DK148141B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af phosphonylacetylproliner - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af phosphonylacetylproliner Download PDF

Info

Publication number
DK148141B
DK148141B DK445579AA DK445579A DK148141B DK 148141 B DK148141 B DK 148141B DK 445579A A DK445579A A DK 445579AA DK 445579 A DK445579 A DK 445579A DK 148141 B DK148141 B DK 148141B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
solution
mol
phosphonyl
vacuo
acetic acid
Prior art date
Application number
DK445579AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK445579A (da
DK148141C (da
Inventor
William Petrillo Edward Jr
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of DK445579A publication Critical patent/DK445579A/da
Publication of DK148141B publication Critical patent/DK148141B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK148141C publication Critical patent/DK148141C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
    • C07F9/657172—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and one oxygen atom being part of a (thio)phosphinic acid ester: (X = O, S)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/304—Aromatic acids (P-C aromatic linkage)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/306—Arylalkanephosphinic acids, e.g. Ar-(CH2)n-P(=X)(R)(XH), (X = O,S, Se; n>=1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3229—Esters of aromatic acids (P-C aromatic linkage)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3241—Esters of arylalkanephosphinic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3258—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3288—Esters with arylalkanols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/34—Halides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/48—Phosphonous acids [RP(OH)2] including [RHP(=O)(OH)]; Thiophosphonous acids including [RP(SH)2], [RHP(=S)(SH)]; Derivatives thereof
    • C07F9/4808—Phosphonous acids [RP(OH)2] including [RHP(=O)(OH)]; Thiophosphonous acids including [RP(SH)2], [RHP(=S)(SH)]; Derivatives thereof the acid moiety containing a substituent or structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4816—Acyclic saturated acids or derivatices which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/48—Phosphonous acids [RP(OH)2] including [RHP(=O)(OH)]; Thiophosphonous acids including [RP(SH)2], [RHP(=S)(SH)]; Derivatives thereof
    • C07F9/4891—Monohalide derivatives RP (XR') (Hal) (X = O, S, N)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

i 148141 o
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangs-måde til fremstilling af hidtil ukendte phosphonylacetylpro-liner med formlen 5 0 H2f-<j»2
R1—p-CEL-CO—N CH I
I , 2 2 0R COOR4 10 hvor R1 er C.-C.-alkyl, phenyl eller phenyl-C,-C.-alkyl, R er hydrogen, benzyl eller en alkalimetalion, R er hydrogen eller benzyl.
I formlen I er alkylgrupperne f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl og tert,butyl. Grupper 15 med 1-2 carbonatomer foretrækkes. Phenylalkylgrupperne er af samme type, idet phenylethyl og især phenylmethyl foretrækkes .
Alkalimetalioner er især natrium, kalium og lithium.
De ifølge opfindelsen fremstillede phosphonylacetyl-20 proliner med formlen I har vist sig at have en inhiberende virkning på det angiotensin-omdannende enzym og kan derfor anvendes som hypotensivt middel til sænkning af renin-an-giotensin-fremkaldt hypertension.
Fra US-patentskrift nr. 4.046.889 og 4.052.511 er det 25 kendt, at substituerede alkanoylproliner har en inhiberende virkning på det angiotensin-omdannende enzym. Førstnævnte US-patentskrift angår således prolinderivater med en svovlholdig endegruppe såsom mercaptopropanoyl- og -acetylpro-liner, og sidstnævnte US-patentskrift angår alkoxycarbonyl-30 alkansyrederivater af prolin såsom 1-(2-ethoxycarbonyl- propanoyl)-L-prolin og l-(4-methoxycarbonyl-2-methylbuta-noyl)-L-prolin. Ingen af disse forbindelser indeholder nogen phosphonyl-endegruppe, hvorved de altså adskiller sig strukturelt radikalt fra de her omhandlede forbindelser.
35 Fra tysk offentliggørelsesskrift nr. 25 11 185 kendes endvidere nogle strukturelt beslægtede phosphonylalkanoyl- 2 148141 o amider, som dog ikke i noget tilfælde kan indeholde en pro-lingruppe, og som er beskrevet til et helt andet anvendelsesområde, nemlig til inkorporering i polymere fibermaterialer 5 for at gøre disse brandhæmmende.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen O .
1Q HN_l-COOR II
4 hvori R er som ovenfor anført, omsættes med en forbindelse med formlen 0
R1-P-CHr)-COOH
15 i 2 1 I11
OR
1 2 hvori R og R er som ovenfor anført, hvorefter om ønsket en dannet benzylmono- eller -diester omdannes til den frie syre, eller den frie syre omdannes 20 til et monoalkalimetalsalt.
Den frie syre kan danne mono-alkalimetalsalte ved behandling med et alkalimetalhydroxid, f.eks. i vandig opløsning, ifølge gængse metoder.
Prolinbenzylesteren med formlen II kan fremstilles 25 ved forskellige esterificeringsmetoder under anvendelse af benzylalkohol R^OH (især ved peptidsynteser). Foretrukket er sådanne forbindelser hvor molekylets prolindel er i L-form.
Udgangsmaterialerne med formlen III kan fremstilles 30 ved forskellige metoder.
F.eks. kan et Grignard-reagens R1-MgBr bringes til at reagere med et dialkylhalogenphosphit med formlen 35
O
3 148141 O-lavere alkyl
hal-P^ IV
^O-lavere alkyl 5 hvor hal er halogen, fortrinsvis chlor eller brom, til opnåelse af en forbindelse med formlen O-lavere alkyl
10 R^-p/ V
^O-lavere alkyl
Omsætning af denne forbindelse med en halogeneddikesyre- ester med formlen 15
hal-CH2-COO-lavere alkyl VI
giver en forbindelse med formlen 20 0
R^-P-CEL-COO-lavere alkyl VII
I ^ O-lavere alkyl som derefter hydrolyseres med vandig syre, f.eks. saltsyre, 25 for at omdanne den til phosphonyleddikesyren med formlen 0
R1-P-CH--COOH VIII
1 ^
OH
30 Denne esterificeres derefter med en alkanol indehol dende acetylchlorid og behandles med benzyl-p-tolyltriazen for at omdanne den til benzylesteren med formlen 35
O
148141 4
O
R1-P-CH2-COO-lavere alkyl IX
. °cv<o>
Alternativt behandles forbindelsen med formlen VII med trimethylsilylbromid og benzyl-p-tolyltriazen, hvorved den omdannes til en forbindelse med formlen IX.
Denne hydrolyseres derefter med base, f.eks. na- 10 triumhydroxid, hvorved man far udgangsmaterialet med formlen 0 r1-p-ch2-cooh χ 15 ocv{o}
Ved en alternativ fremgangsmåde til fremstilling af udgangsmaterialet med formlen III, hvor R^ er C^-C^-alkyl 20 eller phenyl, omdannes en phosphinsyre med formlen 0 1 "
R -P-CH, XI
1 J
OH
25 med phosphorpentachlorid til chloridet med formlen
O
R1-^- CH, XII
f J
Cl 30 og derefter til benzylalkohol med benzylderivatet 0
R1-P-CH, XIII
0-benzyl 35
Behandling af dette produkt med et lithiumdialkylamid såsom lithiumdiisopropylamid eller et alkyllithium såsom sek.bu-
O
U8U1 5 tyllithium og carbondioxid giver et produkt med formlen 0 1 "
R-P-CH0-COOH XIV
t ^ O-benzyl 5
Som et yderligere alternativ til fremstilling af udgangsmateriale med formlen III, hvor R-*· er C2-C^-alkyl eller phenyl-C2~Cij-alkyl, kan forbindelsen med formlen XIV, hvor R^ er methyl, esterificeres med en diazoalkan 10 hvorved der fås en forbindelse med formlen 0
CH^-P-C^-COO-lavere alkyl XV
0-benzyl 15 og derefter behandles denne forbindelse med et lithiumdi-alkylamid såsom lithiumdiisopropylamid og et alkylhaloge-nid eller aralkylhalogenid R-hal, hvor R er C^-C^-alkyl eller phenyl-C^-C^-alkyl, hvorved der fås et produkt med formlen 20 0
R1-P-CH9-C00-lavere-alkyl XVI
0-benzyl
Alkylesteren kan derefter omdannes ved gængse metoder, 25 f.eks. med natriumhydroxid, hvorved der fås den frie syre.
