NL1013870C2

NL1013870C2 - Werkwijze voor het zuiveren van melkzure esters.

Info

Publication number: NL1013870C2
Application number: NL1013870A
Authority: NL
Inventors: Jan Van Krieken; Johannes Jeichinus De Vries; Symone Kok
Original assignee: Purac Biochem Bv
Priority date: 1999-12-16
Filing date: 1999-12-16
Publication date: 2001-06-21
Also published as: EP1237841B1; AU2557101A; DE60007895T2; EP1237841A1; ES2211661T3; WO2001044157A1; PT1237841E; CN1411433A; JP2003517031A; JP5065563B2; DE60007895D1; ATE258158T1; BR0016429A; BR0016429B1; US6967257B1; CN1184188C; DK1237841T3

Description

i

Werkwijze voor het zuiveren van melkzure esters

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het zuiveren van melkzure esters. De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op het zuiveren van melkzure 5 esters op industriële schaal.

Uit de stand van de techniek zijn verschillende werkwijzen voor het zuiveren van esters van melkzuur bekend. In het Amerikaanse octrooischrift U.S. 5.571.657 dat gepubliceerd is op 5 november 1996, wordt een werkwijze beschreven voor het verwijderen van metaalionen uit organische oplosmiddelen voor en oplossingen van foto-ets-10 componenten, waarbij het oplosmiddel, bijvoorbeeld een mengsel van ethyllactaat en butylacetaat, met een kationogene uitwisselingshars in contact wordt gebracht. Kristal-lijne melkzure esters noch zuivere enantiomeren daarvan worden beschreven.

In de Japanse octrooiaanvrage 8208565 die gepubliceerd is op 13 augustus 1996, wordt een werkwijze beschreven waarbij ethyllactaat bereidt wordt door omzetting van 15 melkzuur met ethanol bij aanwezigheid van een katalysator zoals p-tolueensulfonzuur, waarna het ethyllactaat opgewerkt en vervolgens gezuiverd wordt door middel van destillatie. Kristallijne melkzure esters noch zuivere enantiomeren daarvan worden beschreven.

In de Japanse octrooiaanvrage 8012621 die gepubliceerd is op 16 januari 1996, 20 wordt een werkwijze beschreven waarbij een melkzure ester, die afkomstig is van een fermentatieproces, met actieve kool behandeld wordt en vervolgens gedestilleerd wordt voor het verlagen van de UV-absorptie bij een golflengte van 300 nm of kleiner. Het verkregen product bezit een UV-absorptie bij 280 nm van 1 of minder, een zuiverheid van ten minste 99,5% en een metaalgehalte van ten hoogste 10 ppb. Kristallijne 25 melkzure esters worden niet beschreven.

Uit de ervaring van de aanvrager is gebleken dat met de bekende werkwijzen esters van melkzuur onvoldoende gezuiverd kunnen worden. Zo blijkt het nevenproduct azijnzuur in het algemeen zeer moeilijk te scheiden te zijn van ethyllactaat, waardoor er teveel vrij zuur in de ester aanwezig is. Tevens blijkt de kleur van de gedestilleerde 30 ester vaak niet aan de gestelde eisen te voldoen. Ook andere onzuiverheden zoals pyro-druivezuuresters kunnen moeilijk door destillatie verwijderd worden. Dergelijke problemen kunnen ook niet worden opgelost door toepassing van actieve kool. Bovendien is het in de praktijk in het bijzonder van belang dat een melkzure ester van constante 1013870 2 kwaliteit verschaft kan worden, dat wil zeggen dat gedurende productie de ester altijd aan specificaties zoals vrij-zuurgehalte en kleur voldoet en dat de ester stabiel is.

In de Beilstein-database worden voornamelijk smeltpunten van racemische mengsels van melkzure esters vermeld. Deze smeltpunten zijn vaak lager dan die van 5 de overeenkomstige zuivere enantiomeren.

De uitvinding beoogt een oplossing te verschaffen voor de hierboven beschreven problemen. De uitvinding heeft derhalve betrekking op een werkwijze voor het zuiveren van melkzure esters, waarbij een onzuivere melkzure ester aan een smeltkristallisa-tie onderworpen worden.

