NL7907568A - Fosfinylalkanoylprolinen. - Google Patents

Fosfinylalkanoylprolinen. Download PDF

Info

Publication number
NL7907568A
NL7907568A NL7907568A NL7907568A NL7907568A NL 7907568 A NL7907568 A NL 7907568A NL 7907568 A NL7907568 A NL 7907568A NL 7907568 A NL7907568 A NL 7907568A NL 7907568 A NL7907568 A NL 7907568A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
hydrogen
phenyl
lower alkyl
compounds according
phosphinyl
Prior art date
Application number
NL7907568A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of NL7907568A publication Critical patent/NL7907568A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
    • C07F9/657172—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and one oxygen atom being part of a (thio)phosphinic acid ester: (X = O, S)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/304—Aromatic acids (P-C aromatic linkage)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/306—Arylalkanephosphinic acids, e.g. Ar-(CH2)n-P(=X)(R)(XH), (X = O,S, Se; n>=1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3229—Esters of aromatic acids (P-C aromatic linkage)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3241—Esters of arylalkanephosphinic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3258—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3288—Esters with arylalkanols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/34—Halides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/48—Phosphonous acids [RP(OH)2] including [RHP(=O)(OH)]; Thiophosphonous acids including [RP(SH)2], [RHP(=S)(SH)]; Derivatives thereof
    • C07F9/4808—Phosphonous acids [RP(OH)2] including [RHP(=O)(OH)]; Thiophosphonous acids including [RP(SH)2], [RHP(=S)(SH)]; Derivatives thereof the acid moiety containing a substituent or structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4816—Acyclic saturated acids or derivatices which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/48—Phosphonous acids [RP(OH)2] including [RHP(=O)(OH)]; Thiophosphonous acids including [RP(SH)2], [RHP(=S)(SH)]; Derivatives thereof
    • C07F9/4891—Monohalide derivatives RP (XR') (Hal) (X = O, S, N)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

'f
Fo sfinylalkanoylprolinen.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe fosfi-nylalkanoylprolinen met de algemene formule 1, waarin Ri lager alkyl, fenyl of fenyl-lager alkyl, waterstof, fenyl-lager alkyl of een metaalion, R^ waterstof of lager alkyl, R^ waterstof, lager alkyl, 5 fenyl-lager alkyl of een metaalion en n 0 of 1 voorstellen.
In de formule 1 zijn de door de symbolen voorgestelde lagere alkylgroepen rechte of vertakte alifatische koolwaterstof groepen met tot 7 koolstof atomen, bijvoorbeeld methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec.butyl, t-butyl en dergelijke.
10 Dergelijke koolwaterstofgroepen met 1-4 koolstofatomen en in het bijzonder 1-2 koolstofatomen genieten de voorkeur. De fenyl-lagere alkylgroepen zijn aralkylresten van hetzelfde type, waarbij fenyl-methyl en fenylethyl, in het bijzonder fenylmethyl, de voorkeur genieten.
15 De metaalionen, voorgesteld door R£ en R^, zijn ëënwaardige metaalionen, bij voorkeur de alkalime taal ionen, in het bijzonder natrium, kalium en lithium.
Voorkeursverbindingen volgens de uitvinding zijn de verbindingen met de formule 1, waarin n 0 of 1, in het bij-20 zonder 0, is, Rj voorstelt fenyl of fenyl-lager alkyl, in het bijzonder fenyl-Cj-Cg-alkyl, R2 voorstelt waterstof of fenyl-lager alkyl, in het bijzonder waterstof of fenylmethyl, R^ voorstelt waterstof of lager alkyl, in het bijzonder waterstof of methyl, en R^ voorstelt waterstof of alkalimetaal, in het bijzonder waterstof, natrium, 25 kalium of lithium.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden bereid door proline, bij voorkeur in de vorm van een lagere alkyl- of fenyl-lagere alkyl-ester, waarin de estergroep gemakkelijk wordt verwijderd, bijvoorbeeld de t-butylester, fenylmethyl-30 79075 68 f' ’* « <5
Tk 2 ester of dergelijke, in reactie te brengen met een fosfinylazijn-zuur met de algemene formule 2, waarin n 0 is, in tegenwoordigheid van een condensatiemiddel, zoals 1.1’-carbonyldiïmidazool of dicyclo-hexylcarbodiïmide, en in een inert organisch oplosmiddel, zoals 5 acetonitril, dichloormethaan, ether, tetrahydrofuran, dioxan of dergelijke, of met een fosfolan met de formule 3, waarin η 1 is, in tegenwoordigheid van een base, zoals triethylamine, pyridine, N.N-dimethylamine of dergelijke, en in een inert organisch oplosmiddel, zoals die welke hierboven zijn genoemd.
10 Wanneer of R^ fenylmethyl is kan deze groep worden omgezet in waterstof door katalytische reductie, bijvoorbeeld met palladium op koolstof of palladium op bariumsulfaat volgens gebruikelijke methodes.
Wanneer R^ een gemakkelijk verwijderbare ester-15 groep, zoals t-butyl, is leidt de behandeling van de ester met tri-fluorazijnzuur en anisool tot het vrije zuur, waarin dus R^ waterstof is. Wanneer R2 lager alkyl is leidt de behandeling met een ha-logeensilan, zoals broomtrimethylsilan of joodtrimethylsilan, en vervolgens water tot het.vrije zuur.
20 De zuren vormen metaalzouten met ëénwaardige metalen, zoals alkalimetaalzouten door behandeling met een metaal-hydroxyde, bijvoorbeeld in waterige oplossing, volgens gebruikelijke methodes.
De proline-esters worden bereid onder toepas-25 sing van willekeurige bekende veresteringsmethodes onder gebruikmaking van een lagere alkanol of fenyl-lagere alkanol R^OH (in het bijzonder bij peptide-syntheses) als geïllustreerd in het Amerikaanse octrooischrift 4.046.889, J, Org.Chem. 28, 176 (1963); Pettit, Synthetic Peptides, Vol. 3 (Academie Press, 1975), pag. 1724; Bo-30 danszky c.s., Peptide Synthesis, 2nd ed. (Wiley & Sons, 1976), pag. 49-56; Greenstein c.s., Chemistry of the Amino Acids, Vol. 2 (Wiley & Sons, 1961), pag. 782 e.v.; J. Chromatog 44, 269 (1969) en de daarin genoemde bronnen. De voorkeur genieten de verbindingen, waarin het proline-gedeelte van het molecuul in de L-vorm is. Wan-35 neer R^ lager alkyl is is het koolstofatoom, waaraan deze is vastgehecht, asymmetrisch, zodat stereoisomere of racemische mengsels 790 7 5 68 3
V
* <* \ \ optreden. In dit geval genieten de isomere D-vorm de voorkeur.
De uitgangsmaterialen met de formule 2 kunnen onder toepassing van variërende methodes worden bereid.
Bijvoorbeeld wordt een Grignard-reagens Rj-MgBr 5 in reactie gebracht met een dialkylhalogeenfosfiet met de formule 4, waarin Hal halogeen voorstelt, bij voorkeur chbor of broom, onder vorming van een verbinding met de formule 5. De reactie van deze verbinding met een halogeenacylester met de formule 6 resulteert in de vorming van een verbinding met de formule 7, die vervolgens 10 met waterig zuur, bijvoorbeeld chloorwaterstofzuur, wordt gehydro-lyseerd teneinde deze om te zetten in het fosfinylazijnzuur met de formule 8. Deze laatste verbinding wordt vervolgens veresterd met methanol en acetylchloride of dergelijke en behandeld met benzyl-p-tolyltriazeen onder vorming van de fenylmethylester met de formule 15 9. Anderzijds kan de verbinding met de formule 7 worden behandeld met trimethylsilylbromide en benzyl-p-tolyltriazeen onder vorming van de verbinding met de formule 9. Deze laatste wordt vervolgens gehydrolyseerd met een base, bijvoorbeeld natriumhydroxyde, ter verkrijging van het uitgangsmateriaal met de formule 10.
20 Anderzijds wordt, wanneer Rj lager alkyl of fenyl voorstelt, een alkylfosfinezuur met de formule 11 met fosfor-pentachloride omgezet in het chloride met de formule 12 en vervolgens met een aralkanol, zoals benzylalkohol, in het aralkylderivaat met de formule 13. De behandeling van dit produkt met een lithium-25 dialkylamide, zoals lithiumdiïsopropylamide of een alkyllithium, zoals sec.-butyllithium, en kooldioxyde leidt tot het produkt met de formule 14.
Als verder alternatief kan, wanneer Rj lager alkyl of fenyl-lager alkyl voorstelt, de verbinding met de formule 30 14, waarin Rj methyl is, worden veresterd met diazomethaan of der gelijke onder vorming van een verbinding met de formule 15, welke verbinding vervolgens wordt behandeld met een 1ithiumdialkylamide, zoals lithiumdiïsopropylamide, en een alkylhalogenide of aralkyl-halogenide Rj-hal, waarin Rj lager alkyl of fenyl-lager alkyl is, 35 onder vorming van het produkt met de formule 16. De lagere alkyl-ester kan vervolgens worden omgezet onder toepassing van gebruike- 790 75 68 v- ·$ \ 4 lijke methodes, bijvoorbeeld met natriumhydroxyde ter verkrijging van het vrije zuur.
De uitgangsmaterialen met de formule 3 worden bereid volgens de algemene methodes, beschreven in Zh. Obsh. Kim.
5 37, 411 (1967) en 38, 288 (1968).
Verdere experimentele details zijn aangegeven in de onderstaande voorbeelden.
De verbindingen volgens de uitvinding zijn angiotensine-omzettend enzym-remmers en zijn bruikbaar als hypoten-10 sieve middelen, in het bijzonder voor de vermindering van met renine-angiotensine in verband staande hypertensie, bijvoorbeeld renovasculaire hypertensie en kwaardaardige hypertensie. Door toe-doening van een preparaat, bevattende een of meer angiotensine-omzettend enzym-remmers. volgens de uitvinding, aan een hypertensief 15 zoogdier wordt ingegrepen in de reactie-volgorde renine -* angioten-sinogeen ^ angiotensine I -* angiotensine II en wordt de hypertensie verminderd of verzacht.
Een enkelvoudige dosis of bij voorkeur 2-4 dagelijkse deeldoses, verschaft op basis van 30-300 mg per kg per 20 dag en in het bijzonder ongeveer 10-100 mg per kg per dag, is geschikt voor het bewerkstelligen van een vermindering in de verhoogde bloeddruk. De dierproeven, beschreven door Engel., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 143, 483 (1973), voorzien in een waardevolle leidraad.
Het preparaat wordt bij voorkeur subcutaan, 25 intramusculair, intraveneus of intraperitoneaal toegediend, maar kan eveneens oraal worden toegediend in een dosis van 10-1000 mg per kg per dag, bij voorkeur ongeveer 10-100 mg per kg per dag. De verbinding of verbindingen met de formule 1 kunnen worden gerecepteerd als tabletten, capsules of elixers voor orale toediening. Steriele 30 oplossingen of suspensies kunnen worden gebruikt voor parenterale toediening.
