NL1032322C2

NL1032322C2 - Slaapmelk.

Info

Publication number: NL1032322C2
Application number: NL1032322A
Authority: NL
Inventors: Petra Dekker; Jeroen Lucas Kiers
Original assignee: Friesland Brands Bv
Priority date: 2006-08-15
Filing date: 2006-08-15
Publication date: 2008-02-18

Description

Titel: Slaapmelk

De uitvinding heeft betrekking op samenstellingen die slaap kunnen verbeteren en die derhalve geschikt zijn voor het bestrijden, verminderen of voorkomen van slaapstoornissen.

Een slaapstoornis is een stoornis in de slaappatronen van een 5 persoon of een dier. Sommige slaapstoornissen kunnen interfereren met geestelijke en emotionele functies, bijvoorbeeld vanwege hun interferentie met de REM-slaap.

Slaapstoornissen komen wereldwijd steeds vaker voor. Jaarlijks leiden tenminste 40 miljoen Amerikanen aan chronische slaapstoornissen 10 en daarnaast ervaren zo’n 20 miljoen Amerikanen incidenteel slaapproblemen. Deze stoornissen en de gevolgen van deze slaaponthouding interfereren met werk, autorijden en sociale activiteiten. Daarnaast zorgden ze voor een geschatte $ 16 miljard aan jaarlijkse medische kosten, terwijl de indirecte kosten als gevolg van productiviteitsverlies en andere factoren nog 15 veel groter zijn.

Er zijn meer dan 70 soorten slaapstoornissen beschreven waarvan de meeste goed behandeld kunnen worden met slaapmiddelen zolang ze juist worden gediagnosticeerd. De meest voorkomende slaapstoornissen zijn inslaapproblemen (insomnia), slaap-apneu, rusteloze benen en narcolepsie. 20 In het ideale geval heeft een slaapmiddel één of meer van de volgende werkingen: - verkorting van de inslaaptijd (zgn. inslaapmiddelen), waardoor de slaap voldoende lang is; - verlenging van de slaapduur (zgn. doorslaapmiddelen), waardoor de slaap 25 voldoende verkwikkend is; - verhoging van de wekdrempel, waardoor men minder snel/vaak wakker wordt; 1032322 2 - vermindering van het aantal waakperioden, waardoor de slaap voldoende verkwikkend is; - verbetering van de slaapregelmaat (= slaapcyclus), waardoor de slaap voldoende verkwikkend is.

5 Reguliere slaapmiddelen (hyptonica) zoals benzodiazepinen en barbituraten hebben een aantal belangrijke nadelen. In eerste instantie hebben ze een dempend en rustgevend effect; bij langdurig gebruik (meer dan drie maanden) werken ze verslavend en treedt gewenning op, zodat een (steeds) hogere dosis nodig is om hetzelfde effect te bereiken als in het 10 begin. Andere nadelen van reguliere slaapmiddelen zijn verminderde alertheid, verminderde motorische vaardigheid en verminderde rijvaardigheid, en geheugenverlies. Bovendien kunnen na langdurig gebruik van slaapmiddelen bij stoppen met het gebruik lichte tot ernstige ontwenningsverschijnselen optreden, zoals o.a. angst, hoofdpijn, spierpijn, 15 rusteloosheid, geïrriteerdheid, slapeloosheid, verwardheid en waanvoorstellingen.

Naast de reguliere slaapmiddelen zijn er vele niet-reguliere slaapmiddelen bekend, zoals homeopathische slaapmiddelen of "natuurlijke" slaapmiddelen op basis van natuurlijke grondstoffen met een 20 slaapverbeterende werking, zoals melatonine, valeriaandruppels, kruidenthee of etherische oliën.

Gezien het groeiende probleem van slaapstoornissen en de steeds sterker wordende aversie van consument en overheid tegen het gebruik van (verslavende) reguliere slaapmiddelen, heeft de onderhavige uitvinding als 25 doel om nieuwe slaapmiddelen te verschaffen welke zijn gebaseerd op natuurlijke ingrediënten, bij voorkeur ingrediënten die deel uitmaken van het normale (humane) dieet, en die geen nadelige bijwerkingen vertonen.

