2 (ja) | 1993-03-16 | 1993-03-16 | ピラジンカルボキサミドの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3205975B2 (ja) |
-
1993
- 1993-03-16 JP JP08127093A patent/JP3205975B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3205975B2 (ja) | 2001-09-04 |
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