Ongeveer 10-500 mg van een of meer verbindingen met de formule 1 kunnen worden gemengd met een fysiologisch aanvaardbaar vehikel, dragermateriaal, excipiëns, bindmiddel, conserveer-35 middel, stabiliseermiddel, smaakstof, etc., onder vorming van een gebruikelijke eenheidsdoseringsvorm zoals wenselijk is in de farma- 790 7 5 68 tr 4 * 5 \ ceutische praktijk. De hoeveelheid actieve stof wordt zodanig gekozen, dat voorzien wordt in een dosering binnen het aangegeven traject.
De uitvinding wordt verder toegelicht maar 5 niet beperkt door de volgende voorbeelden.
Voorbeeld I
/hydroxy(3-fenylpropyl)fosfinyl/azijnzuur.
(a) Magnesiunr-metaal (4,86 g, 0,2 mol) wordt gesuspendeerd in diethylether (100ml) en druppelsgewijze behandeld 10 met een oplossing van 3-broompropylbenzeen (39,8 g, 0,2 mol) in diethylether (100 ml). De toevoeging wordt zodanig ingesteld, dat een kalme terugvloeiing van het reactiemengsel wordt bewerkstelligd.
Nadat de toevoeging is voltooid wordt het reactiemengsel gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel wordt afgefil-15 treerd in een stikstofatmosfeer en druppelsgewijze toegfevoegd aan een gekoelde (0°C) oplossing van.diethylchloorfosfiet (31,3 g, 0,02 mol) in diethylether (60 ml) op zodanige wijze, dat de inwendige temperatuur beneden 10°G wordt gehouden. Nadat de toevoeging is voltooid wordt het reactiemengsel gedurende 1 uur onder terugvloei-20 koeling verhit. Het mengsel wordt vervolgens afgekoeld, afgefiltreerd en in vacuo geconcentreerd. Het residu wordt in vacuo gedestilleerd, waarbij 19 g (3-fenylpropyl)fosfonzuur-diethylester worden verkregen; kookpunt = 90-92°C/0,05 mm.
(b) Een mengsel van methylbroomacetaat 25 (9,33 g, 0,06 mol) en (3-fenylpropyl)fosfonzuur-diethylester, (2,16 g, 0,009 mol) wordt op 340°C verhit totdat de destillatie yan ethylbromide begint. Een verdere hoeveelheid van de fosfonzuurester (8, 64g, 0,036 mol) wordt vervolgens druppelsgewijze over een periode van 10 minuten toegevoegd. Nadat de toevoeging is voltooid wordt 30 het reactiemengsel gedurende nog 45 minuten op 140°C verhit. Het reactiemengsel wordt vervolgens afgekoeld tot 100°G en in vacuo geconcentreerd ter verwijdering van de overmaat methylbroomacetaat en niet-gereageerd uitgangsmateriaal. Uit TLC (EtOAc) en NMR blijkt dat het produkt /ethoxy(3-fenylpropyl)fosfinyl/azijnzuur-methyl-35 ester is met een zuiverheid van meer dan 90 %; opbrengst 11,8 g.
Dit materiaal wordt zonder verdere zuivering in de volgende trap 790 75 68 % f l \ 6 gebruikt.
(c) Een mengsel van /ethóxy(3-fenylpropyl)-fosfinyl/azijnzuur-methylester (3 g, 0,0106 mol) in 6N. chloorwater-stofzuur (25 ml) wordt gedurende 6 uren onder terugvloeikoeling ver-5 hit en vervolgens wordt het reactiemengsel in vacuo geconcentreerd. De resulterende vaste stof wordt tweemaal herkristalliseerd uit ethylacetaat-benzeen, waarbij 1,5 g /hydroxy(3-fenylpropyl)fosfi-nyl/azijnzuur worden verkregen; smeltpunt = 118—119°C.
Voorbeeld II
10 /hydroxy(2-fenylethyl)fosfinyl/azijnzuur.
(a) Magnesium-metaal (4,86 g,0,2 mol) wordt gesuspendeerd in diethylether (100 ml) en druppelsgewijze behandeld met een oplossing van 2-broomethylbenzeen (37 g, 0,2 mol) in diethylether (100 ml). De toevoeging'wordt zodanig ingesteld, dat 15 een kalme terugvloeiing van het reactiemengsel wordt bewerkstelligd. Nadat de toevoeging is voltooid wordt: het reactiemengsel gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel wordt afgefiltreerd in een stikstofatmosfeer en druppelsgewijze toegevoegd aan een gekoelde (0°C) oplossing van diethylchloorfosfiet (31,3 g, 20 0,2 mol) in diethylether (60 ml) op zodanige wijze, dat de inwen dige temperatuur beneden 10°C wordt gehouden. Nadat de toevoeging is voltooid wordt het reactiemengsel gedurende 1 uur onder terugvloeikoeling verhit. Het mengsel wordt vervolgens afgekoeld, afgefiltreerd en in vacuo geconcentreerd. Het residu wordt in vacuo 25 gedestilleerd, waarbij 20 g (2-fenylethyl)fosfonzuur-diethylester worden verkregen; kookpunt = 90-92oC/0,05 mm.
(b) Een mengsel van methylbroomacetaat (9,33 g, 0,06 mol) en (2-fenylethyl)fosfonzuur-diethylester (2,54 g, 0,011 mol) wordt op 140°C verhit totdat de destillatie van ethylbromide 30 begint. Een verdere hoeveelheid uitgangsmateriaal (7,63 g, 0,034 mol) wordt vervolgens druppelsgewijze over een periode van 10 minuten toegevoegd. Nadat de toevoeging is voltooid wordt het reactiemengsel gedurende nog 1 uur op 140°C verhit. Het reactiemengsel wordt vervolgens afgekoeld tot 100°C en in vacuo geconcentreerd ter ver- 35 wijdering van de overmaat uitgangsmaterialen. Uit TLC (EtOAc) en NMR blijkt dat het produkt een zuiverheid van meer dan 90 % bezit; 790 75 68 % * * 7 opbrengst lig. Het produkt /ethoxy(2-fenylethyl)fosfinyl/azijnzuur-methylester wordt zonder verdere zuivering gebruikt.
(c) Een mengsel van /ethoxy(2-fenylethyl)fosfinyl/-azijnzuur-methylester (3 g, 0,011 mol) in 6N. chloorwaterstofzuur 5 (25 ml) wordt gedurende 6 uren onder terugvloeikoeling verhit en vervolgens in vacuo geconcentreerd. De resulterende vaste stof wordt tweemaal herkristalliseerd uit ethylacetaat-benzeen, waarbij 2,3 g /hydroxy(2-fenylethyl)fosfinyl/azijnzuur worden verkregen; smeltpunt = 120-121°C.
10 Voorbeeld III
Dimethylfosfinezuuf-fenylmethylester.
(a) Een suspensie van tetramethylbifosfine-bisulfide (25 g, 0,134 mol) in tetrachloorkoolstof (150 ml) wordt onder roeren onder terugvloeikoeling verhit en 30 %'s waterstof- 15 peroxyde (46 ml, 0,4 mol) wordt druppelsgewijze toegevoegd (40 minuten). Na de toevoeging wordt de verhitting onder terugvloakoeling gedurende 5 uren voortgezet. Na de afkoeling wordt de waterige laag verwijderd, millipore afgefiltreerd en in vacuo geconcentreerd. Het residu wordt opgelost in onder terugvloakoeling kokende 20 benzeen (1 liter); het in het mengsel achtergebleven water wordt verwijderd door azeotrppische destillatie. Na de filtratie van de hete oplossing en afkoeling worden 19 g (75 %) van het produkt, dimethylfosfinezuur, verkregen; smeltpunt = 82-84°C.
(b) De toevoeging in porties van dimethyl- 25 fosfinezuur (22,6 g, 0,024 mol) aan fosforpentachloride (50 g, 0,24 mol) resulteert in de vorming van een vloeibaar mengsel, welke vorming gepaard gaat met een heftige exotherme reactie. Na de toevoeging wordt het mengsel gedurende 1 uur op 115°C verhit alvorens te worden onderworpen aan een destillatie in vacuo, waarbij 24,3 g 30 (90 %) van een laag smeltende vaste stof, dimethylfosfinylchloride, worden verkregen; kookpunt = 82°C bij 0,5 mm druk.
(c) Aan een gekoelde (0°C) oplossing van dimethylf osf inylchloride (3,4 g, 0,03 mol) in dichloormethaan (50 ml) wordt druppelsgewijze (over een periode van 20 minuten) onder roe- 35 ren een oplossing van benzylalkohol (3,2 g, 0,03 mol) en triethyl-amine (3,4 g, 0,03 mol) in dichloormethaan 00 ml) toegevoegd. Na 790 75 68 i * i v 8 roeren bij 0°C gedurende I uur en bij kamertemperatuur gedurende de nacht wordt het mengsel afgefiltreerd en het filtraat in vacuo geconcentreerd. Het residu (5 g, 90 %) wordt half vast bij kamertemperatuur. Het wordt herkristalliseerd. uit pentaan (450 ml), 5 waarbij dimethylfosfinezuur-fenylmethylester wordt verkregen in een hoeveelheid van 3,6 g (65 %); smeltpunt = 41-45°C. Een tweede herkristallisatie van.0,5 g uit pentaan (75 ml) geeft 0,26 g pro-dukt; smeltpunt = 46-47°C.
Voorbeeld IV
10 (hydroxymethylfosfinyl)azijnzuur.
(a) Een oplossing van 0,0272 mol lithiumdi-isopropylamide in tetrahydrófuran wordt bereid door druppelsgewijze toevoeging van N-butyllithium (12,3 ml van een 2,22 N. hexaan-oplossing, 0,0272 mol) aan diïsopropylamine (5,5 g, 0,0544 mol) in 15 een gekoelde (0°C) oplossing van hexaan (70 ml). Het oplosmiddel wordt in vacuo verwijderd en vervangen door tetrahydrófuran (80 ml). De oplossing wordt afgekoeld tot -76°C en een opbssing van dimethyl-fosfinezuur-fenylmethylester (2,5 g, 0,0136 mol) in tetrahydrófuran (50 ml) wordt toegevoegd over een periode van 3-4 minuten. Na roe-20 ren gedurende 20 minuten wordt droog kooldioxyde in het mengsel geleid gedurende 30 minuten, het koelbad wordt verwijderd en de oplossing bij kamertemperatuur wordt verdund met ether (150 ml). De oplossing wordt geëxtraheerd met water (2 x 60 ml). De waterige fase (pH ongeveer 10) wordt gewassen met ether (25 ml) en aange-25 zuurd tot een pH van 1 met chloorwaterstofzuur. De zure oplossing wordt geëxtraheerd met dichloormethaan (9 x 100 ml). Na wassen met keukenzoutoplossing en drogen boven magnesiumsulfaat wordt de di-chloormethaanoplossing in vacuo geconcentreerd, waarbij een olie (2,4 g) wordt verkregen. De olie wordt opgelost in.dichloormethaan 30 (100 ml). De oplossing wordt geëxtraheerd met verzadigde natrium- hydrogeencarbonaatoplossing (3 x 25 ml). Nadat de alkalische oplossing is gewassen met dichloormethaan (4 x 50 ml) wordt deze aangezuurd tot een pH van 1 met chloorwaterstofzuur. De zure oplossing wordt geëxtraheerd met dichloormethaan (10 x 57 ml). Na wassen met 35 keukenzoutoplossing en drogen boven magnesiumsulfaat wordt het oplosmiddel in vacuo verwijderd, waarbij 2,2 g (84 %) van het produkt 790 7 5 68 % t 9 /methyl (fenylmethoxy)fosfinyl/azijnzuur, worden verkregen. TLC, silicagel, C^C^/MeOH/HOAc (8:1:1) geeft één enkele vlek;
Rf = 0,70.