10 Smeltkristallisatie is een proces waarbij een kristallijn materiaal verkregen wordt uit een smelt van het te kristalliseren materiaal. Deze techniek wordt bijvoorbeeld uitvoerig beschreven in Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, vierde uitgave, deel 7, blz. 723- 727 (1993), in J.W. Mullin, "Crystallization", derde herziene uitgave, Butterworth-Heinemann Ltd., blz. 309-323 (1993) en in J. Ullrich en B. Kal-15 lies, Current Topics in Crystal Growth Research, 1 (1994), die hier ter verwijzing zijn opgenomen. Smeltkristallisatie heeft als voornaamste voordeel ten opzichte van destillatie dat er veel minder energie nodig is, omdat de smeltenthalpie van organische verbindingen in het algemeen lager is dan de verdampingsenthalpie. Verder is een ander voordeel van smeltkristallisatie ten opzichte van destillatie dat het proces in het alge-20 meen bij veel lagere temperatuur kan worden uitgevoerd wat voordelig is wanneer de organische verbinding thermisch instabiel is.

Verassend is gevonden dat melkzure esters bijzonder geschikt gezuiverd kunnen worden door deze aan een smeltkristallisatie te onderwerpen. De onzuivere melkzure ester bevat bij voorkeur niet meer dan 10 gew.%, berekend op de totale hoeveelheid 25 ester, en in het bijzonder niet meer dan 2 gew.% onzuiverheden.

Volgens de uitvinding bezitten de onzuivere melkzure esters een chirale zuiverheid van meer dan 90 % en in het bijzonder van meer dan 98 gew.%. Chirale zuiverheid is hier gedefinieerd als: 1 1013870

Chirale zuiverheid = 100% x {(R-isomeer)]/(R-isomeer + S-isomeer)} 3

De gezuiverde esters hebben een zuiverheid van ten minste 98 gew.%, bij voorkeur ten minste 99,5 gew.% en in het bijzonder tenminste 99,9 gew.%, berekend op de totale hoeveelheid ester. De gezuiverde esters hebben bovendien een vrij-zuurgehalte van ten hoogste 0,2 %, bij voorkeur van ten hoogste 0,05 % en in het bijzonder niet 5 meer dan 0,02 %. De kleur van de gezuiverde esters is bij voorkeur niet meer dan 20 APHA-eenheden en in het bijzonder niet meer dan 5 APHA-eenheden. Het waterge-halte van de ester is bij voorkeur niet hoger dan 0,1 gew. % en in het bijzonder niet hoger dan 0,05 gew.%, berekend op de totale hoeveelheid ester.

De esters kunnen bereid zijn uit melkzuur dat door fermentatie verkregen is of uit 10 een stereoselectieve verestering van racemisch melkzuur. De werkwijze volgens de onderhavige uitvinding is geschikt voor esters met slechts een lage chirale zuiverheid. De werkwijze volgens de uitvinding is echter in het bijzonder geschikt voor in hoofdzaak chiraal zuivere esters.

De esters zijn bij voorkeur van melkzuur en een Ci-Cis-alcohoI afgeleid. Bij 15 voorkeur zijn deze alcoholen lineaire, vertakte en/of cyclische alkanolen of alkenolen, aryl- of heteroarylalkylalkanolen, of tetrahydrofuryl-, tetrahydrothienyl- of pyrrolydi-nylalkanolen, waarbij de alkanolen of alkenolen gesubstitueerd kunnen zijn met al-koxy- of alkenoxygroepen. Voorbeelden van geschikte esters zijn methyllactaat, ethyl-lactaat, n-propyl- en i-propyllactaat, n-butyl-, i-butyl- en t-butyllactaat, n-pentyl- en i-20 pentyllactaat, neopentyllactaat, n-hexyl-, 2-ethylhexyl-, cyclohexyl-, cis-3-hexenyl-, n-heptyl-, i-heptyl-, n-octyl-, n-nonyl-, i-nonyl, n-decyl-, n-undecyl-, n-dodecyl-, n-tride-cyl-, i-tridecyl-, benzyl-, tetrahydrofuryl-, allyl- en menthyllactaat. Voorbeelden van esters met alkoxygroepen zijn 2-butoxyethyllactaat en 2-ethoxyethyllactaat.