Endnu en yderligere variant til fremstilling af udgangsmateriale, hvor R1 i formel III er phenyl, og som er nærmere omtalt nedenfor i eksempel 9, går ud fra en forbindelse med formlen V, hvori R* er phenyl og begge 30 alkylgrupper er methyl, som omsættes med et alkylha- logenid såsom methyliodid til dannelse af en phosphinsyre-ester med formlen
,Ο,—^-CH, XVII
35 0CH3 148141 6 o som derpå ligesom ovenfor nævnt behandles med trimethyl-silylbromid og derefter med benzyl-p-tolyltriazin, hvilket giver først en forbindelse med formlen XI og så med formlen XIII, hvori er phenyl; denne behandles med 5 lithiumdiisopropylamid og carbondioxid til dannelse af et mellemprodukt med formlen XIV, hvori er phenyl, dvs. svarende til formel III, hvori R er phenyl og R er benzyl/ som derefter underkastes fremqanqsmåden ifølge opfindelsen, jfr. følgende reaktionsskema: 7 148141 o
Reaktionsskema for eksempel· 9 .OCHo , (ϋτ’ί». * “j! —* 5 trin a 0 ^ 11 iVvi— P-CHo (CH,),Si3r mi (OJ 4ch3. —^-- trin b 0 .•^N— P-CH-d 3-bon zyl- 1-p-tolyl-tri azin.
XI [QTiH---” 15 trin c XI11 lUJ i-B2 2) C02 20 trin d O r γ°2β2 |^xV~P-CH2C00H I_I 11
Xiv lUJ O-Bz carbonyl diimidazol; ^ 25 trin e lfVr-'S-C] 11™ .
IVyJ 0-Bz O I 2) n20 30 R2og R4 C02Bz v, , , trin f begge benzyl _ _ 1 (ϋτΓ2τν
35 R20g R4 C°2H
begge hydrogen 8 o 148141
Yderligere detaljer vil fremkomme i eksemplerne nedenfor .
Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er inhibitorer af det angiotensin-omdannende enzym og er an-5 vendelige som hypotensive midler, især til nedsættelse af renin-angiotensin-fremkaldt hypertension, f.eks. renovasku-lær hypertension og malign hypertension. Ved indgivelse af et præparat, der indeholder en eller flere af de inhibitorer for det angiotensin-omdannende enzym, der fremstil-10 les ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, til et hyper- tensivt pattedyr, griber dette præparat ind i renin -> angiotensinogen -> angiotensin I -> angiotensin II- -rækkefølgen, og hypertensionen reduceres eller mildnes.
En enkelt dosis, eller fortrinsvis 2-4 opdelte dag-15 lige doser, udregnet på basis af 30-300 mg/kg/dag og især ca. 10-100 mg/kg/dag er passende til at tilvejebringe en reduktion af forhøjet blodtryk. Dyreeksperimenterne, der er beskrevet af Engel., Proc. Soc. Exp. Bil. Med. 143, 483 (1973) er en værdifuld rettesnor.
20 Præparatet indgives fortrinsvis subcutant, intramu- skulært, intravenøst eller intraperitonealt, men kan også indgives oralt med en dosis på 10-1000 mg/kg/dag, fortrinsvis ca. 10-100 mg/kg/dag. Forbindelsen eller forbindelserne med formlen I kan inkorporeres i tabletter, kapsler eller 25 eliksirer til oral indgivelse. Sterile opløsninger eller suspensioner kan anvendes til parenteralt brug.
Ca. 100-500 mg af en forbindelse eller forbindelser med formlen I kan blandes med et fysiologisk acceptabelt bærestof, excipiens, bindemiddel, konserveringsmiddel, sta-30 bilisator, smagsstof etc., i en almindelig enhedsdoseringsform efter gængs pharmaceutisk praksis. Mængden af aktivt stof vælges således, at der fås en dosering inden for det anførte interval.
De følgende eksempler tjener til belysning af frem-35 gangsmåden ifølge opfindelsen og repræsenterer foretrukne udførelsesformer herfor samt de fremstillede forbindelsers biologiske afprøvning til inhibering af det angiotensin I-omdannende enzym.
o 9 148141
Eksempel 1 [Hydroxy(3-phenylpropyl)phosphonyl]eddikesyre a) 4,86 g (0,2 mol) magnesiummetal opslæmmes i 100 ml diethylether og behandles dråbevis med en opløsning 5 af 39,8 g (0,2 mol) 3-brompropylbenzen i 100 ml diethylether. Tilsætningen justeres således, at der sker en forsigtig tilbagesvaling af reaktionsblandingen. Efter at tilsætningen er tilendebragt, omrøres reaktionsblandingen ved stuetemperatur natten over. Blandingen filtreres under 10 nitrogen og sættes dråbevis til en afkølet (0°C) opløsning af 31,3 g (0,2 mol) diethylchlorphosphit i 60 ml diethylether, så at den indre temperatur holdes under 10°C. Efter at tilsætningen er tilendebragt, opvarmes reaktionsblandingen ved tilbagesvaling i en time. Derefter afkøles blandin-15 gen, filtreres og inddampes i vakuum. Remanensen destilleres i vakuum, hvilket giver 19 g (3-phenylpropyl)phosphon-syrling-diethylester, kogepunkt 90-92°C/0,05 mm.
b) En blanding af 9,33 g (0,06 mol) methylbromace-tat og 2,16 g (3-phenylpropyl) phosphonsyrling-diethylester 20 (0,009 mol) opvarmes ved 140°C, indtil der påbegyndes destil lation af ethylbromid. En yderligere mængde af phosphonsyrling-esteren (8,64 g, 0,036 mol) tilsættes derefter dråbevis i løbet af 10 minutter. Efter at tilsætningen er tilendebragt, opvarmes reaktionsblandingen i yderligere 45 minutter ved 25 140°C. Derefter afkøles reaktionsblandingen til 100°C og inddampes i vakuum for at fjerne overskydende methylbromace-tat og uomsat udgangsmateriale. TLC (EtOAc) og NMR viser, at produktet [ethoxy(3-phenylpropyl)phosphonyl]eddikesyre-me- thylester er>90% rent, udbytte 11,8 g. Dette materiale an-30 vendes i næste trin uden yderligere rensning.
c) En blanding af 3 g (0,0106 mol) [ethoxy(3-phe-nylpropyl)phosphonyl]eddikesyre-methylester i 25 ml 6N saltsyre opvarmes ved tilbagesvaling i 6 timer, hvorefter reaktionsblandingen inddampes i vakuum. Det fremkomne faste stof omkrystalliseres to gange ud fra ethylacetat/benzen, hvilket giver 1,5 g [hydroxy(3-phenylpropyl)phosphonyl]eddikesyre, smeltepunkt 118-119°C. Anvendes i eksempel 8.
35 o 10 148141
Eksempel 2 [Hydroxy(2-phenylethyl)phospho.nyl]eddikesyre a) 4,86 g magnesiummetal (0,2 mol) opslæmmes i 100 ml diethylether og behandles dråbevis med en opløsning 5 af 37 g (0,2 mol) 2-bromethylbenzen i 100 ml diethylether. Tilsætningen reguleres således, at der fremkaldes mild tilbagesvaling af reaktionsblandingen. Efter at tilsætningen er tilendebragt, omrøres reaktionsblandingen ved stuetemperatur natten over. Blandingen filtreres under nitrogen og 10 sættes dråbevis til en afkølet (0°C) opløsning af 31,3 g (0,2 mol) diethylchlorphosphit i 60 ml diethylether, så at den indvendige temperatur holdes under 10°C. Efter at tilsætningen er tilendebragt, opvarmes reaktionsblandingen ved tilbagesvaling i en time. Derefter afkøles blandingen, fil-15 treres og inddampes i vakuum. Remanensen destilleres i vakuum, hvilket giver 20 g (2-phenylethyl)phosphonsyrling-di-ethylester, kogepunkt 90-92°C/0,05 mm.
b) En blanding af 9,33 g (0,06 mol) methylbromace- tat og 2,54 g (0,011 mol) (2-phenylethyl)phosphonsyrling-20 o -diethylester opvarmes ved 140 C, indtil destillation af ethylbromid begynder. En yderligere mængde (7,63 g, 0,034 mol) af udgangsmaterialet tilsættes derefter dråbevis i løbet af 10 minutter. Efter at tilsætningen er tilendebragt, opvarmes reaktionsblandingen ved 140°C i yderligere en time.
25 o
Reaktionsblandingen afkøles derefter til 100 C og inddampes i vakuum for at fjerne overskydende udgangsmaterialer.
TLC (EtOAc) og NMR viser, at produktet er 90% rent, udbytte 11 g. Produktet [ethoxy(2-phenylethyl)phosphonyl]eddike- syre-methylester anvendes uden yderligere rensning.
30 gangsmaterialet tilsættes derefter dråbevis i løbet af 10 minutter. Efter at tilsætningen er tilendebragt, opvarmes reaktionsblandingen ved 140°C i yderligere en time. Reaktionsblandingen afkøles derefter til 100°C og inddampes i vakuum for at fjerne overskydende udgangsmaterialer. TLC (EtOAc) 35 11 148141 o og NMR viser, at produktet er 90% rent, udbytte 11 g. Produktet [ethoxy(2-phenylethyl)phosphonyl]eddikesyre-methylester anvendes uden yderligere rensning.
c) En blanding af 3 g (0,011 mol) [ethoxy(2-pheny1-5 ethyl)phosphonyl]eddikesyre-methylester i 25 ml 6N saltsyre opvarmes ved tilbagesvaling i 6 timer og inddampes derefter i vakuum. Det fremkomne faste stof omkrystalliseres to gange ud fra ethylacetat/benzen, hvilket giver 2,3 g [hydroxy(2-phe-nylethyl)phosphonyl]eddikesyre, smeltepunkt 120-121°C. Anven- 10 des i eksempel 6.