(b) Een mengsel van /methyl(fenylmethoxy)-5 fosfinyl/azijnzuur (0,5 g, 0,022 mol) en 5 % palladium op koolstof (25 mg) in methanol (50 ml) wordt heftig geroerd onder een waterstof druk van 1 atmosfeer totdat 39 ml waterstof zijn verbruikt. Het mengsel wordt afgefiltreerd door diatomeeénaarde en in vacuo geconcentreerd. Het residu (0,37 g) wordt vast na samenwrijven met 10 pentaan; smeltpunt = 44-48°C. Het wordt herkristalliseerd uit ethyl-acetaat (15 ml), waarbij 0,17 g (57 %) (hydroxymethylfosfinyl)-azijnzuur worden verkregen; smeltpunt = 87-88°C.
Voorbeeld V
/(fenylmethoxy)-(2-fenylethyl)fósfinyl/azijnzuur-methylester.
15 (a) Een oplossing van /methyl(fenylmethoxy)- fosfinyl/azijnzuur in ethylacetaat-ether wordt behandeld met een overmaat diazomethaan in ether en gedurende 3 uren geroerd. De overmaat diazomethaan wordt ontleed door toevoeging van azijnzuur.
De oplossing wordt gewassen met natriumhydrogeencarbonaat en keuken-20 zoutoplossing, gedroogd boven magnesiumsulfaat en ingedampt, waarbij /methyl(fenylmethoxy)fósfinyl/azijnzuur-methylester wordt verkregen als een heldere olie in een opbrengst van 87 % (TLC: Rf = 0,18 (ethylacetaat)).
(b) Een oplossing van /methyl)fenylmethoxy)-25 fósfinyl/azijnzuur-methylester (1,0 g, 0,004 mol) in 20 ml tetrahydro-furan wordt over een periode van 50 minuten toegevoegd aan een oplossing van lithiumdiïsopropylamide (0,008 mol) in tetrahydrofuran, dat op een temperatuur van -78°C wordt gehouden in een argon-atmos-feer. Na de toevoeging wordt het roeren bij -78°C gedurende 20 minu-30 ten voortgezet. Fenylmethylbromide (0,684 g, 0,004 mol) in tetrahydrofuran (5 ml) wordt vervolgens toegevoegd en het mengsel wordt gedurende 2 uren bij -78°C en gedurende 1 uur bij 0°C geroerd. Het mengsel wordt vervolgens geneutraliseerd tot een pH van 5 met azijnzuur en uitgegoten in ether. De etherlaag wordt gewassen met water, 35 5 %'s kaliumhydrogeensulfaat en keukenzoutoplossing en gedroogd bo ven magnesiumsulfaat. De indamping in vacuo geeft een residu, dat 790 75 68 * ♦ \ \ * 10 wordt gechromatografeerd oyer silicagel .met dichlaormethaan-ethyl-acetaat. Het produkt /(2-fenylethyl)(fenylmethoxy)fosfinyl/azijn-zuur-methylester (0,66 g, 50 %) is blijkens TLC en NMR identiek aan het in voorbeeld VI bereide produkt.
5 Voorbeeld VI
(l-//hydroxy(2-fenylethyl)fosfinyl/acetyl/-L-proline.
(a) Een oplossing van (1-/hydroxy-(2-fenyl-ethyl)-fosfinyl/azijnzuur (9,1 g, 0,04 mol) en acetylchloride (1 ml) in methanol (100 ml) wordt gedurende de nacht onder terugvloeikoeling 10 verhit. Het reaetiemengsel wordt vervolgens in vacuo geconcentreerd, waarbij 9,73 g produkt, /hydroxy-(2-fenylethyl)fosfinyl/-azijnzuur-methylester, worden verkregen.
(b) Een afgekoelde (0°C) oplossing van 3-ben-zyl-l-p-tolyltriazeen (8,91 g, 0,04 mol) in diethylether (350 ml) 15 wordt in één keer behandeld met een oplossing van /hydroxy(2-fenyl-ethyl)-fosfinyl/azijnzuur-methylester (9,63 g, 0,04 mol) in ethyl-acetaat (15 ml). Het reaetiemengsel. wordt vervolgens gedurende 4 uren bij kamertemperatuur geroerd. De etheroplossing wordt daarna geëxtraheerd met 10 %'s chloorwaterstofzuur en keukenzoutoplos-20 sing, gedroogd boven magnesiumsulfaat en in vacuo geconcentreerd.
Het residu wordt gechromatografeerd op silicagel /silicAR CC-7/ (500 ml) onder elutie met mengsels van hexaan-ethylacetaat, waarbij 6 g produkt, /(2-fenylethyl)(fenylmethoxy)fosfinyl/azijnzuur-methylester, worden verkregen (TLC: silicagel; hexaan-ethylacetaat 25 (1:1); Rf = 0,15; zichtbaarmaking met UV).
(c) Een oplossing van /(2-fenylethyl)-(fenyl-methoxy)-fosfinyl/azijnzuur-methylester (5,62 g, 0,017 mol) en IN. natriumhydroxyde (17,1 ml, 0,017 mol) in methanol (30 ml) wordt gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het reaetiemengsel 30 wordt in vacuo geconcentreerd. Het residu wordt opgelost in water en gewassen met ether. De waterige laag wordt vervolgens aangezuurd met kaliumhydrogeensulfaatoplossing en verscheidene malen geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde ethylacetaat-extracten worden gedroogd boven magnesiumsulfaat en in vacuo gecon-35 centr’eerd, waarbij 5,6 g produkt, /(2-fenylethyl)-(fenylmethoxy)- fosfinyl/azijnzuur, worden verkregen (elektroforese: 2000 V; 20 mi- 7907 5 68 V * Λ 11 nut en, 0,1 M. NH^HCO^ + 4,5 cm; ëén enkele vlek, zichtbaar gemaakt met carboxyl-reagena).
(d) Carbonyldiïmidazool (2,86 g, 0,018 mol) wordt opgelost in acetonitril (200 ml), afgekoeld in een ijsbad, 5 en behandeld met /(2-fenylethyl)-(fenylmethoxy)-fosfinyl/azijnzuur (5,6 g, 0,018 mol) in acetonitril (15 ml). Het mengsel wordt gedurende 1 uur bij 0°C geroerd. Het mengsel wordt vervolgens in één keer behandeld met een oplossing van L-proline—fenylmethylester /bereid volgens de methode, beschreven in J.Org.Chem. 28, 174 10 (1963)/ (3,6 g, 0,018 mol) in acetonitril (5 ml). Het reactiemeng- sel wordt gedurende 1 uur bij 0°C geroerd, waarna men het gedurende de nacht bij kamertemperatuur laat staan. Het reactiemengsel wordt in vacuo geconcentreerd. Het residu wordt opgelost in ethylacetaat en gewassen met 5 %’s kaliumhydrogeensulfaat en 5 %!s natriumhydro-15 geencarbonaat. De ethylacetaat-laag wordt gedroogd boven natriumr-sulfaat en in vacuo geconcentreerd, waarbij 8 g ruw produkt worden verkregen. Dit produkt wordt gechromatografeerd over silicagel /silicAR CC-7/ (250 ml) onder elutie met mengsels van C^Clg/
EtOAc, waarbij 7,11 g produkt, l-//(2-fenylethyl)-(fenylmethoxy)-20 fosfinyl/acetyl/-L-proline-fenylmethylester, worden verkregen (TLC: silicagel; ethylacetaat; Rf = 0,2; zichtbaarmaking met UV).
(e) Een mengsel van l-//(2-fenylethyl)-(fenyl-methoxy)-fosfinyl/-acetyl/-L-proline-fenylmethylester (7,11 g, 0,014 mol) en 10 %fs palladium op koolstof (800 mg) in absolute 25 ethanol (400 ml) wordt heftig geroerd onder een waterstofdruk van 1 atmosfeer totdat 630 ml waterstof zijn vebruikt. Het reactiemengsel wordt igefiltreerd door Celite (diatomeeënaarde) en in vacuo geconcentreerd. Het residu wordt opgelost in dubbel gedestilleerd water, millipore afgefiltreerd en gelyofiliseerd, waarbij 4,2 g 30 amorf produkt, 1-//hydroxy (2-fenylethyl)fosfinyl/acetyl/-L-proline, worden verkregen; / a_/^ = -55°, c = 18,7 in methanol.
Voorbeeld VII
1-/ ( hydroxymethyl f o s f iny 1) acetyl/-I,-proline.
(a) Carbonyldiïmidazool (1,3 g, 0,0079 mol) 35 wordt toegevoegd aan een.afgekoelde oplossing (0°C) van /methyl- (fenylmethoxy)fosfinyl/azijnzuur (1,8 g, 0,0079 mol) in acetonitril 790 7 5 68 * ’*» \ ♦ ' 12 (50 ml) en het mengsel wordt gedurende 1 uur geroerd. Het wordt vervolgens behandeld met een oplossing van L-proline-benzylester (1,61 g, 0,0079 mol) in acetonitril (25 ml). Het reactiemengsel wordt gedurende 1 uur bij 0°C geroerd, waarna men het gedurende de 5 nacht bij kamertemperatuur laat staan. Het reactiemengsel wordt in vacuo geconcentreerd. Het residu wordt opgelost in ethylacetaat (250 ml), gewassen met 5 %*s kaliumhydrogeensulfaat en verzadigde natriumhydrogeencarbonaatoplossing, gedroogd boven magnesiumsulfaat en in vacuo geconcentreerd. Het ruwe produkt wordt gechromatogra-10 feerd over silicagel (Baker 5-3405, 60-200 mesh, 300 ml) onder elutie met mengsels van dichloormethaan-ethylacetaat, waarbij 2,4 g (71 %) produkt, l-//methyl(fenylmethoxy)fosfinyl/acetyl/-L-pro-line-fenylmethylester, worden verkregen. TLC: silicagel; ethylacetaat: Rf = 0,08; zichtbaarmaking door ΡΜΆ plus verhitting.
