NL2022854B1

NL2022854B1 - Prodrug inhibitors

Info

Publication number: NL2022854B1
Application number: NL2022854A
Authority: NL
Inventors: I Martin Nathaniel; H M E Tehrani Kamal; J Van Haren Matthijs
Original assignee: Univ Leiden
Priority date: 2019-04-03
Filing date: 2019-04-03
Publication date: 2020-10-08
Also published as: WO2020204715A1

Claims

CONCLUSIES

1. Verbinding met formule I: A—B (D waarin A een B-lactaam antibiotische groep is die een overbruggende methyleen (-CH>-) omvat die covalent gebonden is op -B; en B een latente metallo-f-lactamase (MBL) inhibitor is die geselecteerd is uit: Ry © ORs A R40 0 XA R; A 2 Ka Yy Ys $ Y Rs R3 Raz NS AN Ra , Fi y Reg : Rar Rig Raa

A $l no © ~~ : HN Rizo 0 8 No C Ra i of OQ ‚ waarin Xi is geselecteerd uit -S-, -O-, -OC{O)-, -S(O)-, en -S(O):-; X2 1s geselecteerd uit -S-, -OC(O)-, -S(O)-, en -S(O)2-; A3 is geselecteerd uit -S-, -O-, -OC(O)-, -S(O)-, en -S(O)2-; Y is geselecteerd uit -N= of -C(Ro)=; Y is geselecteerd uit -N= of -C(R10)=; Ys is geselecteerd uit -N= of -C(R14}=; Ya is geselecteerd uit -N= of -C(R13)=;

waarbij elke van Ra, Rs, R4, Rs, R7, Rs, Rs, Rio, Ri, Riz, Ris, Ris, Ris, R17, Ris, Ris, Rao, R21, en R23, onafhankelijk van elkaar, is geselecteerd uit waterstof, halo, cyaan; nitro, hydroxy, al of niet gesubtitueerd (C1-C4)alkyl, al of niet gesubstitueerd aryl, waarbij voornoemde één of meerdere substituenten onafhankelijk van elkaar geselecteerd is of zijn uit oxo, halo, cyaan, nitro, hydroxy, carboxy, sulfonamide, NH2, NH(C1-C: alkyl), N(C:-C: alkyl)2, methoxy, ethoxy, of aryl; elke Rs en Ris onafhankelijk van elkaar geselecteerd is uit H en (C1-Cy)alkyl; en R22 een aryl of een heteroaryl is, optioneel gesubstitueerd door één of meerdere substituenten die onafhankelijk van elkaar geselecteerd zijn uit watersof, halo, cyaan, nitro, hydroxy, NHC(O)H, NHC(O) (Ci-Cyalkyl, en (C:-Ca)alkyl, optioneel gesubstitueerd door één of meerdere substituenten die onafhankelijk van elkaar geselecteerd zijn uit oxo, halo, cyaan, nitro, hydroxy, carboxy, NHz, NH(C-C: alkyl), N(C:-C2 alkyl)2, methoxy, ethoxy, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, een farmaceutisch aanvaardbare stereoïsomeer, een farmaceutisch aanvaardbaar solvaat, of een farmaceutisch aanvaardbaar pro- geneesmiddel daarvan.

2. Verbinding volgens conclusie 1, waarin A een cefalosporinegroep of een carbapenemgroep is.

3. Verbinding volgens conclusie 1 of conclusie 2, waarin A een cefalosporinegroep is.

4. Verbinding volgens een der voorgaande conclusies, waarin A is: Ry fn $ Ir 3

IO 4 waarin: R; al of niet gesubstitueerd -C1-C4 alkylaryl, al of niet gesubstitueerd -C1-C4 alkylcycloalkyl, al of niet gesubstitueerd -C1-C alkylheteroaryl, al of niet gesubstitueerd -C1-C4 aminoalkylaryl, al of niet gesubstitueerd -C1-C4 aminoalkylcycloalkyl, al of niet gesubstitueerd -C1-C4 aminoalkylheteroaryl is, waarbij voornoemde optionele substituenten onafhankelijk van elkaar zijn geselecteerd uit oxo, halo, cyaan, nitro, hydroxy, carboxy, NH, NH(C1-C> alkyl), N(C1-C: alkyl)s, methoxy, ethoxy; Y is -S-, -S(O)-, -S(O)2, -O-, of -CH:-; en Z is -C(O)OH, -C(O)YO(C-C4 alkyl), tetrazol, hydroxaamzuur, amide, sulfonamide, fosfaat, of sulfaat.

5. Verbinding volgens conclusie 4, waarin R1 -C1-C4alkylfenyl is, optioneel fenacyl.

6. Verbinding volgens conclusie 4 of conclusie 5, waarin Y staat voor -S-.

7. Verbinding volgens een der conclusies 4 tot en met 6, waarin Z staat voor -C(O)OH.

8. Verbinding volgens een der voorgaande conclusies, waarin elke van Ra, Ri, R4, Rs, Ry, Rs, Ro, Rig, Rit, Riz, Ris, Ris, Ris, Ri7, Ris, Ris, Reo, R21 en Ros gelijk is aan H.

9. Verbinding volgens een der voorgaande conclusies, waarin elke van Rs en R13 gelijk is aan H.

10. Verbinding volgens een der voorgaande conclusies, waarin B gelijk is aan: R7 A Ra Rya0 Q R17 Ris en 5 Ria R ht Rg i Xx HN 19 u 0 O _ Rij Ryo A Ris ht R20 Ris i Q Ris , of 0 R21 .