Verrassenderwijs kwamen de onderhavige uitvinders tot het inzicht dat een samenstelling van a) een slaapverbeterend eiwitfragment 30 (peptide) en b) het mineraal magnesium zeer geschikt is als middel ter 3 bevordering van slaap en slaapkwaliteit in het bijzonder. Een onderzoek met 15 humane proefpersonen met slaapproblemen toonde aan dat een behandeling met de combinatie van peptiden, magnesium en melkeiwit tot een significante verbetering leidt van zowel kwalitatieve als kwantitatieve 5 aspecten van slaap en dat daarbij geen ongewenste bijwerkingen optreden.

De uitvinding heeft daarom betrekking op een samenstelling voor het bevorderen van slaap omvattende a) een slaapverbeterend peptide en b) elementair magnesium, met het kenmerk dat de verhouding tussen het gewichtspercentage (gew%) magnesium en peptide ten minste 10 bedraagt. 10 Verder verschaft de uitvinding de toepassing van een slaapverbeterend peptide, magnesium voor de bereiding van een middel voor het bestrijden of voorkomen van slaapstoornissen.

Bijvoorbeeld ligt de verhouding tussen magnesium (in gew%) en peptide (in gew%) in een samenstelling volgens de uitvinding in het gebied 15 tussen ongeveer 10 en 50, bij voorkeur tussen ongeveer 10 en 40, bij grotere voorkeur tussen ongeveer 15 en 30. De verhouding tussen magnesium (gew%) en peptide (gew%) is bij voorkeur groter dan 10, zoals 12, 13 of 14, of ten minste 15 zoals ten minste 16, 17 of 18. Bij grotere voorkeur is de verhouding ten minste 20, zoals ten minste 21, 22, 25.

20 De samenstelling kan tussen 0,0005 en 0,003 gew% van het slaapverbeterend peptide bevatten, bij voorkeur tussen 0,0008 en 0,0025 gew%, bij grotere voorkeur tussen 0,001 en 0,002 gew%.

Wat betreft het gehalte aan het mineraal magnesium bevat een samenstelling volgens de uitvinding bijvoorbeeld tussen 0,005 en 0,1 gew% 25 magnesium, bij voorkeur tussen 0,01 en 0,05 gew%, bij grotere voorkeur tussen 0,02-0,04%. Het magnesium kan als magnesiumzout in de samenstelling aanwezig zijn. De genoemde gewichtspercentages hebben betrekking op het gehalte elementaire ("vrije") magnesium ionen. Geschikte bronnen van magnesium zijn magnesiumzouten en magnesiumcomplexen 30 die in voedingsmiddelen en supplementen worden gebruikt, zoals 4 bijvoorbeeld magnesiumchloride, magnesiumoxide, magnesiumstearaat, magnesiumcarbonaat, magnesiumhydroxide, magnesiumlactaat, magnesiumsulfaat, magnesiumsilicaat of magnesiumwaterstoffosfaat, en mengsels daarvan.

5 Het gebruik van melkeiwitfragmenten in een slaapverbeterende samenstelling is bekend uit WO 03/005838. Echter, daarin betreft het de combinatie van melkeiwitfragmenten met een rustgevend kruidenextract, zoals een extract van hop, valeriaan of kamille. De combinatie van een slaapverbeterend peptide met een ten minste tienvoudige overmaat aan 10 magnesium volgens de onderhavige uitvinding is niet eerder beschreven of gesuggereerd.

Wat betreft de absolute concentraties of dosering van slaapverbeterend peptide en magnesium is het zinvol om deze uit te drukken in relatie tot een doseringseenheid. Een doseringseenheid is de te 15 consumeren (b.v. te eten of te drinken) hoeveelheid van de samenstelling welke voldoende is om het gewenste effect op het slaappatroon te bewerkstelligen.

Een samenstelling bevat per doseringseenheid meestal tussen ongeveer 0,1 en 10 mg peptide, zoals tussen ongeveer 1 en 5 mg peptide.