15 (b) Een mengsel van l-//methyl(fenylmethoxy)- fosfinyl/-acetyl/-L-proline-fenylmethylester (2,3 g, 0,0052 mol) en 5 %’s palladium op koolstof (100 mg) in absolute methanol (125 ml) wordt heftig geroerd onder een waterstofdruk van. 1 atmosfeer totdat 190 ml waterstof zijn verbruikt. Het reactiemengsel wordt afgefil-20 treerd door diatomeeënaarde en in vacuo geconcentreerd. Het residu wordt opgelost in dubbel gedestilleerd water (75 ml), millipore afgefiltreerd en gelyofiliseerd, waarbij 1,1 g amorf l-/(hydroxy-methylfosfinyl)acetyl/-L-proline worden verkregen. Het produkt wordt weer opgelost in dubbel gedestilleerd water (50 ml), millipore af-25 gefiltreerd en 25 porties van 1 ml worden gepipetteerd in 25 flesjes en gelyofiliseerd, waarbij ieder flesje 21,4 mg bevat, dat wil zeggen in totaal 535 mg.
Analyse: Berekend voor CgH^NO^P: C 40,85 %, H 6,00 %, N 5,96 %, P 13,17 % 3Ό Gevonden C 41,01 %, H 6,15 %, N 5,88 %, P 12,90 %
Voorbeeld VIII
1-//hydroxy-(3-fenylpropyl)fosfinyl/acetyl/-L-proline.
(a) Een oplossing van /hydroxy(3-fenylpropyl)-fosfinyl/azijnzuur (3,5 g, 0,015'mol) en acetylchloride (1 ml) in 35 methanol (50 ml) wordt gedurende de nacht onder terugvloeikoeling verhit. Het reactiemengsel wordt vervolgens in vacuo geconcentreerd, 790 7 5 68 13 waarbij 3,02 g /hydroxy-(3-fenylpropyl)fosfinyl/azijnzuur-methyl-ester worden verkregen (elektroforese: 2000 V; 20 minuten; 0,1 M. NH^HCO^; + 5 cm; ëên enkele vlek, zichtbaar gemaakt met carboxyl-reagens).
5 (b) Een afgekoelde oplossing (0°C) van 3- benzyl-l-p-tolyltriazeen (2,65 g, 0,012 mol) in diethylether (115 ml) wordt in één keer behandeld met een oplossing van /hydroxy-(3-fenylpropyl)fosfinyl/azijnzuur-methylester (3,02 g, 0,012 mol) in ethylacetaat (10 ml). Het reactiemengsel wordt vervolgens ge-10 durende 4 uren bij kamertemperatuur geroerd. De etheroplossing wordt geëxtraheerd met 10 %’s chloorwaterstofzuur en keukenzoutoplossing, gedroogd boven natriumsulfaat en in vacuo geconcentreerd. Het residu wordt gechromatografeerd over silicagel /silicAR CC-7/ (300 ml) onder elutie met hexaan-ethylacetaat-mengsels, waarbij 2 g produkt, 15 /(fenylmethoxy) (3-fenylpropyl)fosfinyl/azijnzuur-methylester, worden verkregen (TLC: silicagel; ethylacetaat-hexaan (1:1); Rf = 0,15; zichtbaarmaking door ÏÏV).
(c) Een oplossing van /(fenylmethoxy)(3-fenyl-propyl)-fosfinyl/azijnzuur-methylester (1,9 g, 0,0055 mol) en IN.
20 natriumhydroxyde-oplossing (5,6 ml) in methanol (20 ml) wordt gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel wordt in vacuo geconcentreerd. Het residu wordt opgelost in water en gewassen met ether. De waterige laag wordt aangezuurd met kaliumhydro-geensulfaatoplossing en verscheidene malen geëxtraheerd met ethyl-25 acetaat. De gecombineerde ethylacetaatextracten worden gedroogd boven magnesiumsulfaat en in vacuo geconcentreerd, waarbij 1,8 g /(fenylmethoxy)(3-fenylpropyl)-fosfinyl/azijnzuur worden verkregen (elektroforese: 2000 V; 20 minuten; 0,1 M. NH^HCO^; + 4,5 cm; een enkele vlek, zichtbaar gemaakt met carboxyl-reagens).
30 (d) Carbonyldiïmidazool (929 mg, 0,0057 mol) wordt opgelost in acetonitril (140 ml), afgekoeld in een ijswater-bad en behandeld met /(fenylmethoxy)(3-fenylpropyl)fosfinyl/azijnzuur (1,9 g, 0,0057 mol) in acetonitril (10 ml). Het mengsel wordt gedurende 1 uur bij 0°C geroerd. Het mengsel wordt vervolgens be-35 handeld met een oplossing van L-proline-fenylmethylester (1,17 g, 0,0057 mol) in acetonitril (5 ml). Het reactiemengsel wordt gedu- 790 75 68 y *· s - t 14 rende l uur bij 0°C geroerd, waarna-men het gedurende de nacht bij kamertemperatuur laat staan. Het reactiemengsel wordt in vacuo geconcentreerd, Het residu wordt opgelost in ethylacetaat, gewassen met 5 %’s kaliumhydrogeensulfaat en 5 %'s natriumhydrogeencarbonaat, 5 gedroogd boven magnesiumsulfaat en in vacuo geconcentreerd. Het ruwe produkt wordt gechromatografeerd over silicagel /silicAR CC-7/ (ÏOO ml) onder elutie met mengsels van C^C^/EtOAc, waarbij 2,3 g produkt, l-/(fenylmethoxy)(3-fenylpropyl)fosfinyl/acetyl/-L-proline-fenylmethylester, worden verkregen (TLC: silicagel; ethylacetaat; ÏO Rf 88 0,2; zichtbaarmaking met UV).
(e) Een mengsel van l-/(fenylmethoxy)(3-fenyl-propyl)-fosfinyl/acetyl-L-proline-fenylmethylester (2,3 g, 0,0044 mol) en ÏO %'s palladium op koolstof (200 mg) in absolute ethanol (200 ml) wordt, heftig geroerd„onder een waterstofdruk van l atmos- 15 feer totdat 200 ml waterstof zijn opgenomen. Het reactiemengsel wordt vervolgens afgefiltreerd door diatomeeënaarde en in vacuo geconcentreerd. Het residu wordt opgelost in dubbel gedestilleerd water, millipore gefiltreerd en gelyofiliseerd, waarbij l,4 g amorf l-//hydroxy-(3-f enylpropyl)fos finyl/acetyl/-L-proline worden ver- 20 kregen; / α /, = -5l°’ (c = l6,4 in methanol).
— - — α
Voorbeeld IX
l-/3-(hydroxyfenylfo sfinyl)-1-oxopropyl/-L-proline.
(a) Methanol (12,8 g, 0,4 mol) en triethyl-amine (40,4 g, 0,4 mol) worden opgelost in 750 ml. ether en afgekoeld 25 in een ijsbad. Fenyldichloorfosfine (35,8 g, 0,2 mol) wordt druppelsgewijze toegevoegd en het reactiemengsel wordt gedurende de nacht geroerd. De resulterende suspensie wordt afgefiltreerd en het filtraat geconcentreerd tot een olie, die in vacuo wordt gedestilleerd, waarbij het produkt, fenylfosfonzuur-dimethylester, 30 wordt verkregen; kookpunt = 100-105°C/10 mm; opbrengst 20 g (59 %).
(b) Fenyldichloorfosfine (8,95 g, 0,05 mol) wordt opgelost in 50 ml ether, afgekoeld in een ijsbad in een stikstof atmosfeer . Fenylfosfonzuur-dimethylester (8,50 g, 0,05 mol) in 20 ml ether wordt druppelsgewijze toegevoegd en het mengsel 35 wordt gedurende 2 uren geroerd. De oplossing wordt in vacuo geconcentreerd en het residu gedestilleerd, waarbij 8,5 g (49 %) fenyl- 790 7 5 68 « 15 fosfonochloridigzuur-methylester worden verkregen; kookpunt = 66^/0,6 mm.
(c) Fenylfosfonochloridigzuur-methylester (8,5 g, 0,049 mol) wordt druppelsgewijze behandeld met acrylzuur 5 (3,4 ml, 0,049 mol) in een stikstofatmosfeer bij een zodanige toe- voegingssnelheid, dat de temperatuur niet boven 60°C stijgt. Nadat de exotherme reactie is verlopen wordt een gedeelte (2,6 g) van het resulterende heldere glasmateriaal onderworpen aan een kogel-buis ("Kugelrohr") destillatie bij 0,005 mm. Wanneer de badtempera-10 tuur een waarde van 160°C bereikt destilleert een vluchtige vloeistof. Een verdere verhitting tot 240°C geeft een hoofdfractie, 2.5-dioxo-2-fenyl-I.2-oxafosfolan, van in totaal 1,35 g (65 %) in de vorm van een glasachtige vaste stof.
(d) L-proline-1.1-dimethylethylester (1,18 g, 15 0,0069 mol) en triethylamine (0,95 ml, 0,0069 mol) wordt opgelost in 30 ml dichloormethaan en afgekoeld in een ijsbad. Het produkt van (c) (1,35 g, 0,0069 mol) in 10 ml dichloormethaan wordt druppelsgewijze toegevoegd en het mengsel wordt gedurende de nacht geroerd.
De resulterende oplossing wordt ingedampt tot een residu, dat wordt 20 opgenomen in water en wordt aangebracht op een 2,5 x 60 cm kolom van AG-50 ionuitwisselaarhars (H+ vorm). Elutie met water geeft een hoofdfractie, die wordt gelyofiliseerd tot een amorfe witte vaste stof, l-/3-(hydroxyfenylfosfinyl)-l-oxopropyl/-L-proline-I.1-dimethylethylester, totale opbrengst 1,40 g (55 %). TLC: Rf = 0,53, 25 silicagel, butanol-azijnzuur-water (3:1:1). Elektroforese: enkelvoudige vlek +3,0 cm, 2000 V, mA. 35, pH 6,5, 30 minuten.
(e) 1-/3-(hydroxyfenylfosfinyl)-1-oxopropyl/-L-proline-1.1-dimethylethylester (1,40 g, 0,0038 mol) wordt opgelost in 20 ml trifluorazijnzuur en 5 ml anisool en gedurende 1 uur 30 geroerd. Het zuur wordt in vacuo verwijderd en het residu wordt verscheidene malen samengewreven met ether-hexaan. Het residu wordt opgenomen in water en de oplossing wordt gewassen met ether, milli-pore afgefiltreerd en gelyofiliseerd. De resulterende schuim wordt gekristalliseerd uit ethylacetaat, waarbij 300 mg (25 %) 1-/3-35 (hydroxyfenylfosfinyl)-l-oxopropyl/-L-proline worden verkregen; smeltpunt = 125-128°C.
790 75 68
♦ 'V
\ 16
Voorbeeld X
l-/frydroxyfenylfosfinyl)acetyl/-L-prollne.
(a) Een oplossing van fenylfosfonigzuur-di-methylester (15,6 g, 0,09 mol) en methyljodide (3 ml) in benzeen 5 (75 ml) wordt gedurende 2 uren onder terugvloeikoeling verhit. Het mengsel wordt afgefiltreerd en het filtraat in vacuo geconcentreerd, waarbij een vloeibaar residu van 15,2 g (97 %) wordt verkregen.