Verder kunnen de esters diesters zijn zoals 1,2-propyleenglycoldilactaat of esters 25 die zijn afgeleid van diolen, triolen en polyolen, waarbij een of meer hydroxy groepen met melkzuur veresterd zijn. Voorbeelden van dergelijke verbindingen zijn glycerol-monolactaat, 1,2-propyleenglycolmonolactaat, dipropyleenglycolmonomethylether-lactaat en propyleenglycolmonomethyletherlactaat

De smeltkristallisatie kan uitgevoerd worden met behulp van een suspensiekris-30 tallisatie of een lagenkristallisatie, eventueel in combinatie met een waskolom of een centrifuge, of een andere zuiveringstechniek. Voorbeelden van geschikte inrichtingen en processen zijn beschreven in Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, vierde uitgave, deel 7, blz. 723- 727 (1993), in J.W. Mullin, "Crystallization", derde J u , α ü t 0 4 herziene uitgave, Butterworth-Heinemann Ltd., blz. 309-323 (1993) en J. Ullrich en B. Kallies, Current Topics in Crystal Growth Research, 1 (1994) waarvan de inhoud hier ter verwijzing is opgenomen.

De melkzure esters gezuiverd volgens de werkwijze volgens de uitvinding zijn in 5 het bijzonder geschikt voor toepassingen in de elektronica, stereoselectieve syntheses van chemische verbindingen (zie bijvoorbeeld DE A 3.902.372, GB A 2.005.668, DE A 3.638.119, US 4.940.813, US 5.814.433 en EP A 442.952).

De uitvinding zal nu worden toegelicht aan de hand van een voorbeeld.

Voorbeeld 1 10 In een driehalsrondbodemkolf werd 400 ml (S)-ethyllactaat (vrij-zuurgehalte [gemeten als melkzuur] 1,13 gew.%, GLC-zuiverheid 99.39 %, 0,29 gew.% azijnzuur, e.e. 98,00 %) onder roeren langzaam tot -6°C gekoeld. De kristallisatie ving bij -5°C aan. Na enkele uren werden de kristallen met behulp van een laboratorium-basketcen-trifuge (type Sieva van de firma Hermle) afgescheiden. De opbrengst was 6% ten op-15 zichte van de uitgangshoeveelheid. Na smelten werd de zuiverheid bepaald: GLC-zuiverheid 99,96 %, 0,00 % azijnzuur, chirale zuiverheid 99,99 %.

Voorbeeld 2 (R)-isobutyllactaat (500 ml, e.e. 95,4 %) werd gedurende twee dagen bij -20°C opgeslagen. Er werd een blok vast product verkregen. Het blok vast product werd lang-20 zaam bij omgevingstemperatuur verwarmd, waarbij een deel van het vaste product vloeibaar werd. De overige delen werden met behulp van een spatel losgemaakt, waarbij een goed roerbare suspensie verkregen werd. De suspensie werd gescheiden in een laboratorium-basketcentrifuge en de geïsoleerde kristallen werden gesmolten door deze te laten staan bij omgevingstemperatuur. Uit een suspensie van 445 g werd 126 kristal-25 len verkregen. De chirale zuiverheid van het verkregen product was 99,85 %.

Voorbeeld 3

Een hoeveelheid van 40 kg ethyllactaat (vrij-zuurgehalte [gemeten als melkzuur] 0,12 gew.%, watergehalte 0,42 gew.%, GLC-zuiverheid 99.56 %, 0,19 gew.% ethyl-2-hydroxybutanoaat) werd in een industriële proefopstelling voor smeltkristallisatie ge-30 kristalliseerd. Analyse van het product leverde de volgende gegevens op: vrij-zuurgehalte < 0,001 %, watergehalte 0,02 %, GLC-zuiverheid 99,98 %, 0,02 gew.% ethyl-2-hydroxybutanoaat, chirale zuiverheid > 99,9 %).