20 De hoeveelheid magnesium per doseringseenheid kan tussen ongeveer 20 en 200 mg magnesium liggen, bij voorkeur tussen ongeveer 50 en 150 mg, zoals 75, 100 of 125 mg. Indien de samenstelling regelmatig, b.v. meerdere keren per week, wordt gebuikt dan ligt de dosis magnesium bij voorkeur onder de aanbevolen dagelijkse dosering, welke veelal op 300 mg 25 wordt gesteld. Verder kunnen hoge concentraties magnesium een ongewenst effect op de smaak van de samenstelling hebben, en/of kan het mineraal uitzakken indien het in een vloeibare samenstelling is opgenomen.

Een samenstelling volgens de uitvinding kan elke gewenste vorm of hoedanigheid hebben. Het heeft bijvoorbeeld een vaste, vloeibare of semi-30 vloeibare vorm. Het kan de vorm hebben van een tablet, capsule, pasta, 5 poeder, granulaat, suspensie, emulsie, vloeistof (drank) etc. Samenstellingen in de vorm van tabletten, capsules of enige andere doseringsvorm die gebruikelijk is voor "reguliere" geneesmiddelen kunnen minder gewenst zijn omdat de consument deze kan associëren met 5 chemische en/of niet-natuurlijke ingrediënten. Bij voorkeur heeft de samenstelling daarom een vorm die gebruikelijk is voor een voedingsproduct, hetzij vast, zoals een poeder, of vloeibaar.

De doseringseenheid van een samenstelling ligt gewoonlijk tussen ongeveer 50 en 500 gram, bij voorkeur tussen ongeveer 100 en 300 gram.

10 Aangezien de samenstelling volgens de uitvinding bij voorkeur een drinkbaar product is, kan de doseringseenheid ook in een volume-eenheid worden uitgedrukt. Bijvoorbeeld, de doseringseenheid van een slaapverbeterende vloeistof volgens de uitvinding ligt gebruikelijk tussen ongeveer 100 en 300 ml, zoals een portie van 250 ml. Echter, kleinere 15 doseringseenheden zijn ook geschikt, zoals lager dan ongeveer 150 ml, bij voorbeeld tussen ongeveer 75 en 150 ml, aangezien de inname van grotere volumina vocht voor het slapen gaan soms ongewenst is.

Bij voorkeur omvat de samenstelling een slaapverbeterend peptide welke afkomstig is van een melkeiwit. Een geschikte bron van 20 slaapverbeterend peptide is een melkeiwithydrolysaat, bijvoorbeeld een caseïnehydrolysaat verkregen onder toepassing van trypsine. Dergelijke melkeiwithydrolysaten zijn commercieel beschikbaar, bijvoorbeeld onder de naam Lactium™ geproduceerd door de firma Ingredia, Arras, Frankrijk (zie ook EP-714910, welke aanvrage voor de beschrijving van voor de uitvinding 25 geschikte melkeiwithydrolysaten onder verwijzing in de onderhavige beschrijving is op genomen).

De uitvinding verschaft derhalve een samenstelling omvattende a) een slaapverbeterend peptide en b) magnesium, met het voorkeurskenmerk dat het gewichtspercentage magnesium ten minste 10-maal hoger is dan het 30 gew% genoemd peptide, met het kenmerk dat de samenstelling een peptide 6 uit een tryptisch hydrolysaat uit koemelk asl-caseïne omvat, zoals Lactium™. Afhankelijk van de concentratie bioactief peptide, is het melkeiwithydrolysaat gewoonlijk aanwezig in een hoeveelheid tussen ongeveer 0,01 en 0,1 gew% op grond van de totale massa van de 5 samenstelling, bij voorkeur tussen ongeveer 0,02 en 0,08 gew%. Goede resultaten zijn verkregen met een samenstelling omvattende ongeveer 0,06 gew% caseïnehydrolysaat.

