NL8500697A - Leveringssysteem voor de geregelde toediening van een nuttig middel aan herkauwers. - Google Patents

Description

‘ N.0. 32946 * 1

Leveringssysteem voor de geregelde toediening van een nuttig middel aan herkauwers

Gebied van de uitvinding

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een zowel nieuw als bruikbaar leveringssysteem. Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op een leveringssysteem, bestaande uit een semi-permeabele wand, die ten minste ten dele een reservoir of een inwendig hol kernor- 5 gaan, dat een op warmte reagerende formulering van een nuttig middel omgeeft, een uitzetbaar uitdrijforgaan en een dlchtheidsorgaan bevat.

De organen, die het leveringssysteem bevatten, verrichten in overeen-stenming met elkaar de levering van het nuttige middel met een geregel-* de snelheid aan een gebruiksmilieu van een herkauwer gedurende een 10 langdurige tijdesperiode. De uitvinding heeft eveneens betrekking op een veelvoud gelamineerde structuren, die gebruikt worden voor de vervaardiging van het leveringssysteem en op werkwijzen voor het behandelen van aantastingen.

Achtergrond van de uitvinding 13 Herkauwende dieren, met inbegrip van rundvee, schaap, giraffe, hert, geit, bison en kamelen, en meer in het bijzonder rundvee en schapen, vormen een belangrijke groep dieren, die periodieke toediening van geneesmiddelen en voedingsmiddelen nodig hebben. De geneesmiddelen en voedingsmiddelen worden toegediend voor de behandeling en het verlich- 20 ten van verschillende aandoeningen en voor een betere gezondheid. Herkauwers hebben een complex van drie of vier maagcompartimenten. De pens, de grootste van de maagcompartimenten, dient als een belangrijke plaats voor het ontvangen en doorlaten van geneesmiddelen en voedingsmiddelen naar andere compartimenten, inclusief de lehnaag en de darm.

25 Tegenwoordig worden herkauwers behandeld door herhaalde toedienin gen van geneesmiddelen en voedingsmiddelen met frequente tijdintervallen. Deze behandelingsvorm is lastig en duur en leent zich niet voor een goed betrouwbare therapie. Ook worden geneesmiddelen en voedingsmiddelen oraal aan herkauwers toegediend in de vorm van een grote pil.

30 Echter leent ook deze vorm van therapie, zoals de toedieningsvorm van de herhaalde dosis zich niet voor een aanvaardbare therapie. Dat wil zeggen, herkauwers geven terug wat zij binnen krijgen, zij kauwen hun • teruggebrachte voedsel en zij spuwen de gebruikelijke pillen snel na * toediening uit.

35 Er is derhalve gezien de voorgaande uiteenzetting, een dringende 8500697

V

2

» S

behoefte voor gebruik bij de therapie van herkauwers aan een therapeutisch leveringssysteem, dat na een enkele toediening doelmatig geneesmiddelen en voedingsmiddelen gedurende een aanhoudende tijdsperiode toedient. Er is ook een dringende behoefte aan een therapeutisch leve-5 ringssysteem voor aanhoudende afgifte van een geneesmiddel of een voedingsmiddel met een geregelde snelheid aan de pens, door een leveringssysteem, dat gemakkelijk door de herkauwer wordt ingeslikt en gedurende een lange tijdsperiode in de pens blijft zonder teruggegeven te worden of op andere wijze uit de pens te worden verwijderd.

10 Oogmerken van de uitvinding

Dienovereenkomstig is het een voornaamste oogmerk van de onderhavige uitvinding zowel een nieuw als bruikbaar therapeutisch leveringssysteem te verschaffen voor gebruik in de therapie van herkauwers, dat beantwoordt aan de in de stand der techniek bekend dringende behoefte.

15 Een ander oogmerk van de uitvinding is het verschaffen van een therapeutisch leveringssysteem voor gebruik in herkauwers, dat een geneesmiddel of een voedingsmiddel met een geregelde snelheid gedurende een langdurige tijdsperiode levert.

Een ander oogmerk van de uitvinding is het verschaffen van een 20 therapeutisch leveringssysteem, dat in de pens van een herkauwer gédu- r rende een langdurige tijdsperiode kan blijven.

Een ander oogmerk van de uitvinding is het verschaffen van een therapeutisch leveringssysteem, dat vervaardigd is in de vorm van een inrichting voor het toedienen van een geneesmiddel, dat in een vloeiend 25 milieu onafhankelijk, zelf startend en zelf bekrachtigend is, gemakkelijk te maken is en gebruikt kan worden voor het toedienen van nuttige middelen aan een warmbloedig dier.

Nog een ander oogmerk van de uitvinding is het verschaffen van een leveringssysteem van geneesmiddel, bestaande uit een inwendige capsule-30 opstelling, die het gemakkelijker maakt het systeem met lagere kosten te vervaardigen, waarbij de bruikbaarheid van het systeem, in het bijzonder voor het behandelen van huisdieren, vergroot wordt.

Nog een ander oogmerk van de uitvinding is het verschaffen van een leveringssysteem van geneesmiddel, bestaande uit een capsulelumen, dat 35 een temperatuurgevoelig preparaat, een uitzetbaar orgaan en een ver-dichtingsinrichting in parallelle opstelling, een uitwendige semi-per-meabele wand, die de capsule omgeeft en een toedieningsdoorgang geschikt voor het toedienen van een nuttig middel aan een dier, bevat.

Nog een ander oogmerk van de uitvinding is het verschaffen van een 40 leveringsinrichting van geneesmiddel, bestaande uit een semi-permeabele 8500697 * « 3 wand, die ten minste een deel van het inwendige lumen omgeeft en welke leveringsinrichting een thermisch gevoelig preparaat levert, dat een nuttig middel bevat, door de gecombineerde fysisch-chemische werkingen van de samenstelling, die smelt en stroombaar tot ten dele vast wordt 5 of dergelijke, waarbij de samenstelling uit de inrichting wordt verplaatst door een uitzettend orgaan, dat opzwelt en ruimte inneemt in het gebied, dat oorspronkelijk door het compartiment wordt ingenomen.

Een ander oogmerk van de uitvinding is het verschaffen van een lever ingssys teem van geneesmiddel, bestaande uit een dicht orgaan om het 10 leveringssysteem een tijd in de pens te houden, waarbij het leverings-systeem een preparaat toedient, dat een volledig farmaceutisch dose-ringsregime voor een langdurige tijd is, waarbij het gebruik van het leveringssysteem slechts voor het inzetten van het regime tussenkomst vereist.

15 Nog een ander oogmerk van de uitvinding is het verschaffen van een lev eringssys teem van geneesmiddel, dat een nuttig middel kan af geven, dat een op warmte reagerende, lipofiele, farmaceutisch aanvaardbare drager bevat, die in de pens smelt bij aanwezigheid van thermische energie, die geabsorbeerd wordt uit het gebruiksmilieu van de pens in 20 het af te geven preparaat, dat onschadelijk is, waarbij in hoofdzaak irritatie van zoogdierweefsel en wisselwerking met proteïne zoogdier-weefsels vermeden worden.

Nog een ander oogmerk van de uitvinding is het verschaffen van een leveringssysteem van geneesmiddel, dat een eutectisch preparaat bevat, 25 gevormd uit ten minste twee componenten en ten minste één geneesmiddel, welk eutectisch preparaat een smeltpunt heeft, dat ongeveer hetzelfde is als de temperatuur van de pens van een warmbloedig zoogdier en uit het leveringssysteem bij die temperatuur wordt afgegeven.

Nog een ander oogmerk van de uitvinding is het verschaffen van een 30 leveringssysteem, bestaande uit een inwendig geplaatste capsule, die een op warmte reagerend hydrofiel of hydrofoob preparaat bevat, dat onoplosbare tot oplosbare geneesmiddelen bevat, en welk op warmte reagerend preparaat in reactie op de Invoer van energie aanwezig in het maagdarmkanaal van een herkauwer, zijn vorm verandert en beschikbaar 35 wordt voor doeltreffende levering uit het leveringssysteem.

Nog een ander oogmerk van de uitvinding is het verschaffen van een leveringssysteem van geneesmiddel voor het afgeven van een geneesmiddel aan een herkauwer, welk leveringssysteem een inwendige capsulekem bevat, die een thermoplastisch preparaat, een uitzetbaar bestanddeel en 40 een dicht orgaan bevat, en welk preparaat een nuttig middel bevat, dat 8500697 * 4 ψ · in een water bevattend milieu onoplosbaar is en in het leveringssysteem kan worden opgeslagen in een niet water bevattende toedieningsdrager, die aan een herkauwer kan worden geleverd.

Andere oogmerken, kenmerken en voordelen van de uitvinding zullen 5 voor de deskundigen duidelijk worden uit de volgende gedetailleerde beschrijving in samenhang met de tekeningen en de bijgevoegde conclusies.