1 o 13870 * 5

Voorbeeld 4

In de onderstaande tabel zijn de smeltpunten van enkele esters vermeld.

Melkzuurester Smeltpunt (°C) (S) - methyllactaat -44 (S) - ethyllactaat -3 (S) - propyllactaat -14 (S) - isopropyllactaat 3 (S) - butyllactaat -15 (S) - isobutyllactaat 1 2-EthylhexyI - (S) - lactaat -23 (S) - octyllactaat -8 (S) - lauryllactaat 25 5 Een zo (chiraal + chemisch) zuiver mogelijk monster van de ester wordt afge koeld totdat het één vast blok is. Vervolgens wordt het monster langzaam opgewarmd en losgemaakt. Wanneer een goed roerbare suspensie is verkregen wordt de temperatuur afgelezen en als smeltpunt genoteerd.

1C13870

Claims

2. Werkwijze volgens conclusie 1, waarbij de onzuivere melkzure ester niet meer dan 10 gew.%, berekend op de totale hoeveelheid ester, onzuiverheden bevat.
3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, waarbij de onzuivere melkzure ester een chi-rale zuiverheid van meer dan 90 % bezit.
4. Werkwijze volgens een der voorgaande conclusies, waarbij de ester van melkzuur 10 en een Ci-Cis-alcohol is afgeleid.
5. Melkzure ester verkrijgbaar volgens de werkwijze volgens een der conclusies 1 -4.
6. Melkzure ester volgens conclusie 5, waarbij de ester een enantiomere overmaat van ten minste 90 % bezit.
7. Melkzure ester volgens conclusie 5 of 6, waarbij de ester een kleur van niet meer 15 dan 20 APHA-eenheden bezit.
8. Melkzure ester volgens een der conclusies 5-7, waarbij het watergehalte van de ester niet hoger dan 0,2 gew.% is.
9. Melkzure ester volgens een der conclusies 5-8, waarbij de ester methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, 2-ethylhexyl-, octyl- of lauryllactaat is.
10. Toepassing van een melkzure ester volgens een der conclusies 5-9 bij de vervaardi ging van elektronicaonderdelen en bij de stereoselectieve bereiding van chemische verbindingen. II. Toepassing van smeltkristallisatie bij het zuiveren van melkzure esters. 1 1013870 RAPPORT BETREFFENDE NIEUWHEIDSONDERZOEK VAN INTERNATIONAAL TYPE IDENTIFIKATIE VAN OE NATIONALE AANVRAGE Kenmerk van de aanvrager o* van de gemachtigde NO 42973 YK Nederlandse aanvrage nr. Indienrngsdatum 1013870 16december 1999 Ingeroepen voorrangsdatum Aanvrager (Naam) Purac Biochem BV Datum van het verzoek voor een onderzoek van internationaal type Door de Instantie voor Internationaal Onderzoek (ISA) aan net verzoek voor een onderzoek van internationaal type toegekend 'nr. SN 34641 NL I. CLASSIFICATIE VAN HET ONDERWERP (bij toepassing van verschillende classificaties, alle ciassificatiesymboien opgeven) Volgens de Internationale clasificatie IIPCI lnt.CI.7: C07C67/52 C07C69/68 II. ONDERZOCHTE GEBIEDEN VAN DE TECHNIEK _ Onderzochte minimum documentatie _Classificatiesysteem_Classificatiesymoolen lnt.CI.7: C07C Onderzoen» andere documentatie aan de minimum documentatie voor zover dergeiijke documenten in de onderzoent· gebieden zijn opgenomen μ_------ ili. ;_i GEEN 0ΝΕΕΓ70ΕΚMOES'. 'IK VOOR BSAAAU?? fOKCMiS!?? 'otvrerUnm on aanvullintBblad) ' - - * I λ IV- | | GEBREK AAN EENHEID VAN UITVINDING (opmerkingen op aanvullingsblad! y Form PCT/ISA/20Kjf 07.7979