Het het NMR-spectrum blijkt de aanwezigheid van twee afzonderlijke doublets, elk equivalent met eën methylgroep. Het produkt, methyl-10 fenylfosfinezuur-methylester, wordt zonder verdere zuivering bij de volgende reactie gebruikt.
(b) Trimethylsilylbromide (15 ml, 0,1 mol) wordt in porties toegevoegd aan methylfenylfosfinezuur-fenethylester (15,2 g, 0,1 mol) met een zodanige snelheid, dat de terugvloei-15 temperatuur wordt gehandhaafd. Na de toevoeging wordt het mengsel gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. De vluchtige materialen worden in vacuo verwijderd. De toevoeging van water (10 ml) aan het vloeibare residu (20,6 g) resulteert in de afscheiding van een witte vaste stof. Het mengsel wordt gedurende de nacht bij ka-20 mertemperatuur geroerd en vervolgens afgefiltreerd, waarbij 14 g vaste stof worden verkregen. Deze wordt herkristalliseerd uit di-chloormethaan (80 ml), waarbij methylfenylfosfinezuur wordt verkregen; 9,9 g (72 %); smeltpunt = 133—135°C.
(c) Een afgekoelde (0°C) oplossing van 3-ben-25 zyl-l-p-tolyltriazeen (12,5 g, 0,056 mol) in diethylether (150 ml) wordt druppelsgewijze over een periode van 45 minuten toegevoegd aan een geroerde suspensie van methylfenylfosfinezuur (8 g, 0,051 mol) in ethylacetaat (250 ml). Na roeren bij kamertemperatuur gedurende 3 uren wordt het mengsel gewassen met verzadigde natrium-30 hydrogeencarbonaatoplossing, 5 %’s kaliumhydrogeensulfaat en keuken- zoutoplossing. Na droging boven magnesiumsulfaat wordt de etherische oplossing in vacuo geconcentreerd, waarbij 14,3 g van een olieachtig residu worden verkregen. Dit wordt gechromatografeerd over silicagel onder elutie met mengsels van dichloormethaan-ethylacetaat, 35 waarbij 9,25 g (74 %) methylfenylfosfinezuur-fenylmethylester worden verkregen. TLC: silicagel, dichloormethaan-ethylacetaat (1:1), 790 7 5 68 *. 2 17
Rf = 0,18, zichtbaar gemaakt met PMA plus verhitting.
• (d) Een oplossing van 0,033 mol lithiumdiiso-propylamide wordt bereid door druppelsgewijze toevoeging van N-bu-tyllithium (15 ml van een 2,22 N. hexaanoplossing, 0,033 mol) aan 5 diïsopropylamine (4,1 g, 0,067 mol) in een gekoelde (0°C) oplossing van hexaan (70 ml). Het oplosmiddel wordt in vacuo verwijderd en vervangen door tetrahydrofuran (85 ml). De oplossing wordt afgekoeld tot -76°C en een oplossing van methylfenylfosfinezuur-fenylmethyl-ester (4,1 g, 0,0166 mol, 1 equivalent) in tetrahydrofuran (50 ml) 10 wordt toegevoegd over een periode van 5 minuten. Na roeren gedurende 20 minuten wordt droog kooldioxyde gedurende 30 minuten in het mengsel geleid. Het koelbad wordt verwijderd en de oplossing wordt bij kamertemperatuur verdund met ether (100 ml). Het mengsel wordt geëxtraheerd met water (125 ml, in twee porties). De waterige fase 15 (pH 10) wordt gewassen met ether (25 ml) en aangezuurd tot een pH van 1 met chloorwaterstofzuur. Een olie scheidt zich af uit de zure oplossing. Deze wordt geëxtraheerd in dichloormethaan (2 x 100 ml), gewassen met keukenzoutoplossing, gedroogd (MgSO^), afgefiltreerd en het oplosmiddel wordt verwijderd, waarbij het produkt, /fenyl-20 (fenylmethoxy)fosfinyl/-azijnzuur in de vorm van een olie (3,85 g, 77,6 %) wordt verkregen. TLC: silicagel, dichloor-ethylacetaat-azijnzuur (8:1:1), één vlek, Rf = 0,85 (zichtbaarmaking met PMA plus verhitting).
(e) Carbonyldiiunidazool (2,28 g, 0,014 mol) 25 wordt toegevoegd aan een gekoelde oplossing (0°C) van /fenyl(fenyl-methoxy)fosfinyl/azijnzuur (4,2 g, 0,014 mol) in acetonitril (200 ml). Het mengsel wordt gedurende 1 uur geroerd en een oplossing van L-proline-fenylmethylester (2,85 g, 0,014 mol) in acetonitril (20 ml) wordt in één keer toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende 30 nog 1 uur bij 0°C geroerd, waarna men het gedurende de nacht bij kamertemperatuur laat staan. Het oplosmiddel wordt in vacuo verwijderd en het residu wordt opgelost in ethylacetaat (600 ml) en gewassen met 5 %’s kaliumhydrogeensulfaat, verzadigd natriumhydro-geencarbonaat en keukenzoutoplossing. Na droging (MgSO^) wordt het 35 oplosmiddel in vacuo verwijderd, waarbij 6,7 g (theorie) ruw produkt worden verkregen. Een totale hoeveelheid van 8 g ruw produkt, 790 7 5 68 18
v* V
verkregen bij de boven beschreven procedure, wordt gechromatogra-feerd over silicagel (Baker φφ 5-3405, 60-200' mesh, 1200 ml) onder elutie met mengsels van CH2Cl2/EtOAc, waarbij 7 g produkt, l-//fenyl-(fenylmethoxy)fosfinyl/acetyl/-L-proline-fenylmethylester, in de 5 vorm van een olie (83 %) worden verkregen. TLC: silicagel, ethyl-acetaat, Rf = 0,16, zichtbaarmaking door PMA plus verhitting.
(f) Een mengsel van l-/fenyl(fenylmethoxy)fosfinyl/-acetyl/-L-proline-fenylmethylester (3 g, 0,006 mol) en 5 % palladium op koolstof (100 mg) in absolute methanol wordt heftig geroerd onder 10 een waterstofdruk van 1 atmosfeer totdat 226 ml waterstof zijn opgenomen. Het reactiemengsel wordt afgefiltreerd door diatomeeenaarde en in vacuo geconcentreerd. Het residu wordt opgelost in dubbel gedestilleerd water, millipore gefiltreerd ën gelyofiliseerd, waarbij 1,7 g (94 %) l-/(hydroxyfenylfosfinyl)acetyl/-L-proline als een 15 amorfe vaste stof worden verkregen; / α 7p = -65° (c = 11,5 in methanol).
Voorbeeld XI
1-/(ethylhydroxyfosfinyl)acetyl/-L-pröline.
(a) Doortoepassing van methyljodide in plaats 20 van fenylmethylbromide bij de procedure van voorbeeld V (b) ver- krijgt men /ethyl(fenylmethoxy)fosfinyl/azijnzuur-methylester.
(b) Door toepassing van /ethyl(fenylmethoxy)-fosfinyl/azijnzuur-methylester in plaats van /(2-fenylethyl)(fenylmethoxy) fosfinyl/azijnzuur-methylester bij de procedure van voorbeeld 25 VI (c) verkrijgt men /ethyl(fenylmethoxy)fosfinyl)/azijnzuur.
(c) Door toepassing van /ethyl(fenylme'thoxy)-fosfinyl/azijnzuur in plaats van /(2-fenylethyl)(fenylmethoxy)-fosfinyl/azijnzuur bij de procedure van voorbeeld VI (d) verkrijgt men l-//ethyl(fenylmethoxy)fosfinyl/acetyl/-L-proline-fenylmethyl- 30 ester.
(d) Door toepassing van l-//ethyl(fenylmethoxy)-fosfinyl/acetyl/-L-proline-fenylmethylester in plaats van 1-//(2-fenyl)(fenylmethoxy)fosfinyl/acetyl/-L-proline-fenylmethylester bij de procedure van voorbeeld VI (e) verkrijgt men l-/(ethylhydroxy- 35 fosfinyl)-acetyl-L-proline.
Voorbeeld XII
790 7 5 68 19 1-/ (butylhydroxyfosfinyl)a.cetyl/-L-proline.
(a) Door toepassing van- 1-propyljodide in plaats van fenylmethylbromide bij de procedure van voorbeeld V (b) verkrijgt men /butyl(fenylmethoxy)-fosfinyl/azijnzuur-methylester.
5 (b) Door toepassing van /butyl(fenylmethoxy)- fosfinyl/azijnzuur-methylester in plaats van /(2-fenylethyl)(fenylmethoxy) fosfinyl/azijnzuur-methylester bij de procedure van voorbeeld VI (c) verkrijgt men /butyl(fenylmethoxy)fosfinyl/azijn-zuur.
10 (c) Door toepassing van /butyl(fenylmethoxy)- fosfinyl/azijnzuur in plaats van /(2-fenylethyl)(fenylmethoxy)-fosfinyl/azijnzuur bij de procedure van voorbeeld VI (d) verkrijgt men 1-//butyl(fenylmethoxy)fosfinyl/acetyl/-L-proline-fenylmethyl-ester.
15 (d) Door toepassing van l-//butyl(fenylmethoxy)- fosfinyl/acetyl/-L-proline-fenylmethylester in plaats van 1-//(2-fenylethyl)(fenylmethoxy)fosfinyl/acetyl-L-proline-fenylmethylester in voorbeeld VI (e) verkrijgt men l-//butylhydroxyfosfinyl/acetyl-L-proline.
20 Voorbeeld XIII
l-//fenyl(2-fenylethoxy)fosfinyl/acetyl-L-proline.
(a) Door toepassing van methylfenylfosfinyl-chloride in plaats van dimethylfosfinylchloride en van fenethyl-alkohol in plaats van benzylalkohol bij de procedure van voorbeeld 25 III (c) verkrijgt men methylfenylfosfinezuur-2-fenylethylester.
(b) Door toepassing van methylfenylfosfine-zuur-2-fenylethylester in plaats van methylfenylfosfinezuur-fenyl-methylester bij de procedure van voorbeeld X (d) verkrijgt men /feny1-(2-feny1ethoxy)fo s finyl/azijnzuur.
30 (c) Door toepassing van /fenyl-(2-fenylethoxy)- fosfinyl/azijnzuur in plaats van /fenyl(fenylmethoxy)fosfinyl/-azijnzuur bij de procedure van voorbeeld X (e) verkrijgt men l-//fenyl(2-fenylethoxy)fosfinyl/acetyl/-L-proline-fenylmethyl-ester, 35 (d) Door toepassing van 1-//fenyl(2-fenyl ethoxy) fosfinyl/acetyl/-L-proline in plaats van 1-//fenyl(fenyl- 790 7 5 68 20 methoxy)fosfinyl/acetyl/-L-proline-fenylmethylester bij de procedure van voorbeeld X (f) verkrijgt men l-//fenyl(2-fenylethoxy)-fosfinyl/acetyl/-L-proline.