Korte beschrijving van de tekeningen

In de tekeningen, die niet op schaal zijn getekend, maar zijn ver-10 meld om verschillende uitvoeringsvormen van de uitvinding toe te lichten, zijn de getekende figuren als volgt:

Fig. 1 is een aanzicht van een leveringssysteem, dat ontworpen en vervaardigd is voor orale toediening van een nuttig middel aan een warmbloedige herkauwer; 15 fig. 2 is een open aanzicht van het leveringssysteem van fig. 1, door 2-2 van de vertikale lengte van het leveringssysteem om de structuur van het leveringssysteem toe te lichten, dat aanvankelijk bestaat uit een buitenwand, een binnenwand, een op warmte reagerend preparaat, een uitzetbaar orgaan en een dicht orgaan; 20 fig. 3 is een geopend aanzicht door 2-2 van fig. 1, de vertikale lengte van het leveringssysteem, om een andere uitvoeringsvorm, die soortgelijk is aan de uitvoeringsvorm in fig. 2, toe te lichten; fig. 4 is een geopend aanzicht van het leveringssysteem, dat een semi-permeabele wand voorstelt, die een lumen omgeeft met het leve-25 ringssysteem in werking met alle elementen van het leveringssysteem samenwerkend voor de geregelde levering van een nuttig middel in de tijd, fig. 5 is een geopend aanzicht van een leveringssysteem, dat het systeem in werking voorstelt, zoals beschreven met betrekking tot 3Q fig. 4; fig. 6 is een geopend aanzicht van een leveringssysteem, verschaft door de uitvinding, dat een andere inwendige structuurconfiguratie voor de elementen, die het leveringssysteem vormen,, voorstelt; fig. 7 is een geopend aanzicht van een leveringssysteem voorzien 35 van een uitwendige wand van vari’érende dikte; fig. 8 is een geopend aanzicht van het leveringssysteem van fig* 7 in werking, dat een nuttig middel in de tijd afgeeft; ‘ fig. 9 licht een dwarsdoorsnede van een laminaat verschaft door de onderhavige uitvinding toe, bestaande uit een dichte laag, een op warm-40 te reagerende laag en een uitzetbare laag; 8500697 5 fig· 10 lichc een dwarsdoorsnede van een ander laminaat: toe» dat een op warmte reagerende laag, een uitzetbare laag en een dichte laag bevat; fig. 11 licht een dwarsdoorsnede toe van een ander laminaat, ver-5 schaft door de uitvinding, bestaande uit een op warmte reagerende laag, een dichte laag en een uitzetbare laag; fig. 12 stelt de hoeveelheid van een nuttig middel afgegeven in de tijd met een systeem verschaft door de uitvinding voor; en fig. 13 stelt de cumulatieve hoeveelheid van een nuttig middel af-10 gegeven door een leveringssysteem gedurende een langdurige tijdsperiode voor.

In de tekeningen en in de beschrijving worden gelijke delen in verwante figuren door gelijke delen geïdentificeerd. De uitdrukkingen, die eerder in de beschrijving en in de beschrijving van de tekeningen 15 verschijnen, alsmede uitvoeringsvormen daarvan, worden verder elders in de beschrijving gedetailleerd.

Gedetailleerde beschrijving van de tekeningen

In de in detail getekende figuren, die voorbeelden zijn van een nieuw en bruikbaar therapeutisch leveringssysteem voor het afgeven van 20 een nuttig middel, en welke voorbeelden niet als beperkend dienen te -worden opgevat, is één voorbeeld van een afgifte-inrichting in fig. 1 voorgesteld, geïdentificeerd met nummer 10. In fig. 1 bevat het leveringssysteem 10 een lichaam 11, gevormd uit een wand 12, die een inwendig lumen, niet in fig. 1 voorgesteld, omgeeft en begrenst. Het thera-25 peutische systeem 10 bevat een doorgang 11, aangegeven door een partiële opening, voor het leveren van een nuttig middel uit systeem 10.

Fig. 2 is een geopend aanzicht van het therapeutische afgiftesy-steem 10 van fig. 1. Hat therapeutisch systeem 10 van fig. 2 bevat een lichaam 11, een wand 12 en een doorgang 13. De wand 12 omgeeft de in-30 wendige capsulevand 14 en een inwendig compartiment of lumen 15. De wand 12 wordt bij een uitvoeringsvorm, die thans de voorkeur verdient, gevormd door een semi-permeabele wand vormend preparaat, dat in hoofdzaak permeabel is voor de doorgang van een uitwendige vloeistof, en die in hoofdzaak impermeabel is voor de doorgang van een nuttig middel en 35 andere bestanddelen, die in systeem 10 aanwezig zijn. Bij een andere uitvoeringsvorm kan de wand 12 ten dele de capsule omgeven en de rest van de wand kan van een andere samenstelling zijn. De wand 12 is niet toxisch en behoudt zijn fysische en chemische integriteit, dat wil zeggen, de wand erodeert niet tijdens de afgifteperiode. Systeem 10 is een 40 voorkeursuitvoeringsvorm, bestaande uit een inwendige capsulewand 14, 8500697 , i 6 * die in de uiteindelijke vervaardiging ervan als een capsulelichaamor-gaan uit een enkele eenheid is gemaakt. Dat wil zeggen, de capsulewand 14 kan niet gemakkelijk tot delen gescheiden worden. Voorts omgeeft in fig. 2 capsulewand 14 lumen 15. Lumen 15 bevat een op warmte reagerende 5 voor warmte gevoelige samenstelling 16, geïdentificeerd door golflijnen, die een nuttig middel 17 bevat, voorgesteld door stippen. Lumen 15 bevat voorts een uitzetbaar stuwingsorgaan 18, dat in gelaagd contact is met een contact makend oppervlak 19 van het op warmte reagerende preparaat 16. Zowel het op warmte reagerende preparaat 16 als het uit-10 zetbare orgaan 18 hebben een vorm, die overeenkomt met de inwendige vorm van de capsulewand 14 en het lumen 15. Lumen 15 bevat ook een dicht orgaan 20 of verdichting sinrichting, dat met het op warmte reagerende preparaat 16 in contact is, welk dicht orgaan 20 in het lumen 15 op een afstand van het uitzettende orgaan 18 is geplaatst. Een doorgang 15 13 strekt zich uit door het dichte orgaan 20 voor het leveren van het nuttige middel 17 aan systeem 10. Doorgang 13 strekt zich uit door de buitenste semi-permeabele wand 12 en de inwendige capsulewand 14 ter voltooiing van de communicatie tussen lumen 15 en het uitwendige van systeem 10. Bet dichte orgaan 20 is een belangrijke component van het 20 leveringssysteem 10 om het systeem 10 in de pens van een dier gedurende : een langdurige tijdsperiode te houden.

Fig. 3 stelt een andere vervaardiging verschaft door de uitvinding voor. Fig. 3 is een geopend aanzicht van het afgiftesysteem 10 van fig.

1 en het bevat lichaam 11, een uitwendige wand 12 van gelijkmatige dik-25 te, een inwendige wand 14, een inwendig compartiment 15 en een doorgang 13. Systeem 10 bevat verder een op warmte reagerend preparaat 16, dat het nuttige middel 17 bevat. Bet op warmte reagerende preparaat 16 is bij deze vervaardiging onmiddellijk grenzend aan doorgang 10. Compartiment 15 bevat eveneens een uitzettend stuworgaan 18 in laminaire op-30 stelling met het op warmte reagerende preparaat 16. Stuwingsorgaan 18 is eveneens in laminaire opstelling met, en grenzend geplaatst aan het dichte orgaan 20. Dicht orgaan 20 in fig. 3 is op afstand geplaatst van doorgang 13.

Bet rumen-retentieve leveringssysteem 10 kan in een aantal ver-35 schillende grootten en vormen voor toediening van systeem 10 aan herkauwers vervaardigd worden. Een vorm, die thans de voorkeur verdient, is een cilinderachtige of capsule-achtige vorm. Bij voorkeur kan voor gebruik met schapen een leveringssysteem 10 een capsule-achtige vorm omvatten en een diameter hebben van ongeveer 1,3 cm tot 2,5 cm en een 40 lengte van ongeveer 1,3 cm tot 6,6 cm. Voor toepassing bij vee heeft 8500697 ( ' 7 het systeem 10 een diameter van ongeveer 1,3 cm tot 3,8 cm en een lengte van ongeveer 2,5 cm tot 7,8 cm.

Het therapeutische leveringssysteem 10 van de fig. 1, 2 en 3 In werking, levert nuttig middel 17 af aan het vloeibaarachtige gebrulka-5 milieu door een combinatie van thermodynamisch en kinetisch integraal uitgevoerde activiteiten. Dat wil zeggen, in werking absorbeert het voor warmte gevoelige preparaat 16 in reactie op de temperatuur van de pensenergie, snelt en vormt een stroombaarachtige of een half pastaachtige leverbare samenstelling voor het leveren van middel 17 door 10 doorgang 13. Wanneer preparaat 16 smelt, wordt gelijktijdig uitwendige vloeistof door de uitwendige semi-permeabele wand 12 door de uitzetbare hydrofiele laag 18 in een neiging tot osmotisch evenwicht, ingezogen, zoals blijkt uLt fig. 4 en fig. 5, onder continue uitzetting en opzwelling van laag 18. Laag 18 zet uit, in een voorkeursuitvoeringsvorm, 15 terwijl een ongeschonden onmengbare grens bij grensvlak 21 gehandhaafd wordt, begrensd door het voor warmte gevoelige preparaat 16 en de uitzetbare laag 18. De uitzetting en opzwelling van laag 18 vergroot het volune van laag 18 en tegelijkertijd zet laag 18 in compartiment 15 uit, zoals blijkt uit de fig. 4 en 5, waarbij preparaat 16 door door-20 gang 13 gedrongen wordt. In bedrijf, wanneer vloeistof in inrichting 10 -gezogen wordt, bij de uitvoeringsvorm, waarbij de inwendige wand 14 gevormd wordt door een dunwandige, in water oplosbare gelatinecapsule, die bij een lichaamstemperatuur van 37°G oplost, wordt de capsule zacht en lost het afgiftesysteem 10 met semi-permeabele wand 12 op. Het opger-25 loste gelatine mengt met preparaat 16 en smeert in sommige gevallen het inwendige oppervlak van wand 12. Het dichte orgaan 19 handhaaft het afgiftesysteem in de pens, waardoor het mogelijk wordt gemaakt voor het afgiftesysteem 10 nuttig middel 17 met een geregelde snelheid gedurende een langere tijdsperiode, gewoonlijk ongeveer 1 dag tot ongeveer 6 30 maanden of langer, af te geven.