In een voorkeursuitvoeringsvorm omvat de samenstelling het decapeptide Tyr-Leu-Gly-Tyr-Leu-Glu-Gln-Leu-Leu-Arg, dat kan worden 10 gevormd door hydrolyse van caseïne met trypsine, in combinatie met een ten minste gelijke hoeveelheid (in gew%) magnesium. Echter, als alternatief of als aanvulling kunnen ook andere peptiden met een gunstig effect op het slaappatroon worden gebruikt. Een voorbeeld zijn melkeiwitfragmenten bekend onder de naam casomorfïne, caxoxine en lactrofine, welke afkomstig 15 zijn uit melkeiwitten.

Andere componenten die geschikt zijn voor toevoeging aan een melkdrank volgens de uitvinding zijn L-tryptofaan-bevattende peptiden of eiwitten. L - tryptofaan wordt in het lichaam omgezet tot serotonine. Serotonine is een neurotransmitter en dient als grondstof voor melatonine, 20 de stof die uiteindelijk zorgt voor een goede nachtrust. Het toevoegen van (bronnen van) het aminozuur tryptofaan heeft derhalve gunstige effecten op het inslapen (slaapinductie). Voorbeelden van L-Trp-rijke eiwit(fragmen)ten zijn wei-eiwitten, in het bijzonder a-lactalbumine.

Zoals hierboven aangegeven is de samenstelling volgens de 25 uitvinding bij voorkeur een drank, zoals een waterige drank. In een specifieke uitvoeringsvorm verschaft de uitvinding een drinkbare, slaapverbeterende samenstelling op basis van koemelk of een andere zuiveldrank. Het is bekend dat een beker warme melk een simpel slaapmiddel is. De uitvinding voorziet door de toevoeging van zowel 7 slaapverbeterend peptide als magnesium aan koemelk in een verbeterd slaapmiddel op natuurlijke basis. De samenstelling omvat bijvoorbeeld koemelk(poeder) aangevuld met magnesium en een tryptisch hydrolysaat uit koemelk asl-caseïne.

5 Voorbeelden van zuiveldranken zijn karnemelk, yoghurt en yoghurt drink. Veel nieuwere soorten zuiveldrank bevatten ook vruchtenextracten, kleur- en smaakstoffen, voedingsvezels, toegevoegde vitaminen en/of kalk. Een vloeibare samenstelling kan ook gebaseerd zijn op andere (waterige) dranken, zoals vruchtensap, en dranken met melk-10 grondstoffen voor specifieke doelgroepen zoals zuigelingenvoeding, peutervoedingen en voedingen voor ouderen, zwangere en lacterende vrouwen en postmenopausale vrouwen.

Naast de kenmerkende combinatie van slaapverbeterend peptide en magnesium kan de samenstelling andere ingrediënten bevatten, zoals 15 ten minste één aanvullend ontspannend en/of slaapverbeterend ingrediënt. Bekende ontspannende en/of slaapverbeterende ingrediënten zijn onder meer kruiden, kruidenextracten, niet-pathogene bacteriën, melatonine, honing en, langketenig meervoudig onverzadigde vetzuren (PUFA's).

Kruiden en kruidenextracten die in een samenstelling kunnen 20 worden gebruikt zijn bijvoorbeeld melisse en de extracten die zijn beschreven in WO 03/005838.

Slaapverbeterende niet-pathogene bacteriën zijn bijvoorbeeld niet-pathogene melkzuurbacteriën, in het bijzonder die van het genus Lactococcus, Lactobacillus, Streptococcus of Bifidobacterium. Bij voorkeur 25 worden melkzuurbacteriën gebruikt waarvan de celwand gevoelig is voor enzymen van het muramidase-type, zoals lysozym of mutanolysine. Specifieke stammen van geschikte bacteriën zijn beschreven in WO 01/45722. Melkzuurbacteriën kunnen in de samenstelling aanwezig zijn als onderdeel van een gefermenteerd melkproduct.

8

Ook kan een samenstelling één en of meerdere ingrediënten omvatten die bijdragen aan de kwaliteit en/of aantrekkelijkheid van de samenstelling, zoals suiker, suikervervangers, smaakstoffen, kleurstoffen, vitaminen, anti-oxidanten, stabilisatoren.