11. Verbinding volgens een der voorgaande conclusies, waarin B gelijk is aan: Rz NA | te ny Re Rig Rip Ry ‚

12. Verbinding volgens een der conclusies 1 tot en met 10, waarin B gelijk is aan: R450 Q Fy. N Xe 14 o Jl oe SS Rec 5 Q Ris i

13. Verbinding volgens een der conclusies 1 tot en met, waarin B gelijk is aan: R17 Ris HN Rig 40 Dn Rao 0 R24 /

14. Verbinding volgens een der conclusies 1 tot en met 9, waarin B gelijk is aan: Has

A 5 Vb ze Ro: 3 HN— g u

IN o 9.

15. Verbinding volgens een der voorgaande conclusies, geselecteerd uit:

STR FN oF XD ee oF EN Nanasan 5 . # A , ‚ A ee 7 \ ‚ EE a OON SS PNN o pp oF Y oe y Pe Net NT Od a" ~~ es 3 SEEN a B me A vere ie Von we I ¢ Sd X : i Ret SNH a a. oO Ng as xs N ve J hl LD Ay ul haa Ry 7 Na Sd i i

GT OH

NH OT ts = © KA = Od 0 Tr 1 0 Oo HNL Oo“ “OH Fr

EEN oH

G nd wed H \ TN H H Fy H fmm N is FERNY MLS Nes Mn i Mi N ri i ¥ HY sd No J © oN © 0 fo A Ns 3 A ST Nz Se I 0 To O A \ © gi {3 AN © OH Ton TN \ } 0” "OH Ge el Sy \ \ ‘ oF © * amg of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat, of pro-geneesmiddel daarvan.

16. Formulering, een verbinding volgens een der voorgaande conclusies omvattende, alsook optioneel een farmaceutisch aanvaardbare drager.

17. Formulering volgens conclusie 16, bovendien een bijkomend werkzaam middel omvattende.

18. Formulering volgens conclusie 17, waarin het bijkomende werkzame middel een B- lactaam antibioticum is, dan wel een farmaceutisch aanvaardbaar zout of pro- geneesmiddel daarvan.

19. Formulering volgens conclusie 17 of conclusie 18, waarin het bijkomende werkzame middel ten minste één carbapenem, ten minste één cefalosporine, ten minste één carbacefem, ten minste één penicilline, of ten minste één ureïdopenicilline is.

20. Verbinding volgens een der conclusies 1 tot en met 15, of formulering volgens een der conclusies 16 tot en met 19, voor toepassing als geneesmiddel].

21. Verbinding volgens een der conclusies 1 tot en met 15, of formulering volgens een der conclusies 16 tot en met 19, voor toepassing bij de behandeling van een antibiotische weerstand.

22. Verbinding of formulering volgens conclusie 21, waarin de antibiotische weerstand is voorzien door een bacteriële metallo-B-lactamase.

23. Verbinding volgens een der conclusies 1 tot en met 15, of formulering volgens een der conclusies 16 tot en met 19, voor toepassing bij de behandeling van een bacteriële infectie.

24. Verbinding of formulering volgens conclusie 23, waarin de behandeling bovendien het toedienen omvat van een bijkomend werkzaam middel.

25. Verbinding of formulering volgens conclusie 24, waarin het bijkomende werkzame middel een B-lactaam antibioticum is, dan wel een farmaceutisch aanvaardbaar zout of pro-geneesmiddel daarvan; optioneel waarin het bijkomende werkzame middel ten minste één carbapenem, ten minste één cefalosporine, ten minste één carbacefem, ten minste één penicilline, of ten minste één ureïdopenicilline is.

26. Verbinding of formulering volgens conclusie 24 of conclusie 25, waarin het bijkomende werkzame middel wordt voorzien als een afzonderlijke doseringsvorm ten opzichte van de verbinding of van de formulering.

27. Verbinding volgens een der conclusies 1 tot en met 15, voor toepassing bij de behandeling van een bacteriële infectie, door middel van een gecombineerde, opeenvolgende, of afzonderlijke toediening met een antibacterieel middel.

28. Verbinding volgens conclusie 27, waarin het antibacteriële middel een B-lactaam antibioticum is, dan wel een farmaceutisch aanvaardbaar zout of pro-geneesmiddel daarvan; optioneel waarin het antibacteriële middel ten minste één carbapenem, ten minste één cefalosporine, ten minste één carbacefem, ten minste één penicilline, of ten minste één ureïdopenicilline is.

29. Werkwijze voor het in vitro of in vivo inhiberen van een bacteriële metallo-B-lactamase, het aan een cel toedienen omvattende van een werkzame hoeveelheid van een verbinding volgens een der conclusies 1 tot en met 15, of van een formulering volgens een der conclusies 16 tot en met 19.

30. Toepassing van een verbinding volgens een der conclusies 1 tot en met 15, of van een formulering volgens een der conclusies 16 tot en met 19, voor het inhiberen van een bacteriële metallo-B-lactamase.

31. Werkwijze voor het behandelen van een bacteriële infectie in een patiënt, het aan de patiënt toedienen omvattende van een werkzame hoeveelheid van een verbinding volgens een der conclusies 1 tot en met 15, of van een formulering volgens een der conclusies 16 tot en met 19.

32. Werkwijze volgens conclusie 31, waarin de werkwijze bovendien een gecombineerde, opeenvolgende, of afzonderlijke toediening omvat van een werkzame hoeveelheid van een antibiotische middel.

33. Werkwijze volgens conclusie 32, waarin het antibiotische middel een B-lactaam antibioticum is, dan wel een farmaceutisch aanvaardbaar zout of pro-geneesmiddel daarvan; optioneel waarin het antibacteriële middel ten minste één carbapenem, ten minste één cefalosporine, ten minste één carbacefem, ten minste één penicilline, of ten minste één ureidopenicilline is.