Fig. 6 is een geopend aanzicht van een afgiftesysteem 10, dat nog een andere inwendig gelamineerde opstelling van de organen, die het systeem 10 vormen, voorstelt. Ih fig. 6 bevat systeem 10 een warmtegevoe-lige laag 16, die onmiddellijk aan doorgang 13 grenst, een uitzetbare 35 laag 18, die op afstand van doorgang 13 is geplaatst eveneens op afstand van de op warmte reagerende laag 16 en een dichte laag 20, die tussen de op warmte reagerende laag 16 en de uitzetbare laag 18 is geplaatst.

Fig. 7 is een geopend aanzicht van een afgiftesysteem 10, dat af-40 giftesysteem 10 voorstelt, dat de hiervoor geïdentificeerde inwendige 8500697 * «*.

8 structuur bevat. Ια fig. 7 is afgiftesysteem 10 voorzien van een uitwendige semi-permeabele wand 12 van variërende dikte. In de toegelichte uitvoeringsvorm neemt wand 12 in dikte toe vanaf de bovenkant van het afgiftesysteem 10 nabij doorgang 13 naar de bodem 19 van het afgiftesy-5 steem 10. Door het afgiftesysteem 10 te voorzien van semi-permeabele wand 12 van vari’érende dikte, verschaft de uitvinding een veelvoud programma’s en modellen voor de afgifte van geneesmiddel. Afgiftesysteem 10 van fig. 7 in bedrijf zoals voorgesteld in fig. 8 en op de hiervoor beschreven wijze met inwendige wand 14 van fig. 8, die het inwendige 10 oppervlak van wand 12 smeert vergezeld door de buitenwaartse en opwaartse uitzetting van de organen 16 en 18.

Fig. 9 is een geopend aanzicht van een gelamineerde structuur, die overeenkomt met de inwendige opstelling voorgesteld voor afgiftesysteem 10 van fig. 2. In fig. 9 bestaat het laminaat van drie lagen 22 uit een 15 dichte laag 20, een op warmte reagerende laag 16 en een uitzetbare laag 18. Dichte laag 20 heeft een doorgang 13 erdoorheen voor het in verbinding staan met laag 16. Laag 16 bevat nuttig middel 17.

Fig. 10 is een drievoudige laag in geopend aanzicht, die de gelamineerde opstelling gebruikt voor het vervaardigen van systeem van fig.

20 3, voor stelt. In fig. 10 bevat de drievoudige laag 22 de op warmte rea- : gerende laag 16, die nuttig middel 17 bevat, gelamineerd op de uitzetbare laag 18, welke laatste laag 18 op de dichte laag 20 gelamineerd is.

Fig. 11 stelt een geopende dwarsdoorsnede van laminaat 22 voor.

25 Laminaat 22 illustreert de structuur van fig. 6, bestaande uit een dichte laag 20 geplaatst tussen en in contact met een op warmte reagerende laag 16, die middel 17 bevat, en een uitzetbare laag 18.

Terwijl de fig. 1 tot en met 8 verschillende afgiftesystemen 10 toelichten, die volgens de uitvinding kunnen worden gemaakt, spreekt 30 het vanzelf, dat deze systemen niet uitgelegd mogen worden ter beperking van de uitvinding, aangezien de afgifte-inrichting andere vormen en grootten kan hebben voor het afgeven van nuttige middelen aan het biologische gebruiksmilieu* Het afgiftesysteem kan in veterinaire klinieken, boerderijen, diergaarden, laboratoria, op de weideplaats, in 35 porties voeder en andere gebruiksmilieus gebruikt worden.

Gedetailleerde beschrijving van de uitvinding

Volgens de praktijk van de uitvinding is nu gevonden, dat de inwendige wand 14 van afgiftesysteem 10 als een capsule-orgaan kan worden gemaakt. Het capsule-orgaan is in het algemeen buisachtig gevormd en 40 het heeft een mond aan één einde en is bij het einde op een afstand 8500697 9 daarvan gesloten tot een half bolvormig of koepelvormig einde* Hst cap-sule-orgaan dient als een hol lichaam met een wand} dat een inwendig compartiment omgeeft en begrenst, dat voorzien is van een opening voor het tot stand brengen van een verbinding met het uitwendige van de cap-5 sule en voor het vullen van de capsule.

Bij één uitvoeringsvorm wordt een capsule vervaardigd door een doorn, zoals een roestvrij stalen doom, in een bad te dompelen, dat een oplossing van een materiaal, dat een capsulewand vormt bevat, om de doorn met het materiaal te bekleden. Vervolgens wordt de doom eruit 10 gehaald, gekoeld en in een stroom lucht gedroogd. De capsule wordt van de doorn gestroopt, afgeknipt onder vorming van een capsule met een inwendig looien.

De produkten, die voor het vormen van de capsule worden gebruikt, zijn de in de handel verkrijgbare produkten, met inbegrip van gelatine, 15 gelatine met een viscositeit van 15 tot 30 millipoise en een uitslag-sterkte tot 150 g; gelatine met een uitslagwaarde van 160 tot 250; een samenstelling, die gelatine, glycerol, water en titaandioxide bevat; een samenstelling, die gelatine, erytrosine, ijzeroxide en titaandioxide bevat; een samenstelling, die gelatine, glycerol, sorbitol, kaliuar 20 sorbaat en titaandioxide bevat; een samenstelling, die gelatine, aca- ' cia, glycerol en water bevat; in water oplosbare polymeren, die het transport van water erdoor toelaten en tot capsules kunnen worden gevormd en dergelijke.

Tot representatieve produkten voor de vorming van de semi-permea-25 bele wand 12 behoren semi-permeabele homopolymeren, semi-permeabele co-polymeren en dergelijke. Bij één uitvoeringsvorm behoren tot gebruikelijke produkten cellulose-esters, cellulosemonoësters, cellulosedl-esters, cellulosetri'ésters, cellulose'éthere en cellulose'éeter-ethers, mengsels daarvan en dergelijke. De cellulose houdende polymeren hebben 30 een substitutiegraad, S.G., op hun anhydroglucose-eenheid van meer dan 0 tot en met 3. Onder substitutiegraad wordt het gemiddelde aantal hy-droxylgroepen verstaan, dat oorspronkelijk aanwezig is op de anhydro-glycose-eenheid, die vervangen zijn door een substituerende groep, of tot een andere groep zijn omgezet. De anhydroglucose-eenheid kan par-35 tieel of volledig gesubstitueerd zijn met groepen zoals acyl, alkanoyl, aroyl, alkyl, alkenyl, alkoxy, halogeen, carboalkyl, alkylcarbamaat, alkylcarbonaat, alkylsulfonaat, alkylsulfamaat en dergelijke seoi-per-meabel polymeer vormende groepen.

Tot de semi-permeabele produkten behoren gewoonlijk een produkt 40 gekozen uit de groep bestaande uit celluloseacylaat, cellulosediacy- 8500697 10 laat, cellulosetriacylaat, celluloseacetaat, cellulosediacetaat, cellulose trlacetaat, mono-, di- en tri-cellulosealkanylaten, mono-, di- en tri-alkenylaten, mono-, di- en tri-aroylaten en dergelijke. Tot voorbeelden van polymeren behoren celluloseacetaat met een S.G. van 1,8 tot 5 2,3 en een acetylgehalte van 32 tot 39,9%; cellulosediacetaat met een S.G. van 1 tot 2 en een acetylgehalte van 21 tot 35%; cellulosetriacer-taat met een S.G. van 2 tot 3 en een acetylgehalte van 34 tot 44,8% en dergelijke. Tot meer specifieke cellulose houdende polymeren behoren cellulosepropionaat met een S.G. van 1,8 en een propionylgehalte van 10 38,5%; celluloseacetaatpropionaat met een acetylgehalte van 1,5 tot 7% en een acetylgehalte van 39 tot 42%; celluloseacetaatpropionaat met een acetylgehalte van 2,5 tot 3%, een gemiddeld propionylgehalte van 39,2 tot 45% en een hydroxylgehalte van 2,8 tot 5,4%; celluloseacetaatbuty-raat met een S.G. van 1,8, een acetylgehalte van 13 tot 15% en een bu-15 tyrylgehalte van 34 tot 39%; celluloseacetaatbutyraat met een acetylgehalte van 2 tot 29,5%, een butyrylgehalte van 17 tot 53% en een hydroxylgehalte van 0,5 tot 4,7%; cellulosetriacylaten met een S.G. van 2,9 tot 3, zoals cellulosetrivaleraat, cellulosetrilauraat, cellulosetri— palmitaat, cellulosetrioctanoaat en cellulosetripropionaat; cellulose-20 di’ésters met een S.G. van 2,2 tot 2,6, zoals cellulosedisuccinaat, cel- r lulosedipalmitaat, cellulosedioctanoaat, cellulosedicaprylaat; cellulo-sepropionaatmorfolinobutyraat; celluloseacetaatbutyraat; celluloseace-taatftalaat en dergelijke; gemengde cellulose'ésters zoals celluloseace-taatvaleraat, celluloseacetaatsuccinaat, cellulosepropionaatsuccinaat, 25 celluloseacetaatoctanoaat, cellulosevaleraatpalmitaat, celluloseace-taatheptanoaat en dergelijke. Semi-permeabele polymeren zijn bekend in het Amerikaanse octrooischrift 4.077.407 en zij kunnen bereid «orden volgens methoden beschreven in Encyclopedia of Polymer Science and Technology, deel 3, blz. 325 tot 354, 1964, gepubliceerd door Inter-30 science Publishers, Inc., New York.