5 Een ander aspect van de onderhavige uitvinding betreft de toepassing van de combinatie van een slaapverbeterend peptide en magnesium voor de bereiding van een samenstelling ter bevordering van slaap van een zoogdier, bij voorkeur een mens. Bij voorkeur is het slaapverbeterend peptide het decapeptide met de aminozuurvolgorde Tyr-10 Leu-Gly-Tyr-Leu-Glu-Gln-Leu-Leu-Arg. Een samenstelling is bijzonder geschikt als slaapmiddel voor regelmatig gebruik aangezien het geen ongewenste bijwerkingen heeft.

Een dergelijke samenstelling kan met voordeel worden toegepast voor het verlengen van de totale slaapduur, en/of het inslapen en/of het 15 verhogen van de slaapeffectiviteit en/of het verbeteren van de kwaliteit van slapen van een mens. De mens is bijvoorbeeld een zuigeling, peuter, kleuter, tiener, puber of volwassene.

In een specifiek aspect voorziet de uitvinding in een slaapverbeterend middel voor vrouwen, in het bijzondere zwangere, 20 lacterende of (post)menopausale vrouwen.

Tijdens de zwangerschap en de daaropvolgende lactatieperiode vindt een verandering plaats in het slaappatroon van de (aanstaande) moeder. Dit wordt ervaren als minder goed slapen. Een samenstelling volgens de uitvinding, welke geen ingrediënten bevat die schadelijk zijn voor 25 zwangere vrouwen, draagt bij aan een kwalitatieve verbetering van slaap en derhalve tot een kwalitatieve verbetering van de zwangerschap, de lactatieperiode en daarmee tot de gezondheid van de foetus en pasgeborene.

In de overgang (menopause) dalen zowel de niveaus van oestrogenen als van progesteron en dat veroorzaakt vaak een slechtere 30 slaap. De verandering in oestrogeenspiegels leidt bij 75-85% van de vrouwen 9 tot opvliegers, een onverwacht gevoel van warmte en zweten. Voor de opvlieger stijgt de lichaamstemperatuur waardoor men wakker wordt. Vrouwen met opvliegers hebben dan ook een meer gestoorde slaap dan vrouwen zonder opvliegers. De slaapverbeterende samenstelling volgens de 5 uitvinding kan een bijdrage leveren aan het verminderen van de klachten die gepaard gaan met de menopause.

In een andere specifieke uitvoeringsvorm is de slaapverbeterende samenstelling een zuigelingmelk, bijvoorbeeld voor huilende, pseudo-hongerige zuigelingen. Ook voor schoolgaande kinderen kan een 10 samenstelling volgens de uitvinding met voordeel worden toegepast omdat de informatie die overdag is op genomen beter kan worden verwerkt gedurende een kwalitatief goede slaap.

In nog een ander aspect verschaft de uitvinding een methode voor het bestrijden of voorkomen van slaapstoornissen in een zoogdier, 15 omvattende het toedienen van een samenstelling omvattende zowel een slaapverbeterend peptide als magnesium zoals hierboven beschreven. Het zoogdier is bij voorkeur een mens, bijvoorbeeld een zwangere of lacterende vrouw.

20 VOORBEELDEN

Voorbeelden van een samenstelling volgens de uitvinding zijn gegeven in Voorbeeld 1, 2 en 3.

25 Voorbeeld 1

Aan 1 liter koemelk wordt toegevoegd 600 mg caseïnehydrolysaat (Lactium), 172 mg magnesium (in de vorm van magnesiumwaterstoffosfaat). en 1% bijenhoning. De chemische analyse van de resulterende samenstelling is 30 getoond in Tabel 1.

10

Ingrediënt gew% droge stof 11.31 eiwit 3.54 glucose 0.4 fructose 0.3 galactose <0.1 lactose 4.5 saccharose <0.1 maltose <0.1 vet 1.41 calcium 0.1220 magnesium 0.0282 slaapverbeterend 0.00108 peptide 5 Voorbeeld 2

Aan 1 liter van de samenstelling van Voorbeeld 1 wordt.0.2 gew.% hopextract en 1 gew.% valeriaanextract toegevoegd.