Eksempel 3
Dimethylphosphinsyre-phenylmethylester a) En suspension af 25 g (0,134 mol) tetramethyldi-g phosphindisulfid i 150 ml carbontetraehlorid opvarmes ved tilbagesvaling under omrøring, og der tilsættes 46 ml 30% hy-drogenperoxid dråbevis i løbet af 40 minutter. Efter tilsætningen forsættes tilbagesvaling i 5 timer. Efter afkøling fjernes det vandige lag, der milliporefiltreres og inddampes 20 i vakuum. Remanensen opløses i 1 liter benzen ved tilbagesvaling; vandet, der bliver tilbage i blandingen, fjernes ved azeotrop destillation. Efter filtrering af den varme opløsning og afkøling fjernes 19 g (75%) produkt, dimethyl-phosphinsyre, smeltepunkt 82-84°C.
b) Portionsvis tilsætning af 22,6 g (0,024 mol) di-methylphosphinsyre til 50 g (0,24 mol) phosphorpentachlorid resulterer i dannelsen af en flydende blanding ledsaget af en kraftig exoterm reaktion. Efter tilsætningen opvarmes blandingen ved 115°C i en time, før den underkastes vakuum-de-stillation, hvilket giver 24,3 g (90%) af et lavtsmeltende
wU
fast stof, dimethylphosphinylchlorid, kogepunkt 82°C ved 0,5 mm tryk.
c) Til en afkølet (0°C) opløsning af 3,4 g dimethylphosphinylchlorid (0,03 mol) i 50 ml dichlormethan sættes 3g dråbevis i løbet af 20 minutter under omrøring en opløsning af 3,2 g (0,03 mol) benzylalkohol og 3,4 g (0,03 mol) tri-ethylamin i 30 ml dichlormethan. Efter omrøring ved 0°C i 12 148141 o en time og ved omgivelsernes temperatur natten over filtreres blandingen, og filtratet inddampes i vakuum. Remanensen (5 g, 90%) bliver halvfast ved stuetemperatur. Den omkry-5 stalliseres ud fra 450 ml pentan, hvorved der udvindes dime thylphosphinsyre-phenylmethylester i et udbytte på 3,6 g (65%), smeltepunkt 41-45°C. En næste omkrystallisation af 0,5 g ud fra 75 ml pentan giver 0,26 g produkt, smeltepunkt 46-47°C. Produktet anvendes til videreomsætning i eksempel 10 4.
Eksempel 4 [Methyl-(phenylmethoxy)methylphosphonyl]eddikesyre
En opløsning af 0,0272 mol lithiumdiisopropyl-amid i tetrahydrofuran fremstilles ved dråbevis tilsætning 15 af N-butyllithium (12,3 ml af en 2,22N hexanopløsning, 0,0272 mol) til 5,5 g (0,0544 mol) diisopropylamin i en afkølet (0°C) opløsning i 70 ml hexan. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum og erstattes med 80 ml tetrahydrofuran. Opløsningen afkøles til -76°C, og der tilsættes en opløsning af 20 2,5 g dimethylphosphinsyre-phenylmethylester (0,0136 mol) i 50 ml tetrahydrofuran i løbet af 3-4 minutter. Efter omrøring i 20 minutter ledes tør carbondioxid ind i blandingen i 30 minutter, kølebadet fjernes, og opløsningen fortyndes ved stuetemperatur med 150 ml ether. Den ekstraheres med 25 vand (2 x 60 ml). Den vandige fase (pH ca. 10) vaskes med 25 ml ether og gøres sur til pH 1 med saltsyre. Den sure opløsning ekstraheres med 9 x 100 ml dichlormethan. Efter vask med saltvandsopløsning og tørring over magnesiumsulfat inddampes dichlormethanopløsningen i vakuum, hvilket giver 2,4 g 30 af en olie. Olien opløses i 100 ml dichlormethan. Opløsningen ekstraheres med mættet natriumbicarbonatopløsning (3 x 25 ml). Efter at den alkaliske opløsning er vasket med 4 x 50 ml dichlormethan, gøres den sur til pH 1 med saltsyre.
Den sure opløsning ekstraheres med dichlormethan (10 x 57 ml).
35 Efter vask med saltvand og tørring over magnesiumsulfat fjer- 13 148141 o nes opløsningsmidlet i vakuum, hvilket giver 2,2 g (84%) produkt, [methyl(phenylmethoxy)phosphonyl]eddikesyre. TLC, si-licagel, CE^C^/MeOH/HOAc (8:1:1) viser en enkelt plet, = 0,70. Anvendes i eksempel 5 o? 7, 5
Eksempel 5 [ (Benzyloxy) - (2-pheny le thyl )phosphonyl] eddike syre-methyl- ester a) En opløsning af [methyl(benzyloxy)phosphon- 10 yl]eddikesyre i ethylacetat/ether behandles med et overskud af diazomethan i ether og omrøres i tre timer. Overskuddet af diazomethan ødelægges ved tilsætning af eddikesyre. Opløsningen vaskes med natriumbicarbonat og saltvand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes, hvilket giver et udbytte 15 på 87% [methy l(benzyloxy) phosphonyl] eddikesyre-methyle-ster som en klar olie (TLC Rf = 0,18 (ethylacetat)).
b) En opløsning af [methyl(benzyloxy) phosphonyl] eddikesyre-methylester (1,0 g, 0,004 mol) i 20 ml tetra-hydrofuran sættes i løbet af 50 minutter til en opløsning 20 af lithiumdiisopropylamid (0,008 mol) i tetrahydrofuran, der holdes på -78°C under argon. Efter tilsætningen fortsættes omrøringen ved -78°C i 20 minutter. Der tilsættes derefter 0,684 g phenylmethylbromid (0,004 mol) i 5 ml tetrahydrofuran, og blandingen omrøres i 2 timer ved -78°C og i en time 25 o ved 0 C. Derefter neutraliseres blandingen til pH 5 med eddikesyre og hældes i ether. Etherlaget vaskes med vand, 5% kaliumbisulfat og saltvand og tørres over magnesiumsulfat. Inddampning i vakuum giver en remanens, der chromatograferes på silicagel med dichlormethan/ethylacetat. Produktet, [(2-30 -phenylethyl)—(benzyloxy) phosphonyl] eddike syre-methy lester (0,66 g, 50%) er identisk ifølge TLC og NMR med det i eksempel 6b fremstillede mellemprodukt og kan videreomsættes i eksempel 6c)-e).
35 14 148141 o
Eksempel 6 (1-[[Hydroxy (2-phenylethyl)phosphonvn acetyl]-L-prolin a) En opløsning af 9,1 g (l-[hydroxy-(2-phenylethyl)-phosphÆnyl]eddikesyre (0,04 mol) og 1 ml acetylchlorid i 100 5 ml methanol opvarmes ved tilbagesvaling natten. Reaktionsblandingen inddampes derefter i vakuum, hvilket giver 9,63 g produkt, [hydroxy-(2-phenylethyl)phosphonyl]-eddikesyre-me-thylester.
b) En afkølet(0°C) opløsning af 8,91 g (0,04 mol) 10 3-benzyl-l-p-tolyltriazen i 350 ml diethylether behandles på én gang med en opløsning af 9,63 g (0,04 mol) [hydroxy-(2--nhenylethyDphosphonyl] eddikesyre-methylester i 15 ml ethyl-acetat. Reaktionsblandingen omrøres derefter ved stuetemperatur i 4 timer. Etheropløsningen ekstraheres derefter med 15 10% saltsyre og saltvandsopløsning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Remanensen chromatograferes på silicagel ["silicAR CC-71'] (5oo ml), idet der elueres med blandinger af hexan/ethylacetat, hvilket giver et udbytte på 20 6 g af produktet [ (2-phenylethyl)—(benzyloxy) phosphonyl] - -eddikesyre-methylester, (TLC: silicagel, hexan/ethylacetat (1:1) R^ = 0,15, UV visualisering.
c) En opløsning af 5,62 g (0,017 mol [(2-phenyl-ethyl) -(benzyloxy) phosphonyl] eddikesyre-methylester og 17,1 ml (0,017 mol) IN natriumhydroxid i 30 ml methanol om-røres ved stuetemperatur natten over. Reaktionsblandingen inddampes i vakuum. Remanensen opløses i vand og vaskes med ether. Det vandige lag gøres derefter surt med kaliumbisul-fatopløsning og ekstraheres adskillige gange med ethylacetat.