Tot additionele semi-permeabele polymeren behoren celluloseaceet-aldehyd-dimethylcellulo seacetaat; cellulo seacetaatethylcarbamaat; cel-luloseacetaatmethylcarbamaat; cellulosedimethylaminoacetaat; een cellu-losepreparaat dat celluloseacetaat en hydroxypropylmethylcellulose be-35 vat; een preparaat, dat celluloseacetaat en celluloseacetaatbutyraat bevat; een cellulosepreparaat, dat celluloseacetaatbutyraat en hydroxypropylmethylcellulose bevat; semi-permeabele polyamiden; semi-permeabe-le polyurethanen; semi-permeabele polysulfanen; semi-permeabele gesul-foneerde polystyrenen, verknoopte, selectieve semi-permeabele polymeren 40 gevormd door de coprecipitatie van een polyanion en een polykation zo- 8500697 u als beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 3.173.876, 3.276.586, 3.541.005, 3.541.006 en 3.546.142; selectief semi-permeabele polysilo-xanrubbers; semi-permeabele polderen zoals beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3.133.132; semi-permeabele polystyreenderivaten; 5 semi-permeabel (polynatriumstyreensulfonaat); semi-permeabel poly(vi-nylbenzyltrimethyl)anmoniumchloride; semi-permeabel polymeer, dat een vloeistof permeabiliteit vertoont van 10“*· tot 10“^ (cm^.25,4 pm/cm^ hr.atm) uitgedrukt per atmosfeer hydrostatisch of osmotisch drukverschil voor een semi-permeabele «and. De polymeren zijn in de 10 techniek bekend uit de Amerikaanse octrooischriften 3.845.770, 3.916.899 en 4.160.020 en in Handbook of Common Polymers, door Scott, J.R. en Roff, W.J., 1971, gepubliceerd door CRC Press, Cleveland,

Ohio.

De semi-permeabele «and 12 kan ook een stroming regelend middel 15 bevatten. Het stroming regelende middel is een verbinding toegevoegd aan een semi-permeabele «and vormend preparaat, dat bijdraagt aan het regelen van de stromingspermeabiliteit van een stromingsmiddel door de semi-permeabele «and. Het stroming regelende middel kan een stroming vergrotend middel of stroming verkleinend middel zijn. Het middel kan 20 vooraf gekozen «orden om de vloeistofstroming te verhogen of te verier* - gen. Middelen, die een aanmerkelijke toename in permeabiliteit van een vloeistof zoals «ater teweeg brengen, zijn vaak wezenlijk hydrofiel, terwijl die, die een opmerkelijke afname bij vloeistoffen, zoals water, teweeg brengen, wezenlijk hydrofoob zijn. De hoeveelheid regelingsaid-25 del in de wand, indien daarin opgenomen, is in het algemeen vanaf ongeveer 0,01 tot 20 gew.% of meer. Tot de stroming regelende middelen in êên uitvoeringsvorm, die de stroming vergroten, behoren veelwaardige alcoholen, polyalkyleenglycolen, polyalkyleendiolen, polyesters van al-kyleenglycolen en dergelijke. Tot gebruikelijke stroming vergrotende 30 middelen behoren polyethyleenglycol 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000 en dergelijke; glycolen met een klein molecuulgewicht zoals polypropyleen-glycol, polybutyleenglycol en polyamyleenglycol; de polyalkyleendiolen zoals poly(l,3-propaaödiol), poly(l,4-butaandiol), poly(1,6-hexaan-diol), en dergelijke; alifatische diolen zoals 1,3-butyleenglycol, 35 1,4-pentamethyleenglycol, 1,4-hexamethyleenglycol en dergelijke; alky-leentriolen zoals glycerol, 1,2,3-butaantrlol, 1,2,4-hexaantriol, 1,3,6-hexaantriol en dergelijke; esters zoals ethyleenglycoldipropio-naat, ethyleenglycolbutyraat, butyleenglycoldipropionaat, glycerolace-taatesters en dergelijke.

40 Tot representatieve stroming verlagende middelen behoren ftalaten 8500697 12 gesubstitueerd met een. alkyl-, een alkoxy- of met zowel een alkyl- als alkoxygroep zoals di’éthylf talaat, dimethoxyethylftalaat, dimethylfta-laat en [di(2-ethylhexyl)ftalaat]; arylftalaten zoals trifenylftalaat en butylbenzylftalaat; onoplosbare zouten zoals calciumsulfaat, barium-5 sulfaat, calciumfosfaat en dergelijke; onoplosbare oxiden zoals titaan-oxide; polymeren in poeder-, granule- en dergelijke vorm zoals polystyreen, polymethylmethacrylaat, polycarbonaat en polysulfon; esters zoals citroenzuuresters veresterd met alkylgroepen met lange keten; inerte en in hoofdzaak in water impermeabele vulstoffen; harsen verenigbaar met 10 wand vormende produkten op cellulosebasis; en dergelijke.

Andere produkten, die gebruikt kunnen worden voor de vorming van de semi-permeabele wand om buigzaamheids- en rekeigenschappen aan de wand te verlenen, om de wand minder tot niet bros te maken en scheur-sterkte te geven omvatten ftalaatweekmakers zoals dibenzylftalaat, di-15 hexylftalaat, butyloctylftalaat, ftalaten met rechte keten met 6 tot 11 koolstofatomen, diisononylftalaat, diisodeeylftalaat en dergelijke* Tot de weekmakers behoren niet-ftalaten zoals triacetin, dioctylazelaat, geepoxydeerd tallaat, triiso'óctyltrimellitaat, triisononyltrimellitaat, sucroseacetaatisobutyraat, ge'époxydeerde sojaolie en dergelijke. De 20 hoeveelheid weekmaker in een wand, indien daarin opgenomen, is ongeveer ~ 0,01 tot 20 gew.% of hoger.

De uitzetbare laag' 18, die een vorm heeft, die overeenkomt met de inwendige vorm van de capsulewand 14 en compartiment 15 wordt uit een hydrogelpreparaat gemaakt. Hst hydrogelpreparaat is niet verknoopt of 25 eventueel verknoopt en het bezit osmotische eigenschappen, zoals de mogelijkheid een uitwendige vloeistof door de semi-permeabele wand 12 op te nemen en een osmotische drukgradi'ént door de semi-permeabele wand 12 tegen een vloeistof buiten het afgiftesysteem te vertonen. De produkten, die gebruikt worden voor de vorming van de opzwelbare, uitzetbare 30 binnenlaag en de prop, zijn polymere produkten als zodanig en polymere produkten gemengd met osmotische middelen, die in wisselwerking treden met water of een biologische vloeistof, de vloeistof absorberen en tot een evenwichtstoestand opzwellen of uitzetten. Het polymeer vertoont het vermogen een aanzienlijke fractie van opgenomen vloeistof in de mo-35 . leculaire structuur van het polymeer vast te houden. De polymeren zijn bij een voorkeursuitvoeringsvorm gelpolymeren, die tot een zeer grote mate kunnen opzwellen of uitzetten, waarbij gewoonlijk een 2- tot 50-voudige volumetoename getoond wordt. De opzwelbare, hydrofiele polymeren, ook bekend als osmopolymeren, kunnen niet-verknoopt of enigszins 40 verknoopt zijn. De verknopingen kunnen covalente of ionogene bindingen 8500697 13 met het polymeer zijn, dat het vermogen bezit bij aanwezigheid van vloeistof op te zwellen, en indien verknoopt zal het niet in de vloeistof oplossen» Het polymeer kan van plantaardige, dierlijke of synthetische oorsprong zijn. Tot polymere produkten, die voor het onderhavige 5 doel geschikt zijn, behoren poly(hydroxyalkylmethacrylaat) met een mo-lecuulgewicht van 5.000 tot 5.000.000; poly(vinylpyrrolidon) met een molecuulgewicht van 10.000 tot 360.000; anionogene en kationogene hydrogel en; poly(elektrolyt)complexen; poly(vinylalcohol) met een lage acetaatrest; een opzwelbaar mengsel van agar en carboxymethylcellulose; 10 een opzwelbaar preparaat dat methylcellulose gemengd met een matig verknoopte agar bevat; een in water opzwelbaar copolymeer verkregen uit een dispersie van fijnverdeeld copolymeer van maleinezuuranhydride met styreen, etheen, propeen of isobuteen; in water opzwelbaar polymeer van N-vinyllactarnen; en dergelijke.