10 Voorbeeld 3

Aan 1 liter van de samenstelling van Voorbeeld 1 wordt 1 gew.% honing toegevoegd.

15 1032322

Claims

1. Samenstelling voor het bevorderen en/of verbeteren van slaap omvattende a) een slaapverbeterend peptide en b) elementair magnesium, met het kenmerk dat de verhouding tussen magnesium (gew%) en peptide (gew%) ten minste 10 is. 5

2. Samenstelling volgens conclusie 1, met het kenmerk dat het slaapverbeterend peptide het decapeptide Tyr-Leu-Gly-Tyr-Leu-Glu-Gln-Leu-Leu-Arg is.

3. Samenstelling volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk dat de verhouding tussen magnesium (gew%) en peptide (gew%) ten minste 15 is, bij voorkeur ten minste 20.

4. Samenstelling volgens één der conclusies 1-3, met het kenmerk dat 15 de samenstelling tussen 0,0005 en 0,0024 gew.% peptide bevat, bij voorkeur tussen 0,008 en 0,002 gew.%.

5. Samenstelling volgens één der conclusies 1-4, met het kenmerk dat de samenstelling tussen 0,005 en 0,1 gew.% magnesium bevat, bij voorkeur 20 tussen 0,01 en 0,05 gew.%, bij grotere voorkeur 0,02-0,04%.

6. Samenstelling volgens één der conclusies 1-5, met het kenmerk dat de samenstelling per doseringseenheid tussen ongeveer 1 en 5 mg peptide bevat. 25

7. Samenstelling volgens één der conclusies 1-6, met het kenmerk dat de samenstelling per doseringseenheid tussen ongeveer 50 en 150 mg magnesium bevat. 1032322

8. Samenstelling volgens één der conclusies 1-7, waarbij de doseringseenheid tussen ongeveer 100 en 500 gram ligt, bij voorkeur tussen ongeveer 100 en 300 gram.

9. Samenstelling volgens één der conclusies 1-8, met het kenmerk dat de samenstelling een tryptisch hydrolysaat uit koemelk asl-caseïne omvat.

10. Samenstelling volgens één der conclusies 1-9, met het kenmerk dat de samenstelling een waterige drank is. 10

11. Samenstelling volgens één der conclusies 1-10, met het kenmerk dat de samenstelling koemelk omvat.

12. Samenstelling volgens één der conclusies 1-11, omvattende 15 koemelk aangevuld met magnesium en een tryptisch hydrolysaat uit koemelk asl-caseïne.

13. Samenstelling volgens één der conclusies 1-12, met het kenmerk dat de samenstelling ten minste één aanvullend ontspannend en/of 20 slaapverbeterend ingrediënt omvat, bij voorkeur gekozen uit de groep bestaande uit kruiden, kruidenextracten, peptiden, niet-pathogene bacteriën en tryptofaanbevattende eiwitten of peptiden.

14. Samenstelling volgens één der conclusies 1-13, met het kenmerk 25 dat de samenstelling voorts één en of meerdere ingrediënten omvat gekozen uit de groep bestaande uit suiker, suikervervangers, smaakstoffen, kleurstoffen, vitaminen, anti-oxidanten, stabilisatoren.

15. Toepassing van de combinatie van een slaapverbeterend peptide, 30 bij voorkeur decapeptide Tyr-Leu-Gly-Tyr-Leu-Glu-Gln-Leu-Leu-Arg, en magnesium voor de bereiding van een samenstelling ter verbetering van de slaap van een zoogdier, bij voorkeur een mens.

16. Toepassing volgens conclusie 15, waarbij de samenstelling de totale 5 slaapduur en/of het inslapen en/of de slaapeffectiviteit en/of de kwaliteit van slapen bevordert.

17. Toepassing volgens conclusie 15 of 16, waarbij de mens een zwangere of lacterende vrouw of een zuigeling is. 10 1 0 3 2 3 22