Voorbeeld XIV
5 1-/3-(hydroxymethylfosfinyl)2-methyl-1-oxopropyl/-L-proline.
(a) _Door toepassing van 2.4-dimethyl-2.5-dioxo- 1.2-oxafosfolan /bereid zoals beschreven in Zh. Obsh. Khim 38, 288 (1968)/ in plaats van 2.5-dioxo-2-fenyl-l.2-oxafosfolan bij de procedure van voorbeeld IX (d) verkrijgt men l-/3-hydro2yme:hylfos- 10 finyl)-2-methyl-l-öxopropyl/-L-proline-l. 1-dimethylethylester.
(b) Door toepassing van 1-/3-(hydroxymethylfosfinyl) -2-methyl-1-oxopropyl/-L-proline-1.1-dimethylethylester in plaats van l-/3-(hydroxyfenylfosfinyl)-l-oxopropyl/-L-proline bij de procedure van voorbeeld IX (e) verkrijgt men l-/3-(hydroxymethyl-15 fosfinyl)-2-methyl-l-oxopropyl-L-proline.
Voorbeeld XV
1- /3-(hydroxyfenylfosfinyl)-2-methyl-l-oxopropyl/-L-proline .· (a) Door toepassing van 4-methyl-2.5-dioxo- 2- fenyl-l.2-oxafosfolan /bereid zoals beschreven in Zh. Obsh, Khim 20 37, 971 (1967)/ in plaats van 2.5-dioxo-2-fenyl-l.2-oxafosfolan bij de procedure van voorbeeld IX (d) verkrijgt men l-/3-(hydroxy-fenylfosfinyl)-2-methyl-1-oxopropyl/-L-proline-1.1-dimethylethylester.
(b) Door toepassing van 1-/3-(hydroxyfenyl- 25 fosfinyl)-2-methyl-l-oxopropyl/-L-proline-1.1-dimethylethylester in plaats van l-/3-(hydroxyfenylfosfinyl)-l-oxopropyl/-L-proline-1.1-dimethylethylester bij de procedure van voorbeeld IX (e) verkrijgt men 1-/3-(hydroxyfenylfosfinyl)-2-methyl-l-oxopropyl/-L-proline.
30 Voorbeeld XVI
l-//hydroxy(fenylmethyl)fosfinyl/acetyl/-L-proline-natriumzout.
(a) Door toepassing van methyl(fenylmethyl)-fosfi-nezuur /bereid zoals beschreven in Chem. Ber. 94, 3051 (1961)/ in plaats van methylfenylfosfinezuur bij de procedure van voorbeeld 35 X (c) verkrijgt men methyl(fenylmethyl)fosfinezuur-fenylmethyl-ester.
790 75 68 ^3- « 21 (b) Door toepassing van methyl(fenylmethyl)-fosfinezuur-fenylmethylester in plaats van methylfenylfosfinezuur-fenylmethylester, bij de procedure van voorbeeld X (d) verkrijgt men /(fenylmethoxy)(fenylmetbyl)-fosfinyl/azijnzuur.
5 (c) Door toepassing van /(fenylmethoxy)-(fenyl- methyl)fosfinyl/azijnzuur in plaats van /fenyl(fenylmethoxy)fosfinyl/-azijnzuur bij de procedure van voorbeeld X (e) verkrijgt men 1-//(fenylmethoxy)(fenylmethyl)fosfinyl/acetyl/-L-proline-fenyl-methylester.
10 (d) Door toepassing van 1-//(fenylmethoxy)- (fenylmethyl)fosfinyl/acetyl-/-L-proline-fenylmethylester in plaats van 1-//fenyl(fenylmethoxy)fo s finyl/acetyl/-L-proline-fenylmethylester bij de procedure van voorbeeld X (f) verkrijgt men l-//hydroxy-(feny lmethy1)-fosfinyl/acetyl/-L-proline.
15 (e) l-//hydroxy(fenylmethyl)fosfinyl/-acetyl/- B-proline wordt opgelost in water en behandeld met twee molequivalenten waterig natriumhydroxyde. De resulterende oplossing wordt ge-lyofiliseerd, waarbij het produkt, 1-//hydroxy(fenylmethyl)fosfi-nyl/acetyl/-L-proline-dinatriumzout, wordt verkregen.
20 Voorbeeld XVII
1-//hydroxy(2-fenylethyl)fosfinyl/aeetyl/-L-proline-2-fenylethyl-ester.
(a) L-proline-2-fenylethylester wordt bereid uit L-proline door toepassing van 2-fenylethylalkohol in plaats van 25 benzylalkohol bij de procedu-re beschreven in J.Org. Chem. 28, 176 (1953). Door toepassing van L-proline-2-fenylethylester in plaats van L-proline-benzylester bij de procedure van voorbeeld VI (d) verkrijgt men het produkt, l-//(2-fenylethyl)(fenylmethoxy)-fos f inyl/acetyl/-L-proline-2-fenylethylester.
30 (b) Door toepassing van l-//2-fenylethyl(fenyl methoxy) fosfinyl/acetyl/-L-proline-2-fenylethylester in plaats van 1-//2-fenylihyl(fenylmethoxy)fosfinyl/acetyl/-L-proline-fenylmethylester bij de procedure van voorbeeld VI (e) verkrijgt men 1-//hydroxy(2-feny lethyl)-fosfinyl/acetyl/-L-proline-2-fenylethy1- 35 ester.
790 75 68 v- -v % i 22
Voorbeeld XVIII
2-/hydroxy(3-fenylpropyl/fosfinyl/propaanzuur.
(a) Door toepassing van methyl-2-broom-propanoaat in plaats van methylbroomacetaat bij de procedure van 5 voorbeeld I (b) verkrijgt men 2-/ethoxy(3-fenylpropyl)fosfinyl/-propaanzuur-methylester.
(b) Door toepassing van 2-(ethoxy(3-fenyl-propyl)fosfinyl/propaanzuur-methylester in plaats van /ethoxy(3-fenylpropyl)fosfinyl/azijnzuur-methylester bij de procedure van voor- 10 beeld I (c) verkrijgt men 2-/hydroxy(3-fenylpropyl)fosfinyl/pro-paanzuur.
Voorbeeld XIX
1-/2-/hydroxy (3-f enylpropyl) fosf iny l’/l-oxopropylA-L-proline.
(a) Door toepassing van 2-/hydroxy(3-fenyl-15 propyl)fosfinyl/propaanzuur in plaats van /hydroxy(3-fenylpropyl)- fosfinyl/azijnzuur bij de procedure van voorbeeld VI (a) verkrijgt men 2-/hydroxy(3-fenylpropyl)fosfinyl/propaanzuur-methylester.
(b) Door toepassing van 2-/hydroxy'(3-fenyl-propyl)fosfinyl/propaanzuur-methylester in plaats van /hydroxy(3- 20 fenylpropyl)fosfinyl/azijnzuur-methylester bij de procedure van voorbeeld VI (b) verkrijgt men 2-/(fenylmethoxy)-(3-fenylpropyl)-fo s finy1/propaanzuur-methylester.
(c) Door toepassing van 2-/(fenylmethoxy)- (3—fenylpropyl)fosfinyl/propaanzuur-methylester in plaats van /(fenyl-25 methoxy)(3-fenylpropyl)fosfinyl/azijnzuur-methylester bij de pro cedure van voorbeeld VI (c) verkrijgt men 2-/(fenylmethoxy)(3-fenylpropyl) fosfiny1/propaanzuur.
(d) Door toepassing van 2-/(fenylmethoxy(3-fenylpropyl)fosfinyl/propaanzuur in plaats van /(fenylmethoxy)(3-fenyl- 30 propyl)£osfinyl/azijnzuur bij de procedure van voorbeeld VI (d) verkrijgt men I-/1-oxo-2-/(fenylmethoxy)-(3-fenylpropyl)fosfinyl/-propyl/-L-proline-fenylmethyles ter.
(e) Door toepassing van 1-/1-oxo-2-/(fenylmethoxy ) (3-fenylpropyl)fo sfiny1/propyl/-L-proline-fenylmethylester 35 in plaats van 1-//(fenylmethoxy)(3-fenylpropyl)fosfinyl/acetyl/-L-proline-fenylmethylester bij de procedure van voorbeeld VI (e) ver- 79075 68 \ 23 * ·9 krijgt men 1-/2-/hydroxy-(3-fenylpropyl)fosfinyl/-l-oxopropyl/-L-proline.
Voorbeeld XX
1-/3-(hydroxyfeny1fos £iny1)-1-oxopropy1-L-pro1ine-ethylester.
5 Door toepassing van L-proline-ethylester in plaats van L-proline-1.1-dimethylethylester bij de procedure van voorbeeld IX (d) verkrijgt men l-/3-(hydroxyfenylfosfinyl)-l-oxopropyl/-L-proline-ethylester.
Voorbeeld XXI
10 1-/3- (hydroxyf enylf osfinyl) -1 -oxopropyl/-L-prolinemonokaliumzout.
1-/3-(hydroxyfenylfo sfinyl/-1-oxopropyl/-L-pro1ine wordt opgelost in water en behandeld met éên molequivalent waterig kaliumhydroxyde. De resulterende oplossing wordt gelyofiliseerd waarbij het produkt l-/3-(hydroxyfenylfosfinyl)-l-oxopropyl/-L-15 proline-monokaliumzout, wordt verkregen.
Voorbeeld XXII
1-/2-(hydroxypentylfosfinyl)-1-oxohexyl/-L-proline♦ (a) Door toepassing van di-n-pentylfosfinezuur /bereid zoals beschreven in J. Amer. Chem. Soc. 77, 3411 (1955)/ 20 in plaats van dimethylfosfinezuur bij de procedure van voorbeeld X (c) verkrijgt men di-n-pentylfosfinezuur-fenylmethylester.
(b) Door toepassing van di-n-pentylfosfinezuur-fenylmethylester in plaats van fenylmethylfosfinezuur-fenylmethylester bij de procedure van voorbeeld X (d) verkrijgt men 2-(pentyl- 25 (fenylmethoxy)fosfinyl)hexaanzuur.
(c) Door toepassing van 2-(n-pentyl(fenylmethoxy) f osfinyl )hexaanzuur in plaats van (fenyl(fenylmethoxy)-fosfinyl/azijnzuur bij de procedure van voorbeeld X (e) verkrijgt men l-/l-oxo-2-/pentyl (fenylmethoxy) f osfinyl /-hexyl /-L-proline- 30 fenylmethylester.
(d) Door toepassing van l-/l-oxo-2-/pentyl-(fenylmethoxy)fosfinyl/hexyl/-L-proline-fenylmethylester in plaats van 1-//fenyl(fenylmethoxy)fosfinyl/acetyl/-L-proline-fenylmethyl-ester bij de procedure van voorbeeld X (f) verkrijgt men 1-/2- 35 (hydroxypentylfos finyl)-1-oxohexyl/-L-proline.