15 Tot andere geleerbare, vloeistof opnemende en vasthoudende polyme ren, geschikt voor de vorming van het hydrofiele, uitzetbare drukorgaan behoren pectine met een molecuulgewicht, dat vari'éert van 30.000 tot 300.000; polysacchariden zoals agar, acacia, karaya, tragacant, alginen en guar; Carbopol ® zuur carboxypolymeer en zoutderivaten daarvan; 20 polyacrylamiden; in water opzwelbare indeenrmaleïnezuuranhydridepolyme·- :: ren; Good-rite ® polyacrylzuur met een molecuulgewicht van 80.000 tot 200.000; Polyox ®polyethyleenoxidepolynteren met een molecuulgewicht van 100.000 tot 5.000.000; zetmeelentcopolymeren; Aqua-Keep® acry-laatpolymeren met een absorbeerbaarheid van water van ongeveer 400 maal 25 het oorspronkelijke gewicht ervan; di‘ésters van polyglucan; een mengsel van verknoopte polyvinylalcohol en poly(N-vinyl-2-pyrrolidon); zeïne beschikbaar als prolamine; poly(ethyleenglycol) met een molecuulgewicht van 4.000 tot 100.000; en dergelijke. Bij een voorkeursuitvoeringsvorm wordt het uitzetbare orgaan gevormd uit polymeren en polymeersamenstel-30 lingen, die thermisch vormbaar zijn. Representatieve polymeren, die hydrofiele eigenschappen bezitten, zijn bekend uit de Amerikaanse octrooi schriften 3.865.108, 4.002.173, 4.207.893, 4.327.725 en in Handbook of Common Polymers, Scott en Roff, gepubliceerd door Cleveland Rubber Company, Cleveland, Ohio.

35 De osmotisch werkzame verbinding, die homogeen of heterogeen met het opzwelbare polymeer kan worden gemengd onder vorming van een drukorgaan, zijn de osmotisch werkzame opgeloste stoffen, die oplosbaar zijn in een in het opzwelbare polymeer opgenomen vloeistof en een osmotische drukgradi'ént vertonen door de semi-permeabele wand tegen een 40 uitwendige vloeistof. Osmotisch werkzame verbindingen zijn ook bekend 8500697 14 als osmagentia. Tot osmotisch werkzame osmagentia, die voor het onderhavige doel geschikt zijn, behoren magnesiumsulfaat, magnesinmchloride, natriumchloride, lithiumchloride, kaliumsulfaat, natriumsulfaat, mannitol, ureum, sorbitol, inositol, succrose, glucose en dergelijke. De os-5 motische druk in kPa, van de osmagentia, die voor de uitvinding geschikt zijn, zullen groter zijn dan nul kPa, in het algemeen van 800 kPa tot 50.000 kPa of hoger.

Het opzwelbare, uitzetbare polymeer dient naast het verschaffen van een drijvende bron voor het afgeven van een nuttig middel uit de 10 afgifte-inrichting 10, voorts als een dragende matrix voor een osmotisch werkzame opgeloste stof. De osmotische opgeloste stof kan homogeen of heterogeen gemengd zijn met het polymeer onder vorming van het gewenste uitzetbare orgaan 18. Het preparaat in een uitvoeringsvorm, die thans de voorkeur verdient, bevat ten minste één polymeer en ten 15 minste één osmotische opgeloste stof. In het algemeen zal een preparaat ongeveer 20 tot 90 gew«% polymeer en 80 tot 10 gew.% osmotische opgeloste stof bevatten, met een samenstelling, die thans de voorkeur verdient, van 35 tot 75 gew.% polymeer en 65 tot 25 gew.% osmotische opgeloste stof.

20 Het op warmte reagerende preparaat 16, dat middel 17 homogeen of -- heterogeen gedispergeerd of opgelost daarin bevat, wordt bij een uitvoeringsvorm, die thans- de voorkeur verdient, uit een voor warmte gevoelig, hydrofiel of hydrofoob produkt, dat bij kamertemperatuur van 21°C en binnen enkele graden Celsius daarvan vaste stofachtige eigen-25 schappen vertoont en bij een uitvoeringsvorm, die de voorkeur verdient, een smeltpunt vertoont, dat lichaamstemperaturen van zoogdieren van 37°C en binnen enkele graden Celsius daarvan benadert.

De onderhavige uitvinding maakt gebruik van de uitdrukkingen ’’smeltpunt", "verwekingspunt", "vloeipunt” of "wordt vloeibaar" om de 30 temperatuur aan te geven waarbij het op warmte reagerende preparaat smelt, oplossing ondergaat of een pastarachtige strook vormt, oplost onder vorming van een afgeefbare drager, zodat bet kan worden gebruikt voor het afgeven van middel 17 uit de afgifte-inrichting 10.

De uitdrukking op warmte reagerend, zoals gebruikt voor het doel 35 van de onderhavige uitvinding, omvat thermoplastische preparaten, die in staat zijn tot verweking of afgeefbaar worden in reactie op warmte en opnieuw harden bij koeling. De uitdrukking omvat eveneens thermotro-pe produkten, die verandering kunnen ondergaan in reactie op het toepassen van energie op een gradféntachtige wijze. Deze zijn temperatuur-40 gevoelig in hun reactie op het toepassen of onttrekken van energie. De 8500697 15 * uitdrukking op warmte reagerend zoals gebruikt voor het doel van de onderhavige uitvinding bij een voorkeursuitvoeringsvorm duidt op de fy-sisch-chemische eigenschap van een drager om vaste stof of vaste stofachtige eigenschappen te vertonen bij temperaturen tot 31°C en stroom-5 baar, half-vast of viskeus te worden bij verstoring door* warmte bij temperaturen vanaf 31°C, gewoonlijk in het traject van 3löC tot 45eC.

De op warmte reagerende drager is warmtegevoelig en bij voorkeur water-vrij en heeft de eigenschap bij verhoogde temperaturen te smelten, op te lossen, oplossing te ondergaan, zacht te worden of vloeibaar te wor-10 den, waardoor het voor de afgifte-inrichting 10 mogelijk wordt gemaakt de op warmte reagerende drager met het nuttige middel 17 homogeen of heterogeen gemengd daarin af te geven. De op warmte reagerende drager kan lipofiel, hydrofiel of hydrofoob zijn. Een andere belangrijke eigenschap van de drager is het vermogen ervan de stabiliteit van het 15 daarin aanwezige middel tijdens opslag en tijdens afgifte van het middel te handhaven. Representatieve op warmte reagerende preparaten en hun smeltpunten zijn als volgt: cacaoboter 32-34°C; cacaoboter plus 2% bijenwas 35-37eC; propyleenglycolmonostearaat en -distearaat 32-35°C; gehydrogeneerde oli'én, zoals gehydrogeneerde plantaardige olie 20 36“37,5°C; 80% gehydrogeneerde plantaardige olie en 20% sorbitanmono- ~ palmitaat 39-39,5°C; 80% gehydrogeneerde plantaardige olie en 20% poly-sorbaat 60, 36-37eC; 77,5% gehydrogeneerde plantaardige olie, 20% sor-bitantrioleaat en 2,5% bijenwas 35-36°C; 72,5% gehydrogeneerde plantaardige olie, 20% sorbitantrioleaat, 2,5% bijenwas en 5,0% gedestil-25 leerd water, 37-38°C; mono-, di- en triglyceriden van zuren met 8-22 koolstofatomen inclusief verzadigde en onverzadigde zuren zoals palmi-tinezuur, stearinezuur, oliezuur, linolzuur, linoleenzuur en archidon-zuur; glyceriden van vetzuren met een smeltpunt van ten minste 32eC zoals monoglyceriden, diglyceriden en triglyceriden van plantaardige vet-30 zuren met 10 tot 18 koolstofatomen verkregen uit cocosolie, olijfolie en dergelijke; partieel gehydrogeneerde katoenzaadolie 35-39°C; geharde vetalcoholen en vetten 33-36eC; hexadi'énol en watervrij lanoline-tri-ethanolamineglycerylmonostearaat 38°C; eutectische mengsels van mono-, di- en triglyceriden 35-39eC; Witepsol ® nr.15, triglyceride van ver-35 zadigd plantaardig vetzuur met monoglyceriden 33,5-35,5*0;

Witepsol ®h32 vrij van hydroxylgroepen 31-33°C; Witepsol ®w25 met een verzepingsgetal van 225-240 en een smeltpunt van 33,5-35,5°C;

Witepsol ® E75 met een verzepingsgetal van 220-230 en een smeltpunt van 37-39eC; een polyalkyleenglycol zoals polyethyleenglycol 1000, een 40 lineair polymeer van ethyleenoxide, 38-41°C; polyethyleenglycol 1500, 8500697 16 smeltend bij 38-41°C; polyethyleenglycolmonostearaat 39-42,5°C; 33% po— lyethyleenglycol 1500, 47% polyethyleenglycol 6000 en 20% gedestilleerd water 39-41“C; 30% polyethyleenglycol 1500, 40% polyethyleenglycol 4000 en 30% polyethyleenglycol 400, 33-38“C; mengsel van mono-, dl- en tri-5 glyceriden van verzadigde vetzuren met 11 tot 17 kool stof atomen, 33-35°C; blokpolymeer van 1,2-butyleenoxide en ethyleenoxide; blokpoly-meer van propyleenoxide en ethyleenoxide; blokpolymeer van polyoxyalky-leerr en -propyleenglycol; en dergelijke. Het op warmte reagerende preparaat is een middel om een nuttig middel op te slaan in een vaste sa-10 menstelling bij een temperatuur van 20-32“ C, een onmengbare grens bij het grensvlak van het zwellende preparaat te handhaven en het middel in een stroombaar preparaat bij een temperatuur boven 32“C en bij voorkeur in het traject van 32 tot 40°C af te geven. Het op warmte reagerende preparaat wordt bij afgifte in een biologische omgeving gemakkelijk 15 uitgescheiden, gemetaboliseerd, geassimileerd en dergelijke voor een doelmatig gebruik van het nuttige middel*