De forenede ethylacetatekstrakter tørres over magnesiumsul-fat og inddampes i vakuum, hvilket giver 5,6 g produkt [(2--phenylethyl)- (benzyloxy)phosphonyl]eddikesyre. (Elektro-forese: 2000 V, 20 minutter, 0,1 molær NH^HCO^ +4,5 cm, enkelt plet synliggjort med carboxylreagens).
35 d) 2,86 g (0,018 mol) carbonyldiimidazol opløses i 200 ml acetonitril, afkøles i isbad og behandles med 5,6 g (0,018 mol) [ (2-phenylethyl) -(benzyloxy) phosphonyl] eddi- o 15 U8U1 lesyre i 15 ml acetonitril. Blandingen omrøres ved 0°C i en time. Derefter behandles blandingen på én gang med en opløsning af L-prolin-benzylester (II) (fremstillet ved den i J.
Org. Chem. 28, 174 (1963) beskrevne metode) (3,6 g, 0,018 5 mol) i 5 ml acetonitril. Reaktionsblandingen omrøres ved 0°C i en time og henstår derefter ved stuetemperatur natten over. Reaktionsblandingen inddampes i vakuum. Remanensen opløses i ethylacetat og vaskes med 5% kaliumbisulfat og 5% natrium-bicarbonat. Ethylacetatlaget tørres over natriumsulfat og 10 inddampes i vakuum, hvilket giver 8,0 g råprodukt. Dette produkt chromatograferes på silicagel ("silicAR CC-7") (250 ml), idet der elueres med blandinger af CH2Cl2/EtOAc, hvilket giver 7,11 g produkt, 1-[[(2-phenylethyl)- (benzyloxy)-phosphonyl] acetyl]-L-prolin-benzylester (TLC silicagel, 15 ethylacetat, R^ = 0,2, UV visualisering). Herfra fås den fri syre: e) En blanding af l-[[(2-phenylethyl)- (benzyl-oxy)-· phosphonyl]acetyl]-L-prolin-benzylester (7,11 g, 0,014 mol) og 10% palladium-på-kul (800 mg) i 400 ml absolut ethanol omrøres kraftigt under 1 atm. hydrogen, indtil der 20 er forbrugt 630 ml hydrogen. Reaktionsblandingen filtreres gennem "Celite" (diatoméjord) og inddampes i vakuum. Remanensen opløses i dobbelt-destilleret vand,millipore-filtreres og lyophiliseres, hvilket giver 4,2 g amorft produkt, l-[[hydroxy (2-phenylethyl)phosphonyl]acetyl]-L-prolin, [α]β = “55, 25 c 18,7 methanol.
Eksempel 7 1- [(Hydroxymethylphosphonyl)acetyl]-L-prolin a) 1,3 g carbonyldiimidazol (0,0079 mol) sættes 30 til en afkølet (0°C) opløsning af 1,8 g (0,0079 mol) [methyl- (benzyloxy)phosphonyl]eddikesyre i 50 ml acetonitril, og blandingen omrøres i en time. Derefter behandles den med en opløsning af 1,61 g L-prolin-benzylester (0,0079 mol) i 25 ml acetonitril. Reaktionsblandingen omrøres ved 0°C i en 35 time og henstår ved omgivelsernes temperatur natten over. Reaktionsblandingen inddampes i vakuum. Remanensen opløses 16 148141 o i 250 ml ethylacetat, vaskes med 5% kaliumbisulfat og mættet natriumbicarbonatopløsning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Det rå produkt chromatograferes på sili-cagel (Baker nr 5-3405, 60-200 mesh, 300 ml), idet der elue-5 res med blandinger af dichlormethan/ethylacetat, hvilket giver 2,4 g (71%) produkt, 1-[ [methyl(benzyloxy) phosphonyl] -acetyl]-L-prolin- benzylester, TLC, silicagel, ethylacetat: Rf = 0,08, PMA plus varmevisualisering. Herfra fås den fri syre: b) En blanding af 2,3 g 1- [ [methyl (benzyloxy) -10 phosphonyl]-acetyl]-L-prolin-benzylester (0,0052 mol) og 5% palladium-på-kul (100 mg) i 125 ml absolut methanol omrøres kraftigt under 1 atm. hydrogen, indtil der er forbrugt 190 ml hydrogen. Reaktionsblandingen filtreres gennem diatoméjord og inddampes i vakuum. Remanensen opløses i dobbelt-15 -destilleret vand (75 ml), milliporefiltreres og lyophilise- res, hvilket giver 1,1 g amorft 1- [ (hydroxymethyphosphonyl) -acetyl]-L-prolin. Produktet opløses igen i 50 ml dobbelt-de-stilleret vand, milliporefiltreres og der dryppes med pipette 25 portioner på 1 ml i 25 ampuller, der lyophiliseres, hvilket 20 giver 21,4 mg i hver ampul for i alt 535 mg.
Analyse: Beregnet for CgH^NO^P: C 40,85, H 6,00, N 5,96, P 13,17.
Fundet: C 41,01, H 6,15, N 5,88, P 12,90.
25
Eksempel 8 1-[[Hydroxy(3-phenylpropyl)phospip.nyl]acetyl]-L-prolin a) En opløsning af 3,5 g (0,015 mol) [hydroxy(3-phe- nylpropyl)phosphonyl]eddikesyre og 1 ml acetylchlorid i 50 30 ml methanol opvarmes ved tilbagesvaling natten over. Derefter inddampes reaktionsblandingen i vakuum, hvilket giver 3,02 g [hydroxy (3-phenylpropyl)phosphb nyl]eddikesyre-methylester.
(Elektroforese: 2000 V, 20 minutter, 0,1 molær NH^HCOg, + 5 cm, enkelt plet synliggjort med carboxylreagens).
35 17 148141 o b) En afkølet (0°C) opløsning af 2,65 g (0,012 mol) 3-benzyl-l-p-tolyltriazen i 115 ml diethylether behandles på én gang med en opløsning af 3,02 g (0,012 mol) [hydroxy(3--phenylpropyl)phosphanyl]eddikesyre-methylester i 10 ml ethyl- 5 acetat. Reaktionsblandingen omrøres derefter ved stuetemperatur i fire timer. Etheropløsningen ekstraheres med 10% saltsyre og saltvandsopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Remanensen chromatograferes på silicagel ("silicAR-CC-7"] (300 ml), idet der elueres med hexan/ethyl-10 acetat-blandinger, hvilket giver 2 g produkt, [ (benzyl- oxy)(3-phenylpropyl)phospho.nyl]eddikesyre-methylester (TLC: silicagel, ethylacetat/hexan (1:1), Rf = 0,15, UV-Visulalise-ring.
c) En opløsning ar 1,9 g (0,0055 mol) [(benzyl-15 oxv) (3-phenvlpropvl)t>hosphonvl] eddikesvre-methvlester og 5,6 ml IN natriumhydroxidopløsning i 20 ml methanol omrøres ved stuetemperatur natten over. Reaktionsblandingen inddampes i vakuum. Remanensen opløses i vand og vaskes med ether. Det 20 vandige lag gøres surt med kaliumbisulfatopløsning og ekstraheres flere gange med ethylacetat. De forenede ethylacetat-ekstrakter tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum, hvilket giver 1,8 g [(benzyloxy)(3-phenylpropyl)phospho-nyl]eddikesyre. (Elektroforese: 2000 V, 20 minutter, 0,1 mo-25 lær NH4HC03, + 4,5 cm, enkelt plet visualiseret med carboxyl-reagens).
d) 929 mg (0,0057 mol) carbonyldiimidazol opløses i 140 ml acetonitril, afkøles i et isvandsbad og behandles med 1,9 g (0,0057 mol) [(benzyloxy)(3-phenylpropyl)phos-30 phonyl]eddikesyre i 10 ml acetonitril. Blandingen omrøres ved 0°C i en time. Derefter behandles blandingen med en opløsning af 1,17 g (0,0057 mol) L-prolinbenzylestsr i 5 ml acetonitril. Reaktionsblandingen omrøres ved 0°C i en time, henstår derefter ved stuetemperatur natten over. Reak-35 tionsblandingen inddampes i vakuum. Remanensen opløses i ethylacetat, vaskes med 5% kaliumbisulfat og 5% natriumbi-carbonat, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum.