790 7 5 68

Claims (30)

1. Verbindingen met de algemene formule 1, waarin Rj lager alkyl, fenyl of fenyl-lager alkyl, R2 waterstof, fenyl-lager alkyl of een éénwaardig metaalion, Rg waterstof of 5 lager alkyl, R^ waterstof, lager alkyl, fenyl-lager alkyl of een éénwaardig metaalion en n 0 of 1 voorstellen.
2. De L-vorm van de verbindingen volgens conclusie 1.
3. Verbindingen volgens conclusie 2, met het 10 kenmerk, dat R^ waterstof is.
4. Verbindingen volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat n 0 is.
5. Verbindingen volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat η 1 is.
6. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R2 en R^ waterstof voorstellen.
7. Verbindingen volgens conclusie 1, met bet kenmerk, dat n 0 of 1, Rj fenyl of fenyl-lager alkyl, R2 waterstof of fenyl-lager alkyl en Rg waterstof of lager alkyl en R^ waterstof 20 of alkalimetaal voorstellen.
8. Verbindingen volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat Rj 2-fenylethyl en R2, Rg en R^ waterstof voorstellen.
9. Verbindingen volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat Rj 3-fenylpropyl en R2, Rg en R^ waterstof voorstellen.
10. Verbindingen volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat R^ fenyl en Rg, Rg en R^ elk waterstof voorstellen.
11. Verbindingen volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat Rj fenyl en R2, Rg en R^ waterstof voorstellen.
12. Verbindingen volgens conclusie 4, met het 30 kenmerk, dat Rj methyl en R2, Rg en R^ waterstof voorstellen.
13. Verbindingen volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat Rj ethyl en Rg, Rg en R^ waterstof voorstellen.
14. Verbindingen volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat Rj butyl en Rg, Rg en R^ waterstof voorstellen.
15. Verbindingen volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat Rj fenyl, Rg 2-fenylethyl en Rg en R^ waterstof voor- 790 75 68 stellen.
16. Verbindingen volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat Rj methyl en Rg, Rg en R^ waterstof voorstellen.
17. Verbindingen volgens conclusie 5, met het 5 kenmerk, dat Rj fenyl, Rg methyl en Rg en R^ waterstof voorstellen.
18. Verbindingen volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat Rj fenylmethyl en R2, Rg en R^ waterstof voorstellen.
19. Verbindingen volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat Rj fenylmethyl, Rg waterstof en R2 en R^ natrium voor- 10 stellen.
20. Verbindingen volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat Rj en R^ elk 2-fenylethyl en R2 en Rg waterstof voorstellen.
21. Verbindingen volgens conclusie 4, met het 15 kenmerk, dat Rj 3-fenylpropyl, R^ methyl en Rg en R^ waterstof voorstellen.
22. Verbindingen volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat Rj fenyl, Rg en Rg waterstof en R^ ethyl voorstellen.
23. Verbindingen volgens conclusie 4, met het 20 kenmerk, dat Rj fenyl, Rg en R^ elk kalium en Rg waterstof voorstellen.
24. Verbindingen volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat Rj pentyl, Rg en R^ waterstof en R^ butyl voorstellen.
25. Werkwijze ter bereiding van nieuwe orga-25 nis ene verbindingen, met het kenmerk, dat men verbindingen met de algemene formule 1, waarin Rj lager alkyl, fenyl of fenyl-lager alkyl, Rg waterstof, fenyl-lager alkyl of éénwaardig metaalion, Rg waterstof of lager alkyl, R^ waterstof, lager alkyl, fenyl-lager alkyl of éénwaardig metaalion en n 0 of 1 voorstellen, bereidt door-30 dat men een verbinding met de algemene formule 17 in reactie brengt met een verbinding met de formule 18 onder vorming van een produkt, waarin n 0 is, en met een verbinding met de formule 3 onder vorming van een produkt, waarin η 1 is.
26. Farmaceutische preparaten, die één of meer 35 van de in conclusies 1-24 gedefinieerde verbindingen bevatten.
27. Farmaceutische preparaten volgens conclu- 7907 5 68 ****-»:· Ν'-' — . * sie 26 in de vorm van farmaceutische voorwerpen.
28. Verbindingen, preparaten en werkwijzen als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. « 790 7 5 68 ____-- Rj HsP-CH, ο,Ι II ,1 (CHi)_— CH — CO-N CHa o'?''1** \ * / L I 1 0&· COOR/j ?» O R, II /CHJ-CH—COOH R., — P — CHj CH “-r 2 i i ó% °-c=o O — lager a Ikyl O l ager al kyl / R1—P\ - hal—P_0~" la9er alkY* * O — lager alkyl 0 4 Hf ^ hal — — C0°—la9ec alkyl R, — P—CH — CQO — lager alkyt c I 7 O— lager alkyl O ?* I! lu — COOH Ri-^C O R3 0H ® R,— P- CH-COO — lager alkyl O' f OCHt_^ g r,_|-cH-cooh O o OCHa-^Q R,-P — lager alkyl R-ι—j*—lager alkyl 10 0H Π ci 12
0. O Rj d p lager alkyl R.-P-CH—COOH l| I Rl— P—laS 1 CH^-P- CH-COO —lageralkyl O—aralkyl l3 O-aralkyl 54 o_aralkyl 1$ 0 Rj—CHj—R—CH—COO—lager alkyl J
1 HN-1—COORa R)—P—CH—COOH O—aralkyl I 16 17 0¾ !8 790 7 5 68
NL7907568A 1978-10-23 1979-10-12 Fosfinylalkanoylprolinen. NL7907568A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/953,711 US4168267A (en) 1978-10-23 1978-10-23 Phosphinylalkanoyl prolines
US95371178 1978-10-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL7907568A true NL7907568A (nl) 1980-04-25

Family

ID=25494430

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL7907568A NL7907568A (nl) 1978-10-23 1979-10-12 Fosfinylalkanoylprolinen.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4168267A (nl)
JP (1) JPS5557597A (nl)
AU (1) AU529134B2 (nl)
BE (1) BE879586A (nl)
CA (1) CA1133496A (nl)
CH (1) CH645382A5 (nl)
DE (1) DE2942781A1 (nl)
DK (1) DK148141C (nl)
FR (1) FR2439790A1 (nl)
GB (1) GB2031897B (nl)
IE (1) IE49020B1 (nl)
IT (1) IT1125558B (nl)
LU (1) LU81809A1 (nl)
NL (1) NL7907568A (nl)
PH (1) PH13931A (nl)
SE (1) SE7908727L (nl)
SU (1) SU988194A3 (nl)
ZA (1) ZA795048B (nl)

Families Citing this family (119)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6458772B1 (en) 1909-10-07 2002-10-01 Medivir Ab Prodrugs
US4690939A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690937A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4698355A (en) * 1979-08-14 1987-10-06 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690940A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4695577A (en) * 1979-08-14 1987-09-22 University Of Miami Anti-hypertensive agents
ZA794723B (en) * 1978-09-11 1980-08-27 Univ Miami Anti-hypertensive agents
US4698356A (en) * 1979-08-14 1987-10-06 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690938A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4168267A (en) * 1978-10-23 1979-09-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl prolines
US4734420A (en) * 1980-03-05 1988-03-29 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690936A (en) * 1980-03-05 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4312809A (en) * 1980-10-31 1982-01-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Lactam derivatives of mercaptoacylamino acids
US4384123A (en) * 1980-12-04 1983-05-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl substituted prolines
US4337201A (en) * 1980-12-04 1982-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl substituted prolines
US4379146A (en) * 1981-02-17 1983-04-05 Merck & Co., Inc. Substituted phosphonamides as antihypertensives
US4416831A (en) * 1981-04-27 1983-11-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds
US4374131A (en) * 1981-04-27 1983-02-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino and substituted amino phosphinyl-alkanoyl compounds
US4381297A (en) * 1981-05-04 1983-04-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds
US4416833A (en) * 1981-05-04 1983-11-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds
EP0070131A1 (en) * 1981-07-09 1983-01-19 Analytical Research Pharmaceuticals Pty. Ltd. Phosphonoalkanoylamino acids
US4432971A (en) * 1981-08-03 1984-02-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonamidate compounds
US4432972A (en) * 1981-08-03 1984-02-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonamidate compounds
US4371526A (en) * 1981-08-21 1983-02-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl substituted 4,5-dihydropyrazole-5-carboxylic acid derivatives and hypotensive method and composition
AU549310B2 (en) * 1981-09-25 1986-01-23 Wellcome Foundation Limited, The N- 2-dihydroxyphosphinyl -3- substituted phenyl propionyl -leucine
US4396772A (en) * 1981-11-23 1983-08-02 F. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl amino acids
US4716155A (en) * 1981-12-24 1987-12-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus containing compounds and hypotensive use thereof
US4555506A (en) * 1981-12-24 1985-11-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus containing compounds and use as hypotensives
US4452791A (en) * 1982-03-15 1984-06-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors
US4560680A (en) * 1982-03-15 1985-12-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors
EP0091525A3 (en) * 1982-04-08 1984-02-29 Analytical Research Pharmaceuticals Pty. Ltd. Phosphonoalkanoylamino acids
US4560681A (en) * 1982-04-22 1985-12-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylmethylaminocarbonyl imino acid compounds useful for treating hypertension
US4448772A (en) * 1982-04-22 1984-05-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylmethylaminocarbonyl imino acid compounds useful for treating hypertension
ZA832762B (en) * 1982-04-30 1983-12-28 Squibb & Sons Inc Substituted 4-phenoxy prolines
US4681886A (en) * 1982-04-30 1987-07-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted 4-phenoxy or 4-phenylthio prolines
US4427665A (en) * 1982-05-19 1984-01-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl substituted imino acids and their use in hypotensive compositions
US4468519A (en) * 1982-06-14 1984-08-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Esters of phosphinylalkanoyl substituted prolines
US4703043A (en) * 1982-06-23 1987-10-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensive
US4616005A (en) * 1982-06-23 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives
US4452790A (en) * 1982-06-23 1984-06-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives
US4442089A (en) * 1982-07-06 1984-04-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for treating glaucoma with topical or systemic ACE inhibitor compositions
US4567166A (en) * 1982-07-14 1986-01-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds useful for treating hypertension
US4826812A (en) * 1982-12-27 1989-05-02 Schering Corporation Antiglaucoma agent
US4555579A (en) * 1983-03-24 1985-11-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Dioxolenylmethyl ester prodrugs of phosphinic acid ace inhibitors
IE58127B1 (en) * 1983-09-19 1993-07-14 Squibb & Sons Inc Process for preparing phosphinic acid intermediates
US4602092A (en) * 1983-09-19 1986-07-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for making phosphinic acid intermediates
DE3434124A1 (de) * 1983-09-19 1985-04-04 E.R. Squibb & Sons, Inc., Princeton, N.J. Verfahren zur herstellung von phosphinsaeure-zwischenprodukten
US4594199A (en) * 1983-09-19 1986-06-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for making phosphinic acid intermediates
US4536501A (en) * 1984-03-30 1985-08-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted 4-phenoxy or 4-phenylthio prolines
US4588819A (en) * 1984-11-19 1986-05-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process and intermediates for preparing trans-4-substituted-s-prolines