Het dichte orgaan 20, ook vermeld als afdichter 20, gebruikt in het afgiftesysteem 10, is dicht genoeg om het systeem 10 vast te houden in de netvormige zak van de pens van een herkauwer. Het dichte orgaan 20 20 laat het systeem in de pens.blijven gedurende een aanhoudende tijds- - periode eerder dan het te laten doorgaan in het voedingskanaal en daaruit te warden verwijderd. Aangezien systeem 10 in de pens blijft, wordt het nuttige actieve middel 17 aan de herkauwer in verloop van tijd door systeem 10 met een geregelde snelheid afgeleverd. In het algemeen zal 25 het dichte orgaan 20 een dichtheid hebben van ongeveer 0,8 tot 8 of hoger, waarbij de dichtheid in een uitvoeringsvorm, die thans de voorkeur verdient, een dichtheid vertoont van 2,2 tot 7,6. Voor de herkauwers rundvee en schapen verdient het thans de voorkeur, dat het dichte orgaan 20 een zodanige dichtheid vertoont, dat er een resulterende sy-30 steemd ichtheid van ongeveer 3 is. Prod uk ten, die een dichtheid hebben, die gebruikt kan worden voor het vormen van het dichte orgaan 20 omvatten ijzer, ijzerschroot, ijzerschroot bekleed met ijzeroxide, ijzer-schroot-magnesiumlegering, staal, roestvrij staal, koperoxide, een mengsel van kobaltoxide en ijzerpoeder en dergelijke. Het dichte orgaan 35 20 in het afgiftesysteem 10 kan verschillende uitvoeringsvormen omvatten. Bijvoorbeeld is het dichte orgaan 20, zoals te zien is in fig. 2, machinaal vervaardigd of gegoten als een enkelvoudig, vast stuk vervaardigd uit roestvrij staal met een dichtheid van 7,6. Het vaste orgaan is vervaardigd met een gebogen vorm, die overeenkomt met de inwen-40 dige vorm van systeem 10. Het vaste orgaan heeft een axiaal gerichte 8-5 0 0 6 9 7 - * 17 boring, die zich over de lengte van het eenheidsorgaan uitstrekt. Bij een andere uitvoeringsvorm kan het dichte orgaan 20 uit een veelvoud dichte korrels bestaan. Bij deze laatste uitvoeringsvorm worden de korrels gebruikt als het dichte orgaan 19 in fig. 3.

5 Tot de uitdrukking nut'tig middel, zoals hier gebruikt, behoren me dicijnen of geneesmiddelen, voedingsstoffen, vitaminen, voedingssupplementen en andere middelen, die nuttig zijn voor een herkauwer. Het nuttige middel kan onoplosbaar tot zeer oplosbaar zijn in het voor temperatuur gevoelige produkt, dat in het afgiftesysteem aanwezig is. De 10 hoeveelheid middel aanwezig in een afgiftesysteem kan van 10 ng tot 40 g of meer zijn. Het afgiftesysteem kan variërende hoeveelheden van het nuttige middel bevatten, bijvoorbeeld 75 ng, 1 mg, 5 mg, 100 mg, 250 mg, 750 mg, 1,5 g, 2 g, 5 g, 10 g, 15 g en dergelijke. Een enkelvoudig afgiftesysteem kan aan een herkauwer worden toegediend of meer dan een 15 afgiftesysteem kan tijdens een therapeutisch programma aan een herkauwer worden toegediend.

Representatieve nuttige geneesmiddelen, die onder toepassing van het afgiftesysteem van de onderhavige uitvinding kunnen worden afgegeven behoren anthelmintics zoals mebendazole, levamisole, albendazole, 20 cambendazole, fenbendazole, parbendazole, oxfendazole, oxybendazole, - thiabendazole, tichlorfon, praziquantel, morantel en pLrantel en dergelijke; antiparasitica zoals avermectinen en ivermectine, zoals beschreven in het Amerikaanse octrooischriften 4.199.569 en 4.389.397 en in Science, 221 (1983), blz. 823 tot 828, waarin het ivermectine antipara-25 sitaire geneesmiddel beschreven is als geschikt voor het helpen bij het bestrijden van algemeen voorkomende infecties bij dieren, zoals rond-wormen, longwormen en dergelijke en welk ivermectine eveneens geschikt is voor beheersen van insectaantastingen zoals made, luis, schurftmijt en dergelijke; antimicrobische middelen zoals chloortetracycline, oxy-30 tetracycline, tetracycline, streptomycine, dihydrostreptooycine, baei-tracine, erytromycine, ampicilline, penicillinen, cefalosporinen en dergelijke; sulfa-geneesmiddelen zoals sulfamethazine, sulfathiazool en dergelijke; groeistimulantia zoals Manesin® natrium en Elfazepam ontplooiingsmiddelen zoals dexamethazone en fltmethazo-35 ne; pensfermentatie bewerkingsmiddelen en ironoforen zoals lasalocid, virginamycin en ronnel; mineralen en minerale zouten; anti-opzwellings-middelen zoals organopolysiloxanen; hormoongroeisupplementen zoals stilbestrol; vitaminen; antienteritis middelen zoals furazolidone; voedingssupplementen zoals lysine-monohydrochloride, methionine, magne-40 siumcarbonaat en dergelijke.

8500697 18

Het preparaat, dat de semi-permeabele wand vormt, kan op het uitwendige oppervlak van de capsules worden aangebracht in laminaire opstelling door met een semi-permeabele wandvormend preparaat te vormen, te besproeien, te dompelen of te borstelen. Andere en thans de voorkeur 5 verdienende technieken, die gebruikt kunnen worden om de semi-permeabele wand aan te brengen zijn de luchtsuspensiemethode en de panbekle-dingsmethoden. De luchtmethode bestaat uit het suspenderen en tuimelen van de capsule-opstelling in een stroom lucht en een semi-permeabele wandvormend preparaat tot de wand het capsuler-orgaan omgeeft en be-10 kleedt. De methode kan herhaald worden met een ander preparaat, dat een semi-permeabele wand vormt onder vorming van een semi-permeabele gelamineerde wand. De luchtsuspensiemethode is beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 2.799.241, J. Am. Fharm. Assoc. 48^ (1979), blz. 451 tot 459 en 49^ (1960), blz. 82 tot 84. Andere standaardvervaardigings-15 methoden zijn beschreven in Modern Plastics Encyclopedia, 46, (1969), 62 tot 70 en in Pharmaceutical Sciences door Remington, 14de druk, blz. 1626 tot 1678, 1970, gepubliceerd door Mac Publishing Co., Easton, PA.

Tot voorbeelden van oplosmiddelen, die geschikt zijn voor de vervaardiging van de semi-permeabele wand behoren anorganische en organi-20 sche oplosmiddelen, die de produkten, de capsulewand, het nuttige mid- ' del, het op warmte reagerende preparaat, het uitzetbare orgaan, het dichte orgaan en de uitelndelijke afgifte-inrichting niet nadelig beschadigen. Tot de oplosmiddelen behoren in ruime zin verbindingen gekozen uit de groep bestaande uit water bevattende oplosmiddelen, alcoho-25 len, ketonen, esters, ethers, alifatische koolwaterstoffen, gehaloge-neerde oplosmiddelen, cycloalifatische, aromatische en heterocyclische oplosmiddelen en mengsels daarvan. Tot gebruikelijke oplosmiddelen behoren aeeton, diacetonalcohol, methanol, ethanol,, isopropanol, butanol, methylacetaat, ethylacetaat, isopropylacetaat, n-butylacetaat, me-30 thylisobutylketon, methylpropylketon, n-hexaan, n-heptaan, ethyleengly-colmonoëthylether, ethyleenglycolmonoëthylacetaat, dichloormethaan, di-chloorethaan, dichloorpropaan, koolstoftetrachloride, nitroëthaan, ni-tropropaan, tetrachloorethaan, diëthylether, diisopropylether, cyclohe-xaan, cyclooctaan, benzeen, tolueen, nafta, 1,4-dioxaan, tetrahydrofu-35 ran, diglyme, water en mengsels daarvan zoals aeeton en water, aeeton en methanol, aeeton en ethanol, dichloormethaan en methanol en di-chloorethaan en methanol. In het algemeen wordt voor het onderhavige doel de semi-permeabele wand aangebracht bij een temperatuur van enkele graden lager dan het smeltpunt van het op warmte reagerende preparaat.

40 Ook kan het thermoplastische preparaat in de afgifte-inrichting worden 8500697 - ' 19 gebracht na het aanbrengen van de semi-permeabele wand.