18 148141 o
Det rå produkt chromatogrageres på silicagel ("silicAR CC-7") (100 ml), idet der elueres med blandinger af C^C^/EtOAc, hvilket giver 2,3 g produkt, 1-[ (benzyloxy)(3-phenylpro- pyl)phosphonyl]acetyl]-L-prolin-benzylester (TLC: si-5 licagel, ethylacetat, Rf = 0,2, UV visualisering. Herfra fås fri syre: e) En blanding af 2,3 g (0,0044 mol) l-[(benz-oxy)(3-phenylpropyl)phosphonyl]acetyl-L-prolin-benzyle-ster og 200 mg 10% palladium-på-kul i 200 ml absolut ethanol omrøres kraftigt under 1 atm. hydrogen, indtil der er brugt 10 200 ml hydrogen. Reaktionsblandingen filtreres derefter gen nem diatoméjord og inddampes i vakumji. Remanensen opløses i dobbelt-destilleret vand, milliporefiltreres og lyophili-seres, hvilket giver 1,4 g amorft 1-[[hydroxy(3-phenylpropyl)-phosphCnyl]acetyl]-L-prolin [a]^ = 51 (c, 16,4 methanol).
15 Eksempel g 1-[(Hydroxyphenylphosphonyl)acetyl]-L-prolin a) En opløsning af 15,6 g (0,09 mol) phenylphosphon-syrling-dimethylester og 30 ml methyliodid i 75 ml benzen opvarmes ved tilbagesvaling i 2 timer. Blandingen filtreres, og 20 filtratet inddampes i vakuum, hvilket giver en flydende remanens på 15,2 g (97%). Et NMR-spektrum viser tilstedeværelse af to adskilte dubletter, hver svarende til en methylgruppe. Produktet, methylphenylphosphinsyre-methylester anvendes u- den yderligere rensning til den følgende reaktion.
25 * b) 15 ml (0,1 mol) trimethylsilylbromid sættes portionsvis til 15,2 g (0,1 mol) methylphenylphosphinsyre-me-thylester med en hastighed, så at tilbagesvalingstemperaturen opretholdes. Efter tilsætningen omrøres blandingen i en time ved omgivelsernes temperatur. De flygtige stoffer fjernes i 30 vakuum. Tilsætningen af 10 ml vand til den flydende remanens på 20,6 g giver fraskillelse af et hvidt fast stof. Blandingen omrøres ved omgivelsernes temperatur natten over efterfulgt af filtrering, med udvinding af 14 g fast stof. Dette omkrystalliseres ud fra dichlormethan (80 ml), hvilket giver 35 o 9,9 g (72%) methylphenylphosphinsyre, smeltepunkt 133-135 C.
19 148141 o c) En afkølet (0°C) opløsning af 12,5 g 3-benzyl--1-p-tolyltriazen (0,056 mol) i 150 ml diethylether sættes dråbevis i løbet af 45 minutter til en omrørt suspension af 8 g (0,051 mol) methylphenylphosphinsyre i 250 ml ethylace-5 tat. Efter omrøring ved stuetemperatur i 3 timer vaskes blandingen med mættet natriumbicarbonatopløsning, 5% kali-umbisulfat og saltvandsopløsning. Efter tørring over magnesiumsulfat inddampes den etheriske opløsning i vakuum, hvilket giver en olieagtig remanens på 14,3 g. Denne chro-10 matograferes på silicagel, idet der elueres med blandinger af dichlormethan/ethylacetat, hvilket giver 9,25 g (74«) methylphenylphosphinsyre-benzylester. TLC: silicagel, dichlormethan/ethylacetat (1:1), = 0,18, synliggjort med PMA plus varme.
15 d) En opløsning af 0,033 mol lithiumdiisopropyl amid fremstilles ved dråbevis tilsætning af N-butyllithium (15 ml af en 2,22N hexanopløsning, 0,033 mol) til 4,1 g (0,067 mol) diisopropylamin i en afkølet (0°C) opløsning af hexan (70 ml). Opløsningsmidlet fjernes i vakuum og erstattes 20 med 85 ml tetrahydrofuran. Opløsningen afkøles til -76°C, og der tilsættes en opløsning af 4,1 g (0,0166 mol, 1 ækvivalent) methylphenylphosphinsyre-benzylester i 50 ml tetrahydrofuran i løbet af 5 minutter. Efter omrøring i 20 minutter ledes tør carbondioxid ind i blandingen i 30 minut-25 ter. Det kølende bad fjernes, og opløsningen fortyndes ved stuetemperatur med 100 ml ether. Der ekstraheres med 125 ml vand i 2 portioner. Den vandige fase (pH 10) vaskes med 25 ml ether og gøres sur til pH 1 med saltsyre. En olie udskilles fra den sure opløsning. Der ekstraheres i dichlor-30 methan (2 x 100 ml), vaskes med saltvandsopløsning, tørres (MgS04), filtreres, og opløsningsmidlet fjernes, hvilket giver produktet, 3,85 g [phenyl(benzyloxy)phosphonyl]eddikesyre som en olie (77,6%). TLC, silicagel, dichlormethan/e-thylacetat/eddikesyre (8:1:1), 1 plet, = 0,85 (PMA plus 35 varme-visualisering).
0 20 U8U1 e) 2,28 g (0,014 mol) carbonyldiimidazol sættes til en afkølet (0°C) opløsning af 4,2 g (0,014 mol) [phenyl- (benzyloxy)phosphonyl]eddikesyre i 200 ml acetonitril.
Blandingen omrøres i en time, og der tilsættes på én gang en 5 opløsning af 2,85 g (0,014 mol) L-prolinbenzylester i 20 ml acetonitril. Blandingen omrøres i yderligere en time ved 0°C, derefter natten over ved omgivelsernes temperatur. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og remanensen opløses i 600 ml ethylacetat og vaskes med 5% kaliumbisulfat, mættet 10 natriumbicarbonat og saltvandsopløsning. Efter tørring (MgSO^) fjernes opløsningsmidlet i vakuum, hvilket giver et udbytte på 6,7 g (teoretisk) råprodukt. Der fås ialt 8 g råprodukt ved ovenstående metode, hvilket chromatograferes på silicagel (Baker nr. 5-3405, 60-200 mesh, 1200 ml), idet 15 der elueres med blandinger af CI^C^/EtOAc, hvilket giver et udbytte på 7,0 g produkt, 1-[Iphenyl(benzyloxy)phosphonyl] acetyl]-L-prolin-benzylester (83%) som en olie.
TLC: silicagel, ethylacetat, Rf = 0,16, PMA plus varmevisua-20 lisering. Syren frigøres herfra: f) En blanding af 3 g (0,006 mol) 1-[phenyl(ben- zyloxy)phosphonyl]acetyl]-L-prolin-benzylester og 100 mg 5% palladium-på-kul i absolut methanol omrøres kraftigt under 1 atm. hydrogen, indtil der er brugt 226 ml hy-25 drogen. Reaktionsblandingen filtreres gennem diatoméjord og inddampes i vakuum. Remanensen opløses i dobbelt-destil-leret vand, milliporefiltreres og lyonhiliseres, hvilket giver et udbytte på 1,7 g (94%) 1-[(hydroxyphenylphosphonyl)-acetyl]-L-prolin som et amorft fast stof [a]^ = -65 (c 11,5, 30 methanol) .
Biologisk afprøvning
Et af de systemer, som regulerer (forøger) blodtryk hos mennesker, er systemet renin/angiotensin/aldosteron.
35 Renin er et enzym, der frembringes i myoepitheliecellerne i nyrernes juxtaglomerulære apparat, og som frigives derfra.
o 21 148141
Mekanismen, der styrer sekretionen af renin, synes primært at reguleres ved blodets salt- og vandindhold og ved det tryk, ved hvilket blodet pumpes gennem nyren. Når disse faktorer sænkes, sendes renin direkte ud i blodet. Der møder 5 det som substrat et o^-globulin, angiotensinogen (et inaktivt proteinstof). Renin spalter angiotensinogen i to ligeledes inaktive komponenter, et tetirapeptid og et decapep-tid kaldet angiotensin I (forkortet til A-I). Når A-I cirkulerer gennem kapillærerne (primært lungens kapillærer), mø-10 der det det angiotensinomdannende enzym (forkortet til ACE), der er lokaliseret i kapillærernes endothelieceller. ACE spalter A-I i et dipeptid og et octapeptid, angiotensin II (forkortet til A-II), som er det stærkeste kendte blodtryksforøgende stof i menneskelegemet. A-II's "blodtryksforøgen-15 de virkning finder sted både lokalt i muskulaturen og centralt. Efter stimulering ved hjælp af A-II udsender postrema-området i hjernen til resten af kroppen impulser, som fremkalder blodtryksforøgelse. Derudover frembringer A-II endnu en virkning, nemlig den fysiologiske stimulering af sekre-20 * txonen fra binyrebarken af aldosteron, et mineralcorticoid. Aldosteron forøger resorptionen af natriumioner fra nyrerørene, hvorved det effektive blodrumfang forøges, således at blodtrykket hæves yderligere ved hjælp af denne sekundære mekanisme.
25 Foruden omdannelsen af A-I til A-II har ACE endnu en yderligere virkning. Blod indeholder et octapeptid, bradyki- nin, som har vasodilaterende egenskaber. ACE transformerer bradykinin til inaktive komponenter. Med hensyn til denne funktion betegnes ACE til tider som kininase II.