US4625038A (en) * 1984-11-19 1986-11-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. (25-trans)-4-substituted-2-pyrrolidines-methanols
US4900860A (en) * 1986-03-13 1990-02-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing phosphonyloxyacyl amino acids
US4885380A (en) * 1986-03-13 1989-12-05 Thottathil John K Process for preparing phosphonyloxyacyl amino acids and derivatives thereof
US4670193A (en) * 1986-05-12 1987-06-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing phosphonic acids
US4738850A (en) * 1986-05-27 1988-04-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation and method
JPS6435273U (nl) * 1987-08-26 1989-03-03
US6187752B1 (en) * 1988-03-07 2001-02-13 E.R. Squibb & Sons, Inc. Method for treating schizophrenia employing an ace inhibitor
IL90189A0 (en) * 1988-06-01 1989-12-15 Squibb & Sons Inc Pharmaceutical compositions containing a benzazepine-type calcium channel blocker
CA2021409A1 (en) * 1989-08-21 1991-02-22 Donald S. Karanewsky Phosphonate substituted amino or imino acids useful as antihypertensives
US5189023A (en) * 1990-09-04 1993-02-23 American Cyanamid Company Renin inhibitors
US6011021A (en) * 1996-06-17 2000-01-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. Methods of cancer treatment using naaladase inhibitors
US5795877A (en) * 1996-12-31 1998-08-18 Guilford Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of NAALADase enzyme activity
US5672592A (en) * 1996-06-17 1997-09-30 Guilford Pharmaceuticals Inc. Certain phosphonomethyl-pentanedioic acid derivatives thereof
US6054444A (en) 1997-04-24 2000-04-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphonic acid derivatives
US5977090A (en) * 1996-09-27 1999-11-02 Guilford Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treating compulsive disorders using NAALADase inhibitors
US5863536A (en) * 1996-12-31 1999-01-26 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphoramidate derivatives
US6046180A (en) * 1996-06-17 2000-04-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. NAALADase inhibitors
IL127605A0 (en) 1996-06-17 1999-10-28 Guilford Pharm Inc Methods of cancer treatment using naaladase inhibitors
US6025345A (en) * 1996-06-17 2000-02-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of NAALADase enzyme activity
US6384022B1 (en) 1996-06-17 2002-05-07 Guilford Pharmaceuticals Inc. Prodrugs of NAALAdase inhibitors
US6071965A (en) * 1996-06-17 2000-06-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphinic alkanoic acid derivatives
US6025344A (en) * 1996-06-17 2000-02-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Certain dioic acid derivatives useful as NAALADase inhibitors
US5902817A (en) * 1997-04-09 1999-05-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Certain sulfoxide and sulfone derivatives
US5962521A (en) 1997-04-04 1999-10-05 Guilford Pharmaceuticals Inc. Hydroxamic acid derivatives
US5981209A (en) * 1997-12-04 1999-11-09 Guilford Pharmaceuticals Inc. Use of NAALADase activity to identify prostate cancer and benign prostatic hyperplasia
US6028216A (en) * 1997-12-31 2000-02-22 Guilford Pharmaceuticals Inc. Asymmetric syntheses and intermediates for preparing enantiomer-enriched hydroxyphosphinyl derivatives
US20020128301A1 (en) * 1998-02-13 2002-09-12 Medivir AB Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US6121252A (en) * 1998-03-30 2000-09-19 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphinic acid derivatives
US6395718B1 (en) * 1998-07-06 2002-05-28 Guilford Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting angiogenesis using naaladase inhibitors
US6265609B1 (en) 1998-07-06 2001-07-24 Guilford Pharmaceuticals Inc. Thio-substituted pentanedioic acid derivatives
CN1314882A (zh) 1998-07-06 2001-09-26 吉尔福德药物有限公司 用作药物化合物的naalad酶抑制剂和组合物
US6313159B1 (en) 1999-08-20 2001-11-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Metabotropic glutamate receptor ligand derivatives as naaladase inhibitors
US7105539B2 (en) * 2002-12-03 2006-09-12 Enobia Pharma Derivatives of succinic and glutaric acids and analogs thereof useful as inhibitors of phex
US7459474B2 (en) * 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US7371759B2 (en) * 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7420059B2 (en) * 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
EP2004238A2 (en) * 2006-03-21 2008-12-24 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of using same
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
EP2089355A2 (en) 2006-11-01 2009-08-19 Brystol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf- kappa b activity and use thereof
JP2010508358A (ja) 2006-11-01 2010-03-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性の調節剤、並びにその使用
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2170930B3 (en) 2007-06-04 2013-10-02 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2009042922A2 (en) * 2007-09-27 2009-04-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of making and using same
US7828840B2 (en) * 2007-11-15 2010-11-09 Med Institute, Inc. Medical devices and methods for local delivery of angiotensin II type 2 receptor antagonists
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
DE102008055916A1 (de) * 2008-11-05 2010-05-06 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Allylalkoholen und ihre Verwendung
DE102008055914A1 (de) * 2008-11-05 2010-05-06 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acroleinen und ihre Verwendung
ES2432386T3 (es) * 2008-11-05 2013-12-03 Clariant Finance (Bvi) Limited Procedimiento para la preparación de ácidos, ésteres y sales dialquilfosfínicos mono-carboxi-funcionalizados por medio de alcoholes alílicos/acroleínas y su uso
DE102008056339A1 (de) * 2008-11-07 2010-05-12 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-aminofunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen und ihre Verwendung
DE102008056342A1 (de) * 2008-11-07 2010-05-12 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acrylnitrilen und ihre Verwendung
CN102186864A (zh) * 2008-11-07 2011-09-14 科莱恩金融(Bvi)有限公司 利用丙烯酸衍生物制备二烷基次膦酸、二烷基次膦酸酯和二烷基次膦酸盐的方法，以及它们的用途
DE102008056341A1 (de) * 2008-11-07 2010-05-12 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von monoaminofunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acrylnitrilen und ihre Verwendung
CN102171226B (zh) 2008-11-11 2015-02-11 科莱恩金融(Bvi)有限公司 利用烯丙基化合物制备单烯丙基官能化的二烷基次膦酸、其盐或酯的方法以及它们的用途
DE102008060035A1 (de) * 2008-12-02 2010-06-10 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylester einer Carbonsäure und ihre Verwendung
DE102008060036A1 (de) * 2008-12-02 2010-06-10 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-carboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylester einer Carbonsäure und ihre Verwendung
DE102008060535A1 (de) 2008-12-04 2010-06-10 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-carboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylether und ihre Verwendung
DE102008063627A1 (de) 2008-12-18 2010-06-24 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von monohydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren,-estern und -salzen mittels Ethylenoxid und ihre Verwendung
DE102008063668A1 (de) 2008-12-18 2010-07-01 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von Alkylphosponsäuren, -estern und -salzen mittels Oxidation von Alkylphosphonigsäuren und ihre Verwendung
WO2010069545A2 (de) 2008-12-18 2010-06-24 Clariant International Ltd Verfahren zur herstellung von ethylendialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels acetylen und ihre verwendung
DE102008063642A1 (de) * 2008-12-18 2010-06-24 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von monocarboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Alkylenoxiden und ihre Verwendung
DE102008064012A1 (de) 2008-12-19 2010-06-24 Clariant International Limited Halogenfreie Addukte von Alkylphosphonigsäurederivaten und diesterbildenden Olefinen, halogenfreie Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
DE102008064003A1 (de) 2008-12-19 2010-06-24 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-funktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen und ihre Verwendung
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP3004138B1 (en) 2013-06-05 2024-03-13 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
US9593113B2 (en) 2013-08-22 2017-03-14 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2288100A1 (fr) * 1974-10-17 1976-05-14 Poudres & Explosifs Ste Nale Carbamates phosphonates, leur procede de preparation et leurs applications en tant qu'agents d'ignifugation
US4046889A (en) * 1976-02-13 1977-09-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Azetidine-2-carboxylic acid derivatives
US4151172A (en) * 1977-08-11 1979-04-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonoacyl prolines and related compounds
US4168267A (en) * 1978-10-23 1979-09-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl prolines

Also Published As

Publication number Publication date
IT1125558B (it) 1986-05-14
SE7908727L (sv) 1980-06-12
FR2439790B1 (nl) 1984-01-13
IT7926704A0 (it) 1979-10-22
PH13931A (en) 1980-11-04
JPS5557597A (en) 1980-04-28
CA1133496A (en) 1982-10-12
BE879586A (fr) 1980-04-23
LU81809A1 (fr) 1980-01-25
DK148141C (da) 1985-09-02
DK148141B (da) 1985-03-18
GB2031897B (en) 1983-03-02
SU988194A3 (ru) 1983-01-07
DE2942781A1 (de) 1980-04-30
AU5130079A (en) 1980-05-01
GB2031897A (en) 1980-04-30
AU529134B2 (en) 1983-05-26
US4168267A (en) 1979-09-18
CH645382A5 (de) 1984-09-28
DK445579A (da) 1980-04-24
ZA795048B (en) 1980-09-24
FR2439790A1 (fr) 1980-05-23
IE49020B1 (en) 1985-07-10
JPS6256880B2 (nl) 1987-11-27
IE791895L (en) 1980-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL7907568A (nl) Fosfinylalkanoylprolinen.
US4151172A (en) Phosphonoacyl prolines and related compounds
CA1169073A (en) Phosphinylalkanoyl substituted prolines
US5574024A (en) Methylene phosphonoalkylphosphinates, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
JPH0222285A (ja) フェノール置換ジェム―ジホスホネート誘導体、その調製法およびそれを含む医薬組成物
US5250522A (en) Phosphono/biaryl substituted amino acid derivatives
JPS58210097A (ja) ホスフイニルアルカノイル置換イミノ酸類
Groth et al. Asymmetric synthesis of enantiomerically pure phosphonic analogues of glutamic acid and proline
AU670457B2 (en) Alpha-phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitors and method
US4384123A (en) Phosphinylalkanoyl substituted prolines
Goldeman et al. Aminophosphine oxides in a pyridine series. Studies on the cleavage of pyridine-2-and pyridine-4-yl-(N-benzylamino)-methyldiphenylphosphine oxides in acidic solutions
AU6205294A (en) Substituted phosphonates, the processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4963681A (en) Process for synthesis of aminomethylene phosphonoalkylphosphinates
IL96838A (en) Diastirio-selective process for the preparation of phosphinate esters
Ragulin Synthesis of phosphine analog of glutamylglycine
Ragulin Synthesis of phosphinic acids on the basis of hypophosphites: VI. General methods for synthesis of pseudo-γ-glutamylpeptides
US5608098A (en) Bis(aminomethyl)phosphinic acid derivatives and process for the preparation of bis(aminomethyl)phosphinic acid derivatives
EP0070131A1 (en) Phosphonoalkanoylamino acids
JP2002510698A (ja) リン含有医薬のプロドラッグ

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
BV The patent application has lapsed