De uitdrukking opening of doorgang, zoals hier gebruikt, omvat middelen en methoden in de semi-permeabele wand, die geschikt zijn om een formulering van een nuttig middel uit de afgifte-inrichting vrij te 5 maken. De opening kan gevormd zijn door mechanisch boren of boren met laser of door een erodeerbaar element in de wand, zoals een gelatine-prop, te eroderen. De doorgang kan alleen door de semi-permeabele wand of door de semi-permeabele wand en de capsule wand zijn geboord. Bij deze uitvoeringsvormen wordt, wanneer de doorgang door de semi-permeabele 10 wand geboord wordt, de doorgang in de capsulewand gevormd in het ge-bruiksmilieu door een doorgang in de capsulewand te doen barsten, te doen eroderen of op te lossen. De doorgang kan een poreus polymeerpre-paraat zijn met ten minste êên porie of een microporeus polymeerprepa-raat met ten minste één microporie, die op geschikte wijze een deel van 15 de wand van het afgiftesysteem uitmaakt· Een gedetailleerde beschrijving van enkele openingen en de maximum en minimum afmetingen die voor een opening de voorkeur verdienen zijn beschreven in de Amerikaanse oc~ trooischriften 3.845.770 en 3.916.899.

Beschrijving van voorbeelden van de uitvinding 20 De volgende voorbeelden zijn alleen ter toelichting van de onder- ' havige uitvinding en dienen niet op enigerlei wijze uitgelegd te worden als beperking van de omvang van de uitvinding, aangezien deze voorbeelden en andere equivalenten daarvan voor de deskundigen in het licht van de onderhavige beschrijving, de tekeningen en de conclusies duidelijk 25 zullen zijn.

Voorbeeld I

Een leveringssysteem vervaardigd in de vorm van een afgifte-inrichting voor de gecontroleerde levering van ivermeetine wordt als volgt vervaardigd: eerst worden 193 g Butronic ® L-l polyol, een 30 blokpolymeer gevormd door de polymerisatie van 1,2-butyleenoxide, waaraan ethyleenoxide is toegevoegd, zoals vermeld in Cosmetics en Toiletries, 97, (1982), 61 tot 66, welk polymeer bij een vloeipunt van 39°C stroomt, bij 55eC wordt gesmolten en vervolgens worden 13,98 g ivermectine daaraan toegevoegd onder toepassing een ultrasone menger 35 met hoge afschuiving. Het verkregen mengsel wordt bij 55°C in een oven met verminderde druk gebracht en de druk wordt tot minder dan 1,33 kPa verminderd. Men laat het ivermectine Butronic ® preparaat gedurende een periode van ongeveer 10 minuten onder de verminderde druk blijven voor de verwijdering van meegesleepte lucht. Vervolgens worden 4 g van 40 de verkregen thermoplastische geneesmiddelformulering in een gelatine- 8500697 . ' 20 * * capsule van 14,175 g gegoten, die vooraf gevuld is met een dichtheids-orgaan van 33 g roestvrij staal met een boring erdoorheen. Vervolgens wordt een uitzetbaar stuworgaan, dat 2,1 g natriumchloride en 4,9 g van het natriumzout van polyacrylzuur, verkrijgbaar als Carbopol 934P be-5 vat, tot een tablet gecomprimeerd. Het tablet wordt gevormd onder toepassing van een stempel van 18,2 mm en een drukkracht van 3,5 ton. Het tablet heeft een eindvorm, die overeenkomt met de inwendige vorm van de opening van de capsule. Het tabletorgaan wordt vervolgens in het geopende einde van de capsule opgenomen tot contact is gemaakt met de ger-10 neesmiddel-polyolformatie. Vervolgens wordt de capsule in een panbekle-dingsinrichting bekleed met een dikte regelende wand, bestaande uit 1,8 g 91¾ celluloseacetaatbutyraat en 9% polyethyleenglycol 400. De wand wordt bekleed met een 5 gew.procents oplossing in een oplosmiddelsy-steem in de volumeverhouding 90:10 dichloormethaan:methanol. De afgif-15 tesystemen met beklede wand worden vervolgens gedurende 24 uren bij 30*C gedroogd. Vervolgens wordt een uitgangsdoorgang van. 750 μα door de semi-permeabele wand geboord onder toepassing van een mechanische boor met hoge snelheid om de doorgang met de boring in verbinding te brengen. De doorgang-booropstelling bewerkstelligt communicatie met de op 20 warmte reagerende geneesmiddelformulering voor het afgeven daarvan uit -het leveringssysteem. De volgens dit' voorbeeld vervaardigde afgifte-in-richting heeft een gemiddelde vrijmakingssnelheid van 0,5 mg per uur gedurende een tijdsperiode van 480 uren.

Voorbeeld II

25 Een leveringssysteem wordt volgens de in voorbeeld I uiteengezette methode vervaardigd onder de uiteengezette omstandigheden, behalve dat in dit voorbeeld het op warmte reagerende preparaat 46,6 g ivermectine en 200 g polyethyleenglycoldistearaat 400 bevat en het uitzetbare, opzwel bare preparaat 70 gew.% poly(ethyleenoxide) met een molecuulgewicht 30 van 3.000.000 en 30 gew.% natriumchloride bevat.

Voorbeeld III

Een afgiftesysteem wordt als volgt bereid: eerst wordt de rompsec-tie van een capsule met de opening in een rechtopstaande positie ge-plaatst en een dicht roestvrij stalen element wordt in het halfbolvor-35 mige einde van de capsule opgenomen. Het dichte element wordt machinaal bewerkt en de vorm ervan komt overeen met de inwendige vorm van de capsule. Vervolgens wordt een laag van een uitzetbaar, opzwelbaar prepar raat boven het dichte element gebracht. Het preparaat bevat 25 gew.% natriumchloride en 75 gew.% poly(ethyleenoxide) met een molecuulgewicht 40 van 200.000. De uitzetbare vormingsbestanddelen worden in een menger 8500697 21 uit de handel met warmte gedurende 20 minuten gemengd onder vorming van een homogeen, preparaat. Het verwarmde preparaat wordt in de capsule gebracht onder vorming van een laag, die ongeveer 1/3 van de capsule Inneemt. Vervolgens wordt een voor warmte gevoelige geneesmiddelformule-5 ring, die een eutectisch mengsel van 77% neutraal vet met een smeltpunt van 35-37°C en 19,5% paraffine met een smeltpunt van 52°C bevat, verwarmd en 3,5% levamisole worden daaraan toegevoegd. Vervolgens wordt het verwarmde mengsel tot ongeveer 40°C gekoeld en in de capsule geïnjecteerd in een contact makend verband met de uitzetbare laag en men 10 laat de capsule tot kamertemperatuur afkoelen.

Vervolgens wordt een 15 gew.% celluloseacetaatoplossing met een acetylgehalte van 39,8% in een oplosmiddelsysteem van dichloormethaan en methanol bereid en de capsule wordt met een semi-permeabele wand bekleed. De wand wordt aangebracht door deze gedurende 15 keer in de be-15 kledingsoplossing te dompelen, eerst voor een dompeling van 5 seconden, vervolgens voor twee dompelingen van 10 seconden, vervolgens voor een dompeling van 30 seconden en daarna gedurende 1 minuut per dompeling met een tussenliggende droogperiode van 5 minuten. Na de dompeling wordt de afleverende afgifte-inrichting bij kamertemperatuur, ongeveer 20 22°C, gedurende 5 dagen gedroogd. De methode brengt een semi-permeabele - wand met een dikte van 2 mm aan. Een doorgang wordt met een laser door de semi-permeabele wand geboord, die het inwendige van de afgifte-inrichting in verbinding brengt met de voor warmte gevoelige geneesmld-delformulering voor de afgifte daarvan met een geregelde snelheid in de 25 tijd.

Voorbeeld IV

Een afgiftesysteem voor het leveren van nuttige voedingsmiddelen aan warmbloedige herkauwers wordt als volgt vervaardigd: eerst wordt een vorm met een vorm en confugiratie, die overeenkomt met de inwendige 30 diameter en het halfbolvormige gesloten einde van een capsule, gevuld met een uLtzetbaar vormingspreparaat, dat 30 delen ethyleenglycolmono-methacrylaat, dat 0,12 delen ethyleenglycoldimethacrylaat bevat, en 10 delen van een 0,13-procents water bevattende oplossing van natriumsul-faat in water bevattende ethanol, bevat. Het preparaat polymeriseert 35 bij 30°C en 20 minuten na het tot stand komen van evenwicht bij kamertemperatuur wordt de vaste laag uit de vorm verwijderd. De vaste uitzetbare laag wordt vervolgens door de mond van de capsule in het half-bolvormige gebied van de capsule opgenomen. Vervolgens wordt een dicht orgaan, vervaardigd uit roestvrij staal en machinaal bewerkt tot de 40 vorm van een tablet in de capsule geplaatst in laminair contact met de 8500697 φ fc Μ 22 uitzetbare laag. Vervolgens wordt de rest van de capsule gevuld met een gesmol ten samenstelling, bestaande uit 2,5% L-lysine HC1, 1,5% DL-me— thionine, 21% glycergelatine en 75% theobroomolie, een glyceride van stearinezuur, palmitinezuur en laurinezuur, onder vorming van bij koe— 5 len tot kamertemperatuur van het op warmte reagerende preparaat in la-minaire positie met het dichte orgaan. Vervolgens wordt de gevulde capsule bekleed met een omgevende wand, bestaande uLt celluloseacetaat, dat 10% polyethyleenglycol 400 bevat. De semi-permeabele wand wordt in een Hi-bekledingsinrichting van het pantype gebracht. Het voor het vor-10 men van de wand gebruikte oplosmiddel bestaat in hoofdzaak uit di-chloormethaan en methanol in de verhouding 95 gew.dln tot 5 gew.dln.