30
Renin-angiotensin-aldosteronsystemet er i uorden hos hypertensive personer og bidrager således afgørende til patientens høje blodtryk. Et lægemiddel, som således inhiberer ACE, er altså i stand til at frembringe følgende virkninger: 35 22 148141 o 1. Inhibering af dannelsen af A-II og dermed: a) direkte inhibering af vasoconstriktion og b) inhibering af udsendelsen af aldosteron fra binyrebarken (dvs. inhibering af overskydende vand- 5 og saltresorption), samt 2. som resultat af ACE-inhibitionen fås en inhibering af bradykinins spaltning, således at dets vasodilaterende virkning (blodtrykssænkende) bibeholdes.
Ingen af de almindelige antihypertensive midler vir-10 ker som ACE-inhibitor.
Forbindelserne med den ovenstående almene formel I er derimod stærke ACE-inhibitorer. De inhiberer omdannelsen af decapeptidet angiotensin I til angiotensin II og minimerer eller eliminerer således hypertension fremkaldt ved 15 hjælp af angiotensin II. Forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen griber ind i omdannelsesprocessen for angiotensinogen (renin)-angiotensin I-angiotensin II ved at blokere ACE og således minimere eller eliminere dannelsen af angiotensin II, hvilken forbindelse er ansvarlig 20 for forøgelsen i blodtrykket. Det effektive ingrebssted eller virkningssted for forbindelserne med den almene formel I er fuldstændig forskelligt fra det, som kendes for et hvilket som helst af de almindeligvis anvendte antihypertensive lægemidler. Forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge 25 opfindelsen gør det muligt - i modsætning til de almindelige antihypertensiver - at opnå et indgreb i de årsagsfremkaldende faktorer til hypertension.
Således er den farmakologiske anvendelighed af forbindelserne med formlen I baseret på deres evne til at in-30 hibere det angiotensinomdannende enzyms virkning. Denne inhibering er bestemt på in vitro-basis ved måling af virkningen på det angiotensinomdannende enzym ekstraheret fra kaninlunge og ved at bestemme den inhiberende aktivitet på angiotensin I-fremkaidte kontraktioner af marsvinetyktarm.
Disse prøver er standardiserede og anvendes som sådanne inden for dette område af medicinen, og de er i øvrigt nærmere beskrevet nedenfor.
35 23 148141 o
Inhibition af angiotensin-omdannende enzym isoleret fra kaninlunge
Aktiviteten hos det angiotensinomdannende enzym fra kaninlunge i cellefri ekstrakt måles ved spektrofotometrisk 5 bestemmelse af hippursyre frigivet ved indvirkning af enzymet på hippury1-L-histidy1-L-leucin (HHL) således som beskrevet af Cushman og Cheung i Biochem. Pharmacol., 20, 1637 (1971), jfr. nedenstående reaktionsskema.
-Gly-His-Leu —^ -Gly + His-Leu HHL hippursyre 15 Måling af det angiotensinomdannende enzyms inhibi tion under anvendelse af denne spektrofotometriske biologiske afprøvning kræver inkubation af blandinger af følgende komponenter ved 37°C i et rumfang på 0,25 ml: 100 mM phosphatpuffer (pH 8,3) pn
300 mM natriumchlorid 5 mM HHL
0,001-1000yug/ml inhibitor eller eventuelt ingen inhibitor 5-10 millienheder enzym.
25
Efter ovennævnte blandingers inkubation ved forskellige inhibitorkoncentrationer eller i fraværelse af inhibitorer i 30 minutter standses enzymreaktionen ved tilsætning af 0,25 ml 1 N saltsyre. Det er også nødvendigt at køre kontrolforsøg, hvor enzymet inaktiveres ved tidspunktet O ved 30 tilsætning af syren før enzymet. 1,5 ml ethylacetat sættes til hvert reagensglas for at ekstrahere den ved hjælp af enzymet dannede hippursyre. Efter 20 sekunders kraftig blanding (i hvirvelstrøm) og fraskillelse af ethylacetatlaget ved
centrifugering udtages fra hvert reagensglas 1,0 ml af opløs-35 O
ningsmidlet og inddampes til tørhed ved 100 C og hippursyren genopløses i 1,0 ml vand, og dens mængde bedømmes ved hjælp 24 148141 o af opløsningens absorptionsevne ved bølgelængden 228 nm.
Kraften som inhibitorer for det angiotensinomdannende enzym udtrykkes som I5Q-værdien, der er den mængde inhibitor i ug/ml eller mikromolært, som kræves for at inhibere det an- 5 giotensionomdannende enzyms aktivitet med 50% således som målt ved den spektrofotometriske biologiske afprøvningsmetode. Denne værdi opnås ved grafisk at afsætte den procentvise inhibition/ som frembringes ved inhibitorkoncentrationer varierende - ved fortynding fra to til tre gange efter rum-10 fang - over et interval fra 0,001^ug/ml til lOOO^ug/ml. En sådan procentvis inhibition beregnes ifølge nedenstående udtryk: ........ (A-A°) - (B-B°)
Procentvis inhibition = ---- 15 (A-A°) hvor A betegner hippursyres absorptionsevne ved en 30 minutters biologisk afprøvning uden inhibitor, A° betegner baggrundsabsorptionsevnen ved en biologisk afprøvning inkuberet 20 i 0 minutter, B betegner hippursyres absorptionsevne ved en 30 minutters biologisk afprøvning ved den afprøvede inhibitorkoncentration, og B° betegner baggrundsabsorptionen ved biologisk afprøvning indeholdende inhibitoren, men kun inkuberet i 0 minutter.
25
Procedure ved afprøvning af den inhibitoriske aktivitet på det angiotensin I-omdannende enzym (ACE) på marsvinetyktarm in vitro
Denne procedure anvendes til at bestemme, hvorvidt en 30 forbindelse udgør en inhibitor for angiotensin I-omdannende enzym baseret på dens aktivitet afsat som funktion af måleresultater for angiotensin I-fremkaldte kontraktioner af marsvinetyktarm. ACE-inhibitorer inhiberer typisk angiotensin I-fremkaldte kontraktioner.
35 25 148141 o
Marsvin af begge køn af stamme Hartley, som ikke har fastet, og som vejer fra ca. 300 til ca. 400 g, dræbes ved et slag mod hovedet. Tyktarmen udtages, og 2-3 cm afsnit præpareres ifølge Vane's metode, jfr. nedenstående litteratur-5 sted 1. Hver tyktarmsstrimmel suspenderes derpå i et 10 ml's vævsbad fyldt med Krebs's opløsning, jfr.· nedenstående litteraturliste nr. 2, og holdes ved 37°C og luftes med 95% 02 og 5% C02· Muskelaktiviteten registreres isotonisk under en belastning på 1 g målt ved hjælp af Harvard nr. 356 spæn-10 dingsmåler (transducer) for hjertemuskulatur/glatmuskulatur forbundet med en Beckman type R dynograf.
Efter at vævene har opnået ligevægtsindstilling efter ca. 90 minutter, opnås 2 minutters kontrolrespons med intervaller på 10 minutter ved hjælp af følgende agonist: 15 angiotension I (A-I) 0,025 mikrogram/ml FBC (ende lig badkoncentration)
Kontraktionerne, som frembringes ved denne koncentra- 20 tion af A-I, repræsenterer fra 50 til 75% af det maksimale.
Prøveforbindelsen opløses sædvanligvis i vandig eller vandig saltholdig opløsning, og der fremstilles tifoldige fortyndinger i H20. Agonisten forbehandles i 2 minutter med prøveforbindelsen, og den procentvise ændring i kontraktions-25 v) responsen beregnes . Specifikt aktive forbindelser, dvs. forbindelser, som sandsynligvis vil være ACE-inhibitorer, in-hiberer typisk angiotensin I-fremkaldte kontraktioner.
A-B
Procentvis inhibition = —r— x 100 30 A
hvor A betegner kontraktionen (mms) forårsaget af A-I før tilsætning af prøveforbindelse, og B betegner kontraktionen (mms) forårsaget af A-I efter tilsætning af prøveforbindelsen.
35 χ) 26 1A 81A1 o ECg0 (koncentrationen af prøveforbindelse, som frembringer 50%'s inhibition af A-I's kontraktive virkning) og udregnes grafisk eller biometrisk. Nogle få koncentra-5 tioner af prøveforbindelsen anvendes typisk til at kon struere kurven over inhibitorisk respons som funktion af koncentrationen.
Litteraturreferencer: 10 1. Vane, J.R. Brit. J. Pharmacol. 23' 360, 1964.
2. Handschumacher, R.C. og J.R. Vane. Brit. J. Pharmacol. 29: 105, 1967.
Under anvendelse af ovenstående teknik er det opnået følgende I^q og EC^q data for en række repræsentative forbin-16 delser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen: 27 1481A1
O
Fremst. (ί;?9τηΐ i ^50 iflg. eks. Struktur (pg/ml) OS p 2—ch -C2H4-P-CH2C0-^ | 0,29 0,15 OH SH_ CH2
COOH
10
S /CH CH
7b CH—P-CH CO-N c | 0,78 1,1 OH SCH—CH2
COOH
15
OS PA CH
-C -H--P-CH .j CO-N | 0,18 0,23 OH N<rH CH2
COOH
DK445579A 1978-10-23 1979-10-22 Analogifremgangsmaade til fremstilling af phosphonylacetylproliner DK148141C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US95371178 1978-10-23
US05/953,711 US4168267A (en) 1978-10-23 1978-10-23 Phosphinylalkanoyl prolines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK445579A DK445579A (da) 1980-04-24
DK148141B true DK148141B (da) 1985-03-18
DK148141C DK148141C (da) 1985-09-02

Family

ID=25494430

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK445579A DK148141C (da) 1978-10-23 1979-10-22 Analogifremgangsmaade til fremstilling af phosphonylacetylproliner

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4168267A (da)
JP (1) JPS5557597A (da)
AU (1) AU529134B2 (da)
BE (1) BE879586A (da)
CA (1) CA1133496A (da)
CH (1) CH645382A5 (da)
DE (1) DE2942781A1 (da)
DK (1) DK148141C (da)
FR (1) FR2439790A1 (da)
GB (1) GB2031897B (da)
IE (1) IE49020B1 (da)
IT (1) IT1125558B (da)
LU (1) LU81809A1 (da)
NL (1) NL7907568A (da)
PH (1) PH13931A (da)
SE (1) SE7908727L (da)
SU (1) SU988194A3 (da)
ZA (1) ZA795048B (da)

Families Citing this family (119)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6458772B1 (en) 1909-10-07 2002-10-01 Medivir Ab Prodrugs
US4695577A (en) * 1979-08-14 1987-09-22 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4698355A (en) * 1979-08-14 1987-10-06 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690940A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
ZA794723B (en) * 1978-09-11 1980-08-27 Univ Miami Anti-hypertensive agents
US4690937A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4698356A (en) * 1979-08-14 1987-10-06 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690939A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690938A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4168267A (en) * 1978-10-23 1979-09-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl prolines
US4734420A (en) * 1980-03-05 1988-03-29 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690936A (en) * 1980-03-05 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4312809A (en) * 1980-10-31 1982-01-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Lactam derivatives of mercaptoacylamino acids
US4337201A (en) * 1980-12-04 1982-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl substituted prolines
US4384123A (en) * 1980-12-04 1983-05-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl substituted prolines
US4379146A (en) * 1981-02-17 1983-04-05 Merck & Co., Inc. Substituted phosphonamides as antihypertensives
US4374131A (en) * 1981-04-27 1983-02-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino and substituted amino phosphinyl-alkanoyl compounds
US4416831A (en) * 1981-04-27 1983-11-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds
US4416833A (en) * 1981-05-04 1983-11-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds
US4381297A (en) * 1981-05-04 1983-04-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds
EP0070131A1 (en) * 1981-07-09 1983-01-19 Analytical Research Pharmaceuticals Pty. Ltd. Phosphonoalkanoylamino acids
US4432971A (en) * 1981-08-03 1984-02-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonamidate compounds
US4432972A (en) * 1981-08-03 1984-02-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonamidate compounds
US4371526A (en) * 1981-08-21 1983-02-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl substituted 4,5-dihydropyrazole-5-carboxylic acid derivatives and hypotensive method and composition
EP0075334A3 (en) * 1981-09-25 1984-03-21 The Wellcome Foundation Limited Pharmaceutical compounds, and preparation, formulations and use thereof
US4396772A (en) * 1981-11-23 1983-08-02 F. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl amino acids
US4555506A (en) * 1981-12-24 1985-11-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus containing compounds and use as hypotensives
US4716155A (en) * 1981-12-24 1987-12-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus containing compounds and hypotensive use thereof
US4452791A (en) * 1982-03-15 1984-06-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors
US4560680A (en) * 1982-03-15 1985-12-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors
EP0091525A3 (en) * 1982-04-08 1984-02-29 Analytical Research Pharmaceuticals Pty. Ltd. Phosphonoalkanoylamino acids
US4448772A (en) * 1982-04-22 1984-05-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylmethylaminocarbonyl imino acid compounds useful for treating hypertension
US4560681A (en) * 1982-04-22 1985-12-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylmethylaminocarbonyl imino acid compounds useful for treating hypertension
CA1258853A (en) * 1982-04-30 1989-08-29 Rudiger D. Haugwitz Substituted 4-phenoxy prolines
US4681886A (en) * 1982-04-30 1987-07-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted 4-phenoxy or 4-phenylthio prolines
US4427665A (en) * 1982-05-19 1984-01-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl substituted imino acids and their use in hypotensive compositions
US4468519A (en) * 1982-06-14 1984-08-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Esters of phosphinylalkanoyl substituted prolines
US4452790A (en) * 1982-06-23 1984-06-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives
US4703043A (en) * 1982-06-23 1987-10-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensive
US4616005A (en) * 1982-06-23 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives
US4442089A (en) * 1982-07-06 1984-04-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for treating glaucoma with topical or systemic ACE inhibitor compositions
US4567166A (en) * 1982-07-14 1986-01-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds useful for treating hypertension
US4826812A (en) * 1982-12-27 1989-05-02 Schering Corporation Antiglaucoma agent
US4555579A (en) * 1983-03-24 1985-11-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Dioxolenylmethyl ester prodrugs of phosphinic acid ace inhibitors
US4602092A (en) * 1983-09-19 1986-07-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for making phosphinic acid intermediates
IE58127B1 (en) * 1983-09-19 1993-07-14 Squibb & Sons Inc Process for preparing phosphinic acid intermediates
DE3434124A1 (de) * 1983-09-19 1985-04-04 E.R. Squibb & Sons, Inc., Princeton, N.J. Verfahren zur herstellung von phosphinsaeure-zwischenprodukten
US4594199A (en) * 1983-09-19 1986-06-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for making phosphinic acid intermediates
US4536501A (en) * 1984-03-30 1985-08-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted 4-phenoxy or 4-phenylthio prolines
US4625038A (en) * 1984-11-19 1986-11-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. (25-trans)-4-substituted-2-pyrrolidines-methanols
US4588819A (en) * 1984-11-19 1986-05-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process and intermediates for preparing trans-4-substituted-s-prolines
US4900860A (en) * 1986-03-13 1990-02-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing phosphonyloxyacyl amino acids
US4885380A (en) * 1986-03-13 1989-12-05 Thottathil John K Process for preparing phosphonyloxyacyl amino acids and derivatives thereof
US4670193A (en) * 1986-05-12 1987-06-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing phosphonic acids
US4738850A (en) * 1986-05-27 1988-04-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation and method
JPS6435273U (da) * 1987-08-26 1989-03-03
US6187752B1 (en) * 1988-03-07 2001-02-13 E.R. Squibb & Sons, Inc. Method for treating schizophrenia employing an ace inhibitor
IL90189A0 (en) * 1988-06-01 1989-12-15 Squibb & Sons Inc Pharmaceutical compositions containing a benzazepine-type calcium channel blocker
CA2021409A1 (en) * 1989-08-21 1991-02-22 Donald S. Karanewsky Phosphonate substituted amino or imino acids useful as antihypertensives
US5189023A (en) * 1990-09-04 1993-02-23 American Cyanamid Company Renin inhibitors
US6011021A (en) * 1996-06-17 2000-01-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. Methods of cancer treatment using naaladase inhibitors
US5795877A (en) * 1996-12-31 1998-08-18 Guilford Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of NAALADase enzyme activity
US5902817A (en) * 1997-04-09 1999-05-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Certain sulfoxide and sulfone derivatives
US6025345A (en) * 1996-06-17 2000-02-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of NAALADase enzyme activity
US6054444A (en) 1997-04-24 2000-04-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphonic acid derivatives
US6046180A (en) * 1996-06-17 2000-04-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. NAALADase inhibitors
US5672592A (en) * 1996-06-17 1997-09-30 Guilford Pharmaceuticals Inc. Certain phosphonomethyl-pentanedioic acid derivatives thereof
US6025344A (en) * 1996-06-17 2000-02-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Certain dioic acid derivatives useful as NAALADase inhibitors
US5863536A (en) * 1996-12-31 1999-01-26 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphoramidate derivatives
US5977090A (en) * 1996-09-27 1999-11-02 Guilford Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treating compulsive disorders using NAALADase inhibitors
TR199802638T2 (xx) 1996-06-17 1999-03-22 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Kanser tedavisinde naaladase inhibit�rleri kullan�m�.