Een 0,30 ma dikke wand van celluloseacetaatbutyraat wordt op het uitwendige oppervlak van de capsule aangebracht. Tenslotte wordt met een laser een doorgang door de semi-permeabele wand geboord, die het prepar 15 raat, dat het op warmte reagerende voedingsmiddel bevat, voor de levering daarvan in verbinding brengt met het gebrulksmilieu.

Voorbeeld V

Een leveringssysteem wordt volgens de in voorbeeld I uiteengezette methode vervaardigd, onder de uiteengezette omstandigheden en materia-20 len, behalve dat in dit voorbeeld een vari'êrende, de snelheid regelende -wanddikte van celluloseacetaatbutyraat en polyethyleenglycol 400 op het systeem werd aangebracht* De dikte van de snelheid regelende wand va-ri'éerde van 0,76 mm bij het einde op afstand van de doorgang in een gelijkmatige afneming tot 0,38 mm grenzende aan het dichtheidsorgaan* 25 Fig. 12 stelt de hoeveelheid antiparasitair ivermectine voor, dat uit het systeem wordt vrijgemaakt gedurende een aanhoudende periode van 480 uren en fig. 13 stelt de cumulatieve hoeveelheid ivermectine voor, die wordt vrijgemaakt gedurende de periode van 480 uren. De staven stellen de minimum en maximum variatie voor voor de vrijmakingssnelheid op het 30 tijdstip van meting*

Voorbeeld VI

Een leveringssysteem wordt volgens de in voorbeeld I uiteengezette methode, met alle omstandigheden en materialen zoals hiervoor beschreven, vervaardigd, behalve voor de semi-permeabele wand, die bestaat uit 35 50% celluloseacetaatbutyraat, 45% polysulfon en 5% citroflex citroen- zuurester gekozen uit de groep bestaande uit acetyltributylcitraat en acetyltri-2-ethylhexylcitraat.

Voorbeeld VII

Een leveringssysteem wordt volgens de in voorbeeld I uiteengezette 40 methode, met alle omstandigheden zoals beschreven vervaardigd, behalve 8500697 .· dat de semi-permeabele «and bestaat uit 80% celluloseacetaatbutyraat en 20% polysulfon of 20% celluloseacetaatbutyraat en 80% polysulfon.

Een uitvoeringsvorm van de uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor bet vergroten van de leverbaarheid van een nuttig middel 5 door formulering van een warmte gevoelig preparaat, dat een nuttig middel bevat en op het maken van het leveringssysteem van de uitvinding voor het vergroten van de leverbaarheid van het nuttige middel· Een uitvoeringsvorm van de uitvinding heeft eveneens betrekking op een werkwijze voor het toedienen van een nuttig middel met een geregelde 10 snelheid aan de pens van een herkauwer, welke werkwijze de volgende trappen omvat: (A) het toelaten aan de pens van een afgifte-inrichting bestaande uit (1) een uitwendige wand gevormd uit een semi-permeabel polymeerpreparaat, dat permeabel is voor de doorgang van vloeistof en in hoofdzaak impermeabel voor de doorgang van geneesmiddel, welke wand 15 (2) een inwendig ltmen omgeeft, dat een laag van een formulering van een nuttig geneesmiddel bevat, bestaande uit een eenheidsdo sering shoe-veelheid geneesmiddel voor het vooraf vormen van een therapeutisch programma in een voor warmte gevoelige, farmaceutisch aanvaardbare drager, die bij lichaamstemperatuur smelt en een middel is voor het transporte-20 ren van het geneesmiddel uit de afgifte-inrichting; (3) een laag van : een uitzetbare hydrogel in het luaen; (4) een laag van een dicht orgaan om de afgifte-inrichting in de pens gedurende een aanhoudende tijdsperiode te handhaven en (5) een opening door de semi-permeabele wand, die in verbinding staat met de voor warmte gevoelige geneesmiddelformule-25 ring; (B) het opnemen van vloeistof door de semi-permeabele wand met een snelheid, die bepaald wordt door de permeabiliteit van de semi-permeabele wand en de osmotische drukgradi'ént door de semi-permeabele wand, die de laag uitzetbare hydrogel doet uitzetten en opzwellen; (C) het smelten van de geneesmiddelformulering onder vorming van een 30 stroombare formulering en (D) het leveren van de formulering van het nuttige geneesmiddel uit het compartiment door de uitzetbare laag, die zich continu uitstrekt tegen de smeltende formulering, die de formulering doet afgeven in een therapeutisch werkzame hoeveelheid door de opening met een geregelde snelheid aan de pens gedurende een aanhouden-35 de tijdsperiode.

Voorzover de voorafgaande beschrijving voorkeursuitvoeringsvormen van de uitvinding omvat, spreekt het vanzelf, dat variaties en modificaties daarin kunnen worden aangebracht volgens de beschreven uLtvin-dingsprincipes zonder buiten het kader van de uitvinding te treden.

8500697

Claims (10)

1. 2. Leveringssysteem volgens conclusie 1,. met het kenmerk, dat de 20 middelen voor het uitzetten en doen innemen van een toegenomen volume -aan de voor warmte gevoelige formulering grenzen. 3« Leveringssysteem volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de middelen voor het in stand houden van het leveringssysteem in het gebruiksmilieu een lid bevatten van de groep gekozen uit de groep be-25 staande uit ijzer, staal, ijzer-magnesiumlegering en een mengsel van kobalt en ijzer. * 4. Leveringssysteem volgens conclusies 1 tot 3, met het kenmerk, dat de wand gevormd uit een semi-permeabel preparaat een lid bevat gekozen uit de groep bestaande uit cellulose’éster, cellulosedi'éster, cel-30 lulosetri'êster» cellulose'éther, ceHuloseësterether, cell ulo seacylaat, celluiosediacylaat, cellulosetriacylaat, celluloseacetaat, cellulose-acetaatbutyraat, cellulosepropionaatmorfolinobutyraat en celluloseace-taatftalaat.
2. 5. Leveringssysteem volgens conclusies 1 tot 4, met het kenmerk, 35 dat het gebruiksmilieu een herkauwer is en waarbij de voor warmte gevoelige formulering van het nuttige middel een nuttig middel omvat gekozen uit de groep bestaande uit mebendazole, levamisole praziquantel, morantel, pirantel, avermectine, ivermectine, cefalosporine, sulfamethazine, sulfathiazool, dexamethazone en flumethazone.
3. 6. Leveringssysteem volgens conclusies 1 tot 5, met het kenmerk, 8 5 0-0' * P 7 If ***** - dat het middel voor het uitzetten en doen innemen van een toegenomen volume een middel is gekozen uit de groep hoofdzakelijk bestaande uit een hydrogel, polyethyleenoxide, polyacrylamide, polyhydroxyalkylacry-laat, polyacrylzuur en polysaccharide.
4. 7. Leveringssysteem volgens conclusies 1 tot 6, met het kenmerk, dat het middel voor het uitzetten en vergroten in afmetingen een osmotisch werkzame opgeloste stof bevat.
5. 8. Leveringssysteem volgens conclusies 1 tot 7, met het kenmerk, dat het leveringssysteem in een capsule is.
6. 9. Leveringssysteem volgens conclusies 1 tot 8, met het kenmerk, dat de voor water gevoelige formulering een formulering bevat, gekozen uit de groep bestaande uit een blokcopolymeer van 1,2-butyleenoxide en ethyleenoxide, propyleenglycolmonostearaat, propyleenglycoldistearaat, een glyceride van een vetzuur, een diglyceride van een verzadigd plant- 15 aardig vetzuur, polyethyleenglycolmonostearaat en een mengsel van cacaoboter en bijenwas.
7. 10. Leveringssysteem volgens conclusies 1 tot 9, met het kenmerk, dat de wand, gevormd uit een semi-permeabél preparaat, een vloeirege-lingsmiddel bevat gekozen uit de groep bestaande uit een veelwaardige 20 alcohol, polyalkyleenglycol, polyalkyleendiolen en een polyester van alkyleenglycol.
8. 11. Leveringssysteem volgens conclusies 1 tot 9, met het kenmerk, dat de wand gevormd uit een semi-permeabel preparaat een vloeirege-lingsmiddel bevat gekozen uit de groep bestaande uit di'éthylftalaat, 25 dimethoxyethylftalaat, dimethylftalaat, trifenylftalaat, citroenzuures-ters, glycerolacetaatester en butylbenzylftalaat.
9. 12. Leveringssysteem volgens conclusies 1 tot 11, met het kenmerk, dat het middel voor het in stand houden van het leveringssysteem in het lumen een door boring bezit, die aan de doorgang grenst.
10. 13. Leveringssysteem volgens conclusies 1 tot 12, met het kenmerk, dat het middel voor het in stand houden van het leveringssysteem in het lumen een door boring bezit, die aan de doorgang grenst, de voor warmte gevoelige formulering van het nuttige middel aan dit middel grenst en het nuttige middel uit het systeem wordt vrijgemaakt door de door bo- 35 ring en derhalve door de doorgang. •H-H-H-f-l-H-h 8500697