US6384022B1 (en) 1996-06-17 2002-05-07 Guilford Pharmaceuticals Inc. Prodrugs of NAALAdase inhibitors
US6071965A (en) * 1996-06-17 2000-06-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphinic alkanoic acid derivatives
US5962521A (en) 1997-04-04 1999-10-05 Guilford Pharmaceuticals Inc. Hydroxamic acid derivatives
US5981209A (en) * 1997-12-04 1999-11-09 Guilford Pharmaceuticals Inc. Use of NAALADase activity to identify prostate cancer and benign prostatic hyperplasia
US6028216A (en) * 1997-12-31 2000-02-22 Guilford Pharmaceuticals Inc. Asymmetric syntheses and intermediates for preparing enantiomer-enriched hydroxyphosphinyl derivatives
US20020128301A1 (en) * 1998-02-13 2002-09-12 Medivir AB Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US6121252A (en) * 1998-03-30 2000-09-19 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphinic acid derivatives
US6395718B1 (en) 1998-07-06 2002-05-28 Guilford Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting angiogenesis using naaladase inhibitors
CZ200113A3 (cs) 1998-07-06 2001-08-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Inhibitory NAALAdázy využitelné jako léčiva a farmaceutické kompozice, které je obsahují
US6265609B1 (en) 1998-07-06 2001-07-24 Guilford Pharmaceuticals Inc. Thio-substituted pentanedioic acid derivatives
US6313159B1 (en) 1999-08-20 2001-11-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Metabotropic glutamate receptor ligand derivatives as naaladase inhibitors
AU2003291867A1 (en) * 2002-12-03 2004-06-23 Biomep Inc. Derivatives of succinic and glutaric acids and analogs thereof useful as inhibitors of phex
US7459474B2 (en) * 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US7371759B2 (en) * 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7420059B2 (en) * 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
CN101432025B (zh) * 2006-03-21 2012-04-04 安米林药品公司 肽-肽酶抑制剂结合物及其使用方法
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
US7968577B2 (en) 2006-11-01 2011-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
JP2010508358A (ja) 2006-11-01 2010-03-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性の調節剤、並びにその使用
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2009042922A2 (en) * 2007-09-27 2009-04-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of making and using same
US7828840B2 (en) * 2007-11-15 2010-11-09 Med Institute, Inc. Medical devices and methods for local delivery of angiotensin II type 2 receptor antagonists
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
DE102008055916A1 (de) * 2008-11-05 2010-05-06 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Allylalkoholen und ihre Verwendung
CN102177164B (zh) * 2008-11-05 2015-02-11 科莱恩金融(Bvi)有限公司 利用烯丙醇/丙烯醛制备二烷基次膦酸、二烷基次膦酸酯和二烷基次膦酸盐的方法,以及它们的用途
DE102008055914A1 (de) * 2008-11-05 2010-05-06 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acroleinen und ihre Verwendung
DE102008056339A1 (de) * 2008-11-07 2010-05-12 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-aminofunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen und ihre Verwendung
DE102008056342A1 (de) * 2008-11-07 2010-05-12 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acrylnitrilen und ihre Verwendung
DE102008056341A1 (de) * 2008-11-07 2010-05-12 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von monoaminofunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acrylnitrilen und ihre Verwendung
EP2352740B1 (de) * 2008-11-07 2014-09-24 Clariant Finance (BVI) Limited Verfahren zur herstellung von dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels acrylsäurederivaten und ihre verwendung
CN102171226B (zh) 2008-11-11 2015-02-11 科莱恩金融(Bvi)有限公司 利用烯丙基化合物制备单烯丙基官能化的二烷基次膦酸、其盐或酯的方法以及它们的用途
DE102008060036A1 (de) * 2008-12-02 2010-06-10 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-carboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylester einer Carbonsäure und ihre Verwendung
DE102008060035A1 (de) * 2008-12-02 2010-06-10 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylester einer Carbonsäure und ihre Verwendung
DE102008060535A1 (de) * 2008-12-04 2010-06-10 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-carboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylether und ihre Verwendung
DE102008063668A1 (de) 2008-12-18 2010-07-01 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von Alkylphosponsäuren, -estern und -salzen mittels Oxidation von Alkylphosphonigsäuren und ihre Verwendung
DE102008063642A1 (de) * 2008-12-18 2010-06-24 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von monocarboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Alkylenoxiden und ihre Verwendung
DE102008063627A1 (de) 2008-12-18 2010-06-24 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von monohydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren,-estern und -salzen mittels Ethylenoxid und ihre Verwendung
ES2446666T3 (es) 2008-12-18 2014-03-10 Clariant Finance (Bvi) Limited Procedimiento para la preparación de ácidos etilen-dialquil-fosfínicos, o de sus ésteres y sales, mediante acetileno, y su utilización
DE102008064003A1 (de) 2008-12-19 2010-06-24 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-funktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen und ihre Verwendung
DE102008064012A1 (de) 2008-12-19 2010-06-24 Clariant International Limited Halogenfreie Addukte von Alkylphosphonigsäurederivaten und diesterbildenden Olefinen, halogenfreie Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
BR112015030326A2 (pt) 2013-06-05 2017-08-29 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos
US9593113B2 (en) 2013-08-22 2017-03-14 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2288100A1 (fr) * 1974-10-17 1976-05-14 Poudres & Explosifs Ste Nale Carbamates phosphonates, leur procede de preparation et leurs applications en tant qu'agents d'ignifugation
US4046889A (en) * 1976-02-13 1977-09-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Azetidine-2-carboxylic acid derivatives
US4151172A (en) * 1977-08-11 1979-04-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonoacyl prolines and related compounds
US4168267A (en) * 1978-10-23 1979-09-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl prolines

Also Published As

Publication number Publication date
GB2031897A (en) 1980-04-30
IT1125558B (it) 1986-05-14
FR2439790A1 (fr) 1980-05-23
DK445579A (da) 1980-04-24
AU529134B2 (en) 1983-05-26
SE7908727L (sv) 1980-06-12
NL7907568A (nl) 1980-04-25
IT7926704A0 (it) 1979-10-22
US4168267A (en) 1979-09-18
JPS5557597A (en) 1980-04-28
ZA795048B (en) 1980-09-24
IE49020B1 (en) 1985-07-10
IE791895L (en) 1980-04-23
JPS6256880B2 (da) 1987-11-27
GB2031897B (en) 1983-03-02
LU81809A1 (fr) 1980-01-25
DK148141C (da) 1985-09-02
AU5130079A (en) 1980-05-01
CA1133496A (en) 1982-10-12
PH13931A (en) 1980-11-04
FR2439790B1 (da) 1984-01-13
DE2942781A1 (de) 1980-04-30
SU988194A3 (ru) 1983-01-07
BE879586A (fr) 1980-04-23
CH645382A5 (de) 1984-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK148141B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af phosphonylacetylproliner
DK147422B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af phosphonoacylproliner
DK169679B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af i 4-stillingen substituerede phosphonylacetylproliner eller salte deraf
De Lombaert et al. N-Phosphonomethyl dipeptides and their phosphonate prodrugs, a new generation of neutral endopeptidase (NEP, EC 3.4. 24.11) inhibitors
US4379146A (en) Substituted phosphonamides as antihypertensives
EP0063896B1 (en) Amino and substituted amino phosphinyl-alkanoyl compositions
US5294632A (en) Phosphono/biaryl substituted dipetide derivatives
EP0097534B1 (en) Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives
JPH0480917B2 (da)
IE921401A1 (en) Phosphono/biaryl substituted dipeptide derivatives
US5250522A (en) Phosphono/biaryl substituted amino acid derivatives
AU2010233378A1 (en) 6-(3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-2-phenyl-pyrimidines as ADP receptor antagonists
US5273990A (en) Phosphono substituted tetrazole derivatives
RU2073004C1 (ru) Альфа-амино-1-(фосфонометил)-1н-бензимидазол-2-пропановая кислота и способ ее получения
US5550119A (en) Phosphono substituted tetrazole derivatives as ECE inhibitors
CA2014375A1 (en) Compounds
JPS6233197A (ja) 酵素阻害剤
US4384123A (en) Phosphinylalkanoyl substituted prolines
US4396772A (en) Phosphinylalkanoyl amino acids
EP0095584B1 (en) Substituted 4-phenoxy and 4-phenylthio prolines
US5583123A (en) Certain tetrazole derivatives
EP0660840B1 (en) Phosphono substituted tetrazole derivatives
DK162894B (da) Phosphonyl-hydroxyacyl-(l)-prolin-derivat eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf
US4371526A (en) Phosphinylalkanoyl substituted 4,5-dihydropyrazole-5-carboxylic acid derivatives and hypotensive method and composition
US5639732A (en) Phosphorous-containing cysteine and